COMBIVENT

SOLUCION PARA NEBULIZAR
Tratamiento del broncoespasmo

BOEHRINGER INGELHEIM MÉXICO, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Bromuro de Ipratropio / Salbutamol.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Solución

Monodosis para nebulizar

Cada ampolleta contiene:

Bromuro de Ipratropio monohidratado equivalente a ....... 0.5 mg
   de bromuro de Ipratropio

Sulfato de Salbutamol equivalente a ........................... 2.5 mg
   de Salbutamol

Vehículo cbp .......................................................... 2.5 ml


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

COMBIVENT® Solución Monodosis para nebulizar está indicado para el tratamiento del broncoespasmo reversible, que acompaña a las enfermedades obstructivas de vías aéreas, en pacientes que requieran de la administración de más de un broncodilatador.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacológicas: El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (parasimpatolíticas). En estudios preclínicos, parece inhibir los reflejos vagales antagonizando la acción de su agente transmisor, la acetilcolina el agente transmisor liberado por el nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento en la concentración intracelular de Ca++ que es causado por la interacción de acetilcolina con el receptor muscarínico del músculo liso bronquial. La liberación de Ca++ está mediada por el sistema de segundo mensajero, que consiste de IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol).

La broncodilatación después de la inhalación del bromuro de ipratropio es principalmente local yespecífica del sitio en relación a los pulmones y no es de naturaleza sistémica.

El sulfato de salbutamol es un agente β2-adrenérgico que actúa sobre el músculo liso de las vías respiratorias produciendo relajación. El salbutamol relaja el músculo liso desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales y protege en contra de todos los retos broncoconstrictores.

COMBIVENT® proporciona la liberación simultánea del bromuro de ipratropio y del sulfato de salbutamol permitiendo el efecto aditivo sobre los receptores muscarínicos y β2-adrenérgicos pulmonares produciendo una broncodilatación superior a la ocasionada por cada agente por separado.

Los estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible han demostrado que COMBIVENT® tiene un mayor efecto broncodilatador que cualquiera de sus componentes y no hubo ninguna potenciación de los eventos adversos.

Ipratropio: La excreción renal acumulada (0-24 hrs), del ipratropio (compuesto base) es aproximadamente un 46% de una dosis administrada por vía intravenosa, por debajo del 1% de una dosis oral y aproximadamente entre 3-4% de una dosis inhalada. Con base en estos datos, la biodisponibilidad total sistémica de dosis orales e inhaladas del bromuro de ipratropio se estima en un 2% y 7 a 9% respectivamente. Tomando esto en cuenta, las porciones de dosis tragadas del bromuro de ipratropio no contribuyen de una forma relevante a la exposición sistémica.

Los parámetros cinéticos que describen la disposición del ipratropio se calcularon a partir de concentraciones en plasma después de la administración i.v. Se observa un rápido descenso bifásico en las concentraciones en plasma. El volumen aparente de distribución en estado estable (Vdss) es de aproximadamente 176 L (= 2.4 L/kg). El fármaco se une mínimamente a las proteínas plasmáticas (menos de 20%). Los estudios preclínicos con ratas y perros revelaron que el ipratropio de amina cuaternaria no atraviesa la barrera hematoencefálica.

La vida media de la fase terminal de eliminación es de aproximadamente 1.6 horas. El ipratropio tiene un tiempo total de depuración de 2.3 L/min y una depuración renal de 0.9 L/min. Después de la administración intravenosa aproximadamente un 60% de la dosis se metaboliza tal vez de manera principal en el hígado por oxidación.

En un estudio de balance de excreción la excreción acumulada renal (6 días) de radioactividad relacionada con el fármaco (incluyendo al compuesto base y a todos los metabolitos) generó un 72.1% después de la administración intravenosa, 9.3% después de la administración oral y 3.2% después de la inhalación. La radioactividad total excretada a través de las heces fue de 6.3% posterior a la aplicación intravenosa, 88.5% posterior a la dosis oral y 69.4% posterior a la inhalación. Con respecto a la excreción de la radioactividad relacionada con el fármaco después de la administración intravenosa, la excreción principal ocurre a través de los riñones. La vida media de eliminación de la radioactividad relacionada con el fármaco (compuesto base y metabolitos) es de 3.6 horas. Los principales metabolitos urinarios se unen de manera pobre al receptor muscarínico y deben ser considerados como inefectivos.

Salbutamol: El salbutamol es rápida y completamente absorbido despúes de la administración oral ya sea vía inhalada o gástrica y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 50%. Las concentraciones plasmáticas máximas de 492 pg/ml ocurren dentro de las primeras tres horas después de la inhalación de COMBIVENT®. Después de esta única administración inhalada, aproximadamente un 27% de la dosis ex válvula es excretada inalterada en la orina de 24 horas. Se calcularon los parámetros cinéticos a partir de las concentraciones en plasma después de la administración i.v. . El volumen aparente de distribución (Vz) es de aproximadamente 156 L (= 2.5 L/kg) . Sólo un 8% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. El Salbutamol atravesará la barrera hematoencefálica alcanzando concentraciones que equivalen a alrededor de 5% de las concentraciones en plasma . La vida media terminal es de aproximadamente 4 horas con una depuración total media de 480 mL/min y una depuración renal media de 291 mL/min .

El salbutamol se metaboliza de forma conjugada con el sulfato 4'-O- salbutamol. El R(-)-enantiómero de salbutamol (levosalbutamol) se metaboliza preferentemente y por lo tanto es depurado del cuerpo más rápidamente que el S(+)-enantiómero. Después de la administración intravenosa, la excreción urinaria fue completa después de aproximadamente 24 horas. La mayoría de la dosis se excretó como compuesto base (64.2%) y un 12.0% se excretó como conjugado de sulfato. Después de la administración oral la excreción urinaria del fármaco inalterado y el conjugado de sulfato representaron 31.8% y 48.2% de la dosis, respectivamente.

Se ha demostrado que la co-administración del bromuro de ipratropio y el sulfato de salbutamol no potencia la absorción sistémica de cualquiera de los dos componentes y que, por lo tanto, la actividad aditiva del COMBIVENT® RESPIMAT® se debe a los efectos locales combinados en los pulmones después de la inhalación.


CONTRAINDICACIONES:


COMBIVENT® está contraindicado en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva o taquiarritmia.

COMBIVENT® tampoco deberá administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la atropina o sus derivados o algún otro componente del producto.


PRECAUCIONES GENERALES:


Podrían ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de COMBIVENT®, como se demostró en casos raros de urticaria, angioedema, eritema, broncoespasmo y edema orofaríngeo.

Hay reportes aislados de complicaciones oculares (por ejemplo, midriasis, incremento en la presión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular) cuando el bromuro de ipratropio en aerosol solo o combinado con un β2-agonista ha sido aplicado involuntariamente cerca de los ojos.

El dolor ocular o incomodidad, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma de ángulo cerrado. Ante el desarrollo de cualquier combinación de estos síntomas, debe iniciarse el tratamiento con gotas mióticas y debe buscarse atención médica especializada inmediatamente.

Los pacientes deben ser instruidos respecto a la correcta administración de COMBIVENT® .Se debe de tener cuidado para evitar que la solución o el aerosol entre a los ojos. Los pacientes con predisposición al glaucoma deben de ser advertidos de manera específica de que protejan sus ojos. Se recomienda que la solución nebulizada se administre a través de una boquilla. Si está no estuviera disponible y se usa una máscara nebulizadora, ésta deberá ajustarse debidamente.

En las siguientes situaciones, COMBIVENT® sólo puede ser utilizado después de una cuidadosa valoración de la relación riesgo/beneficio , especialmente cuando se utilicen dosis más altas de las recomendadas: diabetes insuficientemente controlada, infarto al miocardio reciente, trastornos cardiovasculares funcionales graves, hipertirodismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello vesical.

Se han observado efectos cardiovasculares con medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo COMBIVENT®.

Existe cierta evidencia de datos post-comercialización y literatura publicada de ocurrencias raras de isquemia miocárdica asociada con salbutamol. Los pacientes con enfermedad cardiaca grave subyacente (por ejemplo, cardiopatía isquémica, taquiarritmia o insuficiencia cardiaca grave) que están recibiendo salbutamol para alguna enfermedad respiratoria, deben de ser advertidos para que busquen apoyo médico en caso de que experimenten dolor torácico u otros síntomas de empeoramiento de enfermedad cardiaca. Deberá ponerse especial atención a la evaluación de los síntomas como dolor toráxico y disnea, ya que pueden ser de origen cardíaco o respiratorio.

El tratamiento con β2-agonistas puede tener como consecuencia una hipokalemia potencialmente grave.Además, la hipoxia, puede agravar los efectos de la hipokalemia sobre el ritmo cardíaco.

Los pacientes con fibrosis quística podrían ser más propensos a alteraciones de la motilidad gastrointestinal.

En caso de que se presente disnea aguda o que esta empeore (dificultad respiratoria) debe consultarse inmediatamente al doctor.

Si se requieren dosis mayores a las recomendadas de COMBIVENT® para controlar los síntomas, el plan de tratamiento del paciente deberá ser revisado por un doctor.

El uso de COMBIVENT® puede conducir a resultados positivos con respecto a salbutamol en pruebas para el abuso de substancias no clínicas, por ejemplo, en el desempeño atlético (dopaje)


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


La seguridad de COMBIVENT® durante el embarazo humano no se ha establecido. Debe de tomarse en consideración el efecto inhibitorio de COMBIVENT® sobre las contracciones uterinas. Los beneficios de utilizar COMBIVENT® durante un embarazo confirmado o del cual se sospecha deberán ponderarse en relación con los posibles riesgos al producto aún no nacido. Deben tenerse presentes las precauciones habituales en relación al uso de fármacos en el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

Para el bromuro de ipratropio los estudios preclínicos han demostrado que no hay efectos embriotóxicos o teratogénicos posteriores a la inhalación o la aplicación intranasal a dosis considerablemente mayores que las recomendadas en el hombre. Para el sulfato de salbutamol los estudios preclínicos de no inhalación no indican efectos dañinos directos o indirectos a menos de que se excediera la Dosis Máxima Diaria Recomendada para Humanos (MRHDD) por sus siglas en inglés) ( por favor referirse a la sección de precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad)

No se sabe si el bromuro de ipratropio y el sulfato de salbutamol son excretados en la leche materna. Aunque los cationes cuaternarios insolubles en lípidos pasan hacia la leche materna, es improbable que el bromuro de ipratropio alcance al infante en un grado importante, cuando se administra mediante inhalación. Sin embargo, debido a que muchos fármacos son excretados por la leche materna, debe tenerse precaución cuando COMBIVENT® se administre a una mujer en periodo lactante.

No se han llevado a cabo estudios del efecto sobre la fertilidad de COMBIVENT®. Los estudios preclínicos realizados con bromuro de ipratropio y salbutamol no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad ( por favor referirse a la sección de precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad)

Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar y usar maquinaria.

Sin embargo, deberá advertírseles a los pacientes que pueden experimentar efectos indeseables tales como mareo, trastornos acomodativos, midriasis y vision nublada durante el tratamiento con COMBIVENT®. Por lo tanto, deberá recomendarse precaución cuando manejen un auto u operen maquinaria. Si los pacientes experimentan los efectos secundarios anteriormente mencionados deberán evitar tareas potencialmente riesgosas tales como manejar u operar maquinaria.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Muchos de los efectos no deseados que aparecen en la lista pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas y beta 2-simpaticomiméticas de COMBIVENT®.

Al igual que todas las terapias de inhalación COMBIVENT® puede mostrar síntomas de irritación local. Se identificaron reacciones adversas al fármaco de los datos obtenidos en estudios clínicos en la farmacovigilancia durante el uso post aprobación del fármaco.

Los efectos secundarios más frecuentes reportados en estudios clínicos fueron cefalea, irritación de garganta, tos, boca seca, transtornos de la motilidad gastrointestinal (incluyendo constipación diarrea y vómito), nausea,y mareo.

Trastornos del sistema inmunológico:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Trastornos psiquiátricos:

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos oculares:

Trastornos cardíacos:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Trastornos gastrointestinales:

Trastornos de piel y del tejido subcutáneo:

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

Trastornos renales y urinarios:

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Investigaciones


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


La administración concurrente de derivados de xantina así como de otros β-adrenérgicos y anticolinérgicos puede aumentar los efectos adversos.

Los β-adrenérgicos inducen hipokalemia que puede incrementarse con el uso concomitante de derivados de la xantina, glucocorticoides y diuréticos. Debe tenerse esto presente especialmente en los pacientes con grave obstrucción de las vías respiratorias.

La hipokalemia puede incrementar la suceptibilidad a las arritmias en los pacientes tratados con digoxina.

Se recomienda en tales situaciones una vigilancia de los niveles séricos de potasio.

Puede ocurrir una importante reducción del efecto broncodilatador durante la administración concomitante con β-bloqueadores.

Se deben administrar con precaución los medicamentos que contengan beta adrenérgicos en los pacientes que se encuentren sometidos a un tratamiento con inhibidores de la MAO o con antidepresivos tricíclicos, ya que éstos pueden potenciar los efectos de los fármacos primeramente citados.

La administración simultánea de anestésicos halogenados como el halotano, tricloroetileno o el enflurano, puede aumentar el potencial de efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


En algunas ocasiones, con tratamientos β2-agonistas, pueden presentarse datos de hipokalemia, pero, en general, no presenta alteraciones (salbutamol), en pruebas de laboratorio.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


La toxicidad aguda de COMBIVENT® después de una sola inhalación fue probada en ratas y perros. hasta la dosis más alta técnicamente posible (ratas: 887/5397 mcg/kg bromuro de ipratropio/salbutamol, perro: 164/861 mcg/kg bromuro de ipratropio/salbutamol no encontrándose indicios de efectos tóxicos sistémicos, la combinación fue localmente bien tolerada.

La DL50 aproximada después de la administración intravenosa se ha calculado para cada substancia en particular entre 12 y 20 mg/kg para el bromuro de ipratropio y entre 60 y 73 para el sulfato de salbutamol en función de la especie (ratón, rata, perro).

Se han realizado dos estudios de 13 semanas con la combinación de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol para evaluar la toxicidad por inhalación en ratas y perros. En estos estudios, el corazón resultó ser el órgano blanco. En la rata en dosis de 34/197 a 354.5/2604 mcg/kg/día de bromuro de ipratropio/ sulfato de salbutamol, no se presentó incremento en el peso del corazón dependiente de la dosis, sin embargo sin ningún tipo de correlación histopatológica. En el perro a dosis de 32 /198 a 129/790 mcg /kg/día bromuro de ipratropio/sulfato de salbutamol , aumentó ligeramente el ritmo cardíaco y, con dosis más altas , se observaron cicatrices detectables histopatológicamente y/o fibrosis en el músculo papilar del ventrículo izquierdo,en ocasiones acompañadas de mineralización.

Los hallazgos cardiovasculares obtenidos en los estudios antes mencionados deben ser considerados como los efectos conocidos de los β-adrenérgicos, como el salbutamol. El perfil toxicológico de (bromuro de ipratropio) también es conocido desde hace muchos años y se caracteriza por los típicos efectos anticolinérgicos como son la sequedad de las membranas mucosas de la cabeza, midriasis, queratoconjuntivitis seca (ojo seco) que se presentan solamente en los perros, reducción de tono e inhibición de la motilidad del tracto
gastrointestinal (ratas).

Estudios de la toxicidad reproductiva están disponibles para los dos componentes individuales de COMBIVENT®. En los ratones, el sulfato de salbutamol en altas dosis subcutáneas causa paladar hendido. Empezando en dosis dentro del rango de inhalación MRHDD (basado en mg/m2). Sin embargo, este fenómeno es bien conocido y ocurre también despúes de la administración de otros compuestos beta-adrenérgicos. Actualmente se asume que este efecto es provocado por un incremento en el nivel de corticoesterona materna y puede considerarse como un resultado del estrés general no relevante para otras especies. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados con sulfato de salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron sólo efectos marginales, si acaso, en el embrión, feto y cachorros y estos sólo en el rango de toxicidad materna.

Ambas sustancias individuales se probaron en numerosos estudios para evaluar la genotoxicidad in-vivo e in-vitro. Ni el sulfato de salbutamol ni el bromuro de ipratropio probaron evidencia de propiedades mutagénicas. Además COMBIVENT® no demostró actividad genotóxica en estudios in- vitro.

El sulfato de salbutamol y el bromuro de ipratropio se probaron en varios estudios individualmente para evaluar sus propiedades neoplásicas en varios estudios de carcinogecidad. Después de la administración oral del sulfato de salbutamol en ratas, pero no en ratones, hámsters y perros, se observó un incremento en la incidencia de leiomiomas del meso-ovario a dosis inhaladas alrededor de 20 veces mayores a la MRHDD. El desarrollo de los leiomiomas se encontró que era prevenible con la administración simultánea de betabloqueadores. Estos hallazgos se evaluaron como especie-específicos y, por lo tanto, sin relevancia clínica, consecuentemente no llevaron a alguna restricción en el uso clínico del sulfato de salbutamol.

El bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinógenico cuando se probó oralmente en ratones y ratas.

No se encontró evidencia de algún efecto inmunotoxicológico causado por COMBIVENT® o alguno de sus componentes activos individuales.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


COMBIVENT® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática: Se debe utilizar con precaución en dichas poblaciones de pacientes.

Se les debe aconsejar a los pacientes que consulten de inmediato a un médico o que acudan al hospital mas cercano en caso de rápido deterioro o incremento de la disneaa (dificultad respiratoria) si las inhalaciones adicionales de COMBIVENT® no producen la mejoría adecuada.

En asma se debe considerar la terapia anti-inflamatoria concomitante.

Los viales con dosis unitaria de solución de COMBIVENT® para inhalar pueden ser administrados con un nebulizador apto o con un ventilador de presión positiva intermitente.

Niños de 2 a 12 años: 3 gotas/Kg./vez (dosis máxima 2500 mcg) cada 6 a 8 horas.

Se recomienda la siguiente dosis para adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada) y adolescentes mayores a 12 años de edad:

Tratamiento de ataque agudos: 1 vial con dosis unitaria es suficiente en muchos casos para el pronto alivio de los síntomas.

En casos graves, cuando no se puede aliviar el ataque con un solo vial con dosis unitaria, se pueden necesitar un segundo vial con dosis unitaria. En estos casos, los pacientes deberán consultar de inmediato al médico o el hospital más cercano.

Tratamiento de mantenimiento: 1 vial con dosis unitaria tres o cuatro veces al día.

Instrucciones de uso: Los viales con dosis unitaria están diseñados únicamente para inhalación con dispositivos aptos para nebulizar y no deberán ser tomados por vía oral o parenteral.

El contenido del vial con dosis unitaria no necesita ser diluido para su administración con nebulizador.

1.

Prepare el nebulizador para ser llenado de acuerdo con el proporcionado por el fabricante o el médico.

2.

Desprenda un vial con dosis unitaria de la tira.

3.

Abra el vial con dosis unitaria girando firmemente la punta.

4.

Exprima el contenido del vial con dosis unitaria al depósito de nebulizador.

5.

Ensamble el nebulizador y úselo como se indica.

6.

Después de usar, deseche toda la solución que pudiera haber quedado en el depósito y limpie el nebulizador de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

En virtud de que los viales con dosis unitaria no contienen conservadores, es importante que una vez abierto el vial se use el contenido y que se utilice un vial nuevo para cada administración, para evitar una contaminación microbiana. Los viales parcialmente usados, abiertos o dañados deben ser desechados.

Se recomienda encarecidamente no mezclar COMBIVENT® solución para inhalar con otros fármacos en el mismo nebulizador.

 


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


Los efectos por sobredosificación deben atribuirse principalmente al Salbutamol. Los síntomas esperados debidos a una sobredosis son los previstos para una excesiva estimulación con beta-adrenérgicos, siendo los más importantes: taquicardia, palpitación, temblor, hipertensión, hipotensión, incremento de la presión del pulso, dolor anginoso, arritmias y rubor. Se ha observado también acidosis metabólica con sobredosis de salbutamol

Los síntomas esperados relacionados con una sobredosificación con bromuro de Ipratropio (tales como xerostomía y disturbios en la acomodación ocular) son leves y transitorios, en vista de su amplio margen terapéutico y su administración tópica.

Tratamiento: La administración de sedantes y tranquilizantes puede ser de utilidad, y en casos severos se puede recurrir a terapia intensiva.

Los β-bloqueadores, preferentemente los β1, selectivos son adecuados como antídotos específicos. Sin embargo, se debe de tomar en consideración un incremento posible en la obstrucción bronquial y la dosis debe de ajustarse cuidadosamente en pacientes que sufren de asma bronquial.


PRESENTACIONES:


Viales de dosis unitaria de solución para inhalación.

Caja con 10 ampolletas con 2.5 mL e instructivo anexo.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en Reino Unido por:
Boehringer Ingelheim Limited
Ellesfield Avenue, Bracknell
Berkshire, RG12 8YS, Reino Unido.
y/o
Hecho en Francia por:
Laboratoire Unither
ZI Longpré
10 rue André Durouchez
80084 AMIENS Cedex 2
Francia
Según fórmula de:
Boehringer Ingelheim International GmbH
Ingelheim am Rhein
Alemania
Distribuido en México por:
Boehringer Ingelheim Promeco, S.A. de C.V.
Calle del Maíz No. 49, Barrio Xaltocan, C.P. 16090
Deleg. Xochimilco, D.F., México
® Marca registrada


NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 261M97, SSA IV