DIANE

GRAGEAS
Tratamiento de las enfermedades dependientes de andrógenos

BAYER PHARMA S.A. DE C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Ciproterona – Etinilestradiol.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Grageas

Cada gragea contiene:

Acetato de ciproterona ............... 2,000 mg

Etinilestradiol ............................ 0,035 mg

Excipiente cbp .......................... 1 gragea


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Tratamiento de las enfermedades andrógeno-dependientes en mujeres tales como acné, especialmente las pronunciadas y aquellas que van acompañadas de seborrea o de inflamación o formación de nódulos (acné papulopostuloso, acné noduloquístico), alopecia androgenética y formas leves de hirsutismo.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: La unidad pilo-sebácea, que consiste de la glándula sebácea y su folículo piloso, es un componente de la piel sensible a los andrógenos. El acné, la seborrea, el hirsutismo y la alopecia androgenética representan entidades clínicas que resultan de alteraciones en este órgano diana, las cuales pueden ser resultado de una sensibilidad aumentada o de niveles plasmáticos elevados de los andrógenos. Los dos componentes de DIANE® afectan favorablemente el estado hiperandrogénico: el acetato de ciproterona es un antagonista competitivo del receptor androgénico, tiene efectos inhibitorios sobre la síntesis de andrógenos en las células diana y ocasiona una disminución de las concentraciones sanguíneas de los andrógenos a través de un efecto antigonadotrópico. Este efecto antigonadotrópico es amplificado por el etinilestradiol, el cual también aumenta la síntesis de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en el plasma. De esta manera reduce los niveles circulantes de andrógenos libres y biológicamente disponibles.

El tratamiento con DIANE® conduce - normalmente después de 3 a 4 meses de tratamiento - a la curación de las eflorescencias existentes del acné. El exceso de grasa en el pelo y en la piel suelen desaparecer generalmente antes. Igualmente disminuye la pérdida del pelo que suele acompañar frecuentemente a la seborrea. En mujeres que presentan formas leves de hirsutismo y, en particular, ligero aumento de vello facial, los resultados, no obstante, solo se aprecian hasta después de varios meses de tratamiento.

El efecto anticonceptivo de DIANE® se basa en la interacción de diversos factores, el más importante de los cuales es la inhibición de la ovulación y los cambios del moco cervical. Además de la protección contra el embarazo, los compuestos combinados de estrógenos y progestágenos tienen propiedades positivas: el ciclo se torna más regular, la menstruación suele ser menos dolorosa y con menor pérdida sanguínea Esto último puede reducir la incidencia de déficit de hierro. La valoración de estos efectos junto con los posibles efectos adversos (ver las secciones “Precauciones generales” y “Reacciones secundarias y adversas”), deberá tomarse en cuenta para la decisión de prescribir en cada caso en forma individualizada.

Propiedades farmacocinéticas:

Acetato de ciproterona:

Absorción: Administrado por vía oral, el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente. Con una sola administración se alcanzan concentraciones máximas del fármaco en suero de 15 ng/ml al cabo de 1.6 horas aproximadamente. La biodisponibilidad es de aproximadamente 88 %.

Distribución: El acetato de ciproterona se encuentra casi exclusivamente unido a la albúmina del suero. Sólo 3.5% a 4.0 % de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión del acetato de ciproterona a las proteínas del suero. El volumen de distribución aparente del acetato de ciproterona es de aproximadamente 986±437 l.

Metabolismo: El acetato de ciproterona se metaboliza casi completamente. El principal metabolito identificado en plasma fue el 15¿-OH-CPA, que se forma por la vía de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. La tasa de depuración del suero es de 3.6 ml/min/kg.

Eliminación: Los niveles en suero de acetato de ciproterona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por vidas medias de aproximadamente 0.8 h y aproximadamente 2.3 – 3.3 días. El acetato de ciproterona se excreta parcialmente en forma inalterada. Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en una proporción de aproximadamente 1:2. La vida media de excreción de los metabolitos es aproximadamente de 1.8 días.

Condiciones en estado de equilibrio: La farmacocinética del acetato de ciproterona no resulta influida por la concentración de SHBG. Después de su administración diaria, las concentraciones en suero del fármaco aumentan aproximadamente 2.5 veces, alcanzando las condiciones del estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento.

Etinilestradiol:

Absorción: El etinilestradiol se absorbe rápida y completamente tras su administración oral. Se alcanzan concentraciones máximas en suero de aproximadamente 71 pg/ml en 1.6 horas. Durante la absorción y el primer paso hepático, el etinilestradiol se metaboliza extensamente, lo que resulta en una biodisponibilidad oral media del 45 % con una variación interindividual importante de aproximadamente 20-65%.

Distribución: El etinilestradiol se une en gran medida pero de forma inespecífica a la albúmina del suero (aproximadamente el 98 %) e induce un aumento de las concentraciones en suero de SHBG. El volumen de distribución aparente calculado del etinilestradiol es de 2.8 – 8.6 l/kg.

Metabolismo: El etinilestradiol es sometido a conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y conjugados con glucurónidos y sulfato. Se ha reportado una tasa de depuración que oscila entre 2.3 y 7 ml/min/kg.

Eliminación: Las concentraciones en suero de etinilestradiol disminuyen en dos fases de eliminación caracterizadas por vidas medias de aproximadamente 1 hora y 10 – 20 horas, respectivamente. El etinilestradiol no se elimina en forma intacta; la proporción de eliminación urinaria: biliar de los metabolitos del etinilestradiol es de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado de equilibrio: Las condiciones correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento, cuando las concentraciones en suero del fármaco son mayores en un 60 %, comparadas con las obtenidas con una dosis única.


CONTRAINDICACIONES:


No se deben emplear los anticonceptivos orales que contienen combinaciones de estrógenos y progestágenos en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas por primera vez durante su empleo.

DIANE® no está indicado en pacientes de sexo masculino


PRECAUCIONES GENERALES:


La experiencia clínica y epidemiológica con compuestos combinados de estrógenos y progestágenos como DIANE® se basa predominantemente en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Por lo tanto, las siguientes advertencias relacionadas con el empleo de AOC también son válidas para DIANE®.

Advertencias: Si está presente alguna de las situaciones o de los factores de riesgo que se mencionan a continuación, hay que evaluar los beneficios del uso de DIANE® frente a los posibles riesgos para cada mujer en particular, y discutirlo con ella antes de que decida empezar a usar el producto. En caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si se debe interrumpir el empleo de DIANE®.

Trastornos circulatorios: Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos eventos ocurren raramente.

El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Este aumento del riesgo está presente poco después de comenzar un AOC o reanudar (después de un intervalo sin píldora de 4 semanas o más) el mismo AOC o uno diferente. Los datos de un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3 grupos sugieren que este aumento del riesgo está presente principalmente durante los primeros 3 meses.
El riesgo global de tromboembolismo venoso (TEV) en las usuarias de AOC de dosis bajas de estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol) es dos a tres veces mayor que para las no usuarias de AOC que no están embarazadas y permanece menor que el riesgo asociado al embarazo y parto.

El TEV puede ser fatal (en 1-2% de los casos).

El tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar, puede presentarse durante el uso de cualquier AOC.

Muy raramente, se ha informado de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo en arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No hay consenso sobre si la incidencia de estos eventos está asociada al uso de AOC.

Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir: inflamación en una sola pierna o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna que puede sentirse sólo al ponerse de pie o caminar, aumento del calor en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel en miembros inferiores.

Los síntomas de embolismo pulmonar (EP) pueden incluir: aparición súbita de disnea inexplicada o respiración rápida; tos repentina con expectoración de sangre; dolor torácico agudo que puede aumentar con la respiración profunda; sensación de ansiedad; mareo o aturdimiento severo; latido cardiaco rápido o irregular. Algunos de estos síntomas (p. ej., "disnea", "tos") no son específicos y pueden confundirse con eventos más frecuentes o menos severos (p. ej., infecciones del tracto respiratorio).

Un evento tromboembólico arterial puede incluir accidente cerebrovascular, oclusión vascular o infarto de miocardio (IM). Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: debilidad o entumecimiento repentino de la cara, brazos o piernas, especialmente en un lado del cuerpo; confusión repentina, dificultad para hablar o entender; problemas repentinos de visión en un ojo o en ambos; dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o coordinación; cefalea repentina, severa o prolongada sin causa conocida; pérdida de la consciencia o desmayo con o sin convulsiones. Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, inflamación y ligera decoloración azul de una extremidad; abdomen agudo.

Los síntomas de IM pueden incluir: dolor, malestar, presión, pesadez, sensación de constricción o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón; malestar que irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo, estómago; sensación de plenitud, indigestión o asfixia; sudoración, náusea, vómito o mareo; debilidad extrema, ansiedad o disnea; latidos cardiacos rápidos o irregulares.

Los eventos tromboembólicos arteriales pueden ser fatales.

El riesgo de eventos trombóticos / tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta con los siguientes factores:

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el tromboembolismo venoso.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (en la sección “Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y lactancia” se ofrece información sobre “Embarazo y lactancia”).

Otras entidades médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus, síndrome de ovario poliquístico, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.

Un aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC.

Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen la resistencia a la proteína C activada (PCA), la hiperhomocisteinemia, la deficiencia de antitrombina III, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Al considerar la relación riesgo/beneficio, el médico debe tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una enfermedad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado al embarazo es mayor que el asociado al uso de AOC de dosis bajas (< 0.05 mg de etinilestradiol).

Tumores: El factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer cervicouterino lo constituye la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos han señalado que el empleo a largo plazo de AOC puede contribuír adicionalmente a este aumento del riesgo, pero sigue debatiéndose hasta qué punto este hallazgo es atribuíble a factores de confusión, p.ej., tamizaje cervical y conducta sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera.

Según un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencia sobre causalidad. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico de cáncer de mama más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama que se diagnostican en mujeres que han utilizado AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado.

En usuarias de AOC se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Otras condiciones: Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC para tratar la hipertensión. Cuando lo considere apropiado, puede reiniciar el AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores de presión arterial normales.

Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC.

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC de dosis bajas (que contengan < 0.05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas que tomen AOC deben ser observadas cuidadosamente.

Se ha asociado el empleo de AOC con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen AOC.

En las mujeres con hirsutismo que presenten síntomas de reciente aparición o síntomas que se hayan intensificado sustancialmente, deberá realizarse un diagnóstico diferencial para aclarar su etiología (tumor productor de andrógenos, déficit de enzimas suprarrenales).

Examen / consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con DIANE® es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completo, guiados por las contraindicaciones y las advertencias, y estos deben repetirse periódicamente.

También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecer contraindicaciones (p. ej., un ataque isquémico transitorio, etc.) o factores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vez durante el empleo de DIANE®e. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las recomendaciones prácticas establecidas y adaptase a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical.

Se debe advertir a las mujeres que los preparados como Diane no protegen contra la infección por el VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia: El efecto anticonceptivo de Diane puede disminuir p.ej. si la mujer olvida tomar las grageas (sección “Conducta a seguir si se olvida la toma de una gragea”), en caso de alteraciones gastrointestinales (sección “Consejos en caso de trastornos gastrointestinales”) o si toma medicación concomitante (sección “Interacciones medicamentosas y de otro género”).

Reducción del control de los ciclos: Las combinaciones de estrógenos y progestágenos pueden dar lugar a sangrado irregular (manchado o sangrado intracíclico), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá sentido tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.

Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas medidas diagnósticas apropiadas para excluir trastornos malignos o embarazo. Estas pueden incluir legrado uterino.

Es posible que en algunas mujeres no se produzca hemorragia por deprivación durante el intervalo sin grageas. Si ha tomado el AOC siguiendo las instrucciones que se describen en la sección “Dosis y vía de administración”, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no ha tomado el AOC siguiendo estas instrucciones antes de la primera hemorragia por deprivación que falta o si no se presentan dos hemorragias por deprivación de manera consecutiva, se debe descartar un embarazo antes de seguir usando AOC.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


La administración de DIANE® está contraindicada durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con DIANE®, deberá suspenderse su administración de inmediato (ver sección “Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad”).

La administración de DIANE® también está contraindicada durante la lactancia. El acetato de ciproterona pasa a la leche en las mujeres lactantes. Aproximadamente el 0.2% de la dosis materna llegará al recién nacido a través de la leche, lo que corresponde a una dosis aproximada de 1 µg/kg. El 0.02% de la dosis diaria materna de etinilestradiol puede llegar al recién nacido a través de la leche.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Los efectos adversos que se han comunicado que se han comunicado en usuarias de AOC, pero para los cuales la asociación no ha sido confirmada ni refutada son: *

Organo o sistema

Frecuente
(≥ 1/100)

Poco frecuente
(≥ 1/1,000, < 1/100)

Raro
(< 1/1,000)

Trastornos oculares

Intolerancia a los lentes de contacto

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, dolor abdominal

Vómito, diarrea

Trastornos inmunitarios

Hipersensibilidad

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

Disminución de peso

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Retención de líquidos

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

Migraña

Trastornos psiquiátricos

Humor deprimido
Humor alterado

Disminución de la libido

Aumento de la libido

Trastornos mamarios y del sistema reproductor

Hipersensibilidad y dolor en las mamas

Hipertrofia de las mamas

Flujo vaginal, secreción por las mamas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema, urticaria

Eritema nodoso, eritema multiforme

* Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 12.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

Se han reportado los siguientes eventos adversos serios en mujeres que usan AOC, los que se comentan en la sección " Precauciones generales":

La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AOC está aumentada de forma muy ligera. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, este número adicional es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC. Para más información, ver las secciones "Contraindicaciones" y “Precauciones Generales".


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Efectos de otros medicamentos sobre DIANE®: Las interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos, algunos antibióticos) con combinaciones de estrógenos/progestágenos, como Diane, pueden producir sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo. Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además de DIANE® o elegir otro método anticonceptivo. Con los fármacos inductores de las enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y durante 28 días después de su interrupción.

Las mujeres en tratamiento con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben usar el método de barrera hasta 7 días después de la interrupción. Si el periodo durante el que se utiliza el método de barrera sobrepasa el final de las grageas del envase de DIANE®, se debe comenzar el siguiente envase sin el intervalo usual libre de grageas.

Sustancias que disminuyen la eficacia de DIANE® (inductores enzimáticos y antibióticos)

Inducción enzimática (aumento del metabolismo hepático): Pueden presentarse interacciones con fármacos que inducen las enzimas microsomales, lo que produce un aumento de la depuración de las hormonas sexuales (p. ej., fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contengan Hypericum perforatum (hierba de San Juan).

También se ha informado que los inhibidores de la proteasa (p.ej., ritonavir) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa del VIH (p.ej., nevirapina), así como las combinaciones de ellos, pueden potencialmente afectar el metabolismo hepático.

Antibióticos (interferencia con la circulación enterohepática): En algunos informes clínicos se sugiere que la circulación enterohepática de los estrógenos puede disminuir cuando se administran algunos antibióticos, los cuales pueden reducir las concentraciones de etinilestradiol (p. ej., penicilinas, tetraciclinas).

Efectos de las combinaciones de estrógenos/progestágenos sobre otros medicamentos: Las combinaciones de estrógenos/progestágenos, como DIANE®, pueden afectar el metabolismo de otros fármacos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


El uso de preparados como DIANE® puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales del laboratorio.

Nota: Debe consultarse la información sobre prescripción de los fármacos concomitantes para identificar las posibles interacciones.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Etinilestradiol: El perfil de toxicidad del etinilestradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor que provean información adicional sobre seguridad, distinta a la ya consignada en otras secciones de la información sobre el producto.

Acetato de ciproterona:

Toxicidad sistémica: Los datos preclínicos no revelan la existencia de un riesgo especial para el ser humano, con base en los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas.

Embriotoxicidad y teratogenicidad: Los estudios sobre embriotoxicidad con la combinación de los dos principios activos no mostraron indicios de un efecto teratogénico después del tratamiento durante la fase de organogénesis previa al desarrollo de los órganos genitales externos. La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación de los órganos genitales sensible a hormonas ocasionó signos de feminización en los fetos masculinos tras administrar dosis elevadas. La observación de varones recién nacidos que sufrieron una exposición intrauterina a acetato de ciproterona no reveló ningún signo de feminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el empleo de DIANE®.

Genotoxicidad y carcinogenicidad: Las pruebas de primera línea aceptadas para la genotoxicidad dieron resultados negativos cuando se hicieron con acetato de ciproterona. No obstante, en pruebas realizadas posteriormente se demostró que el acetato de ciproterona fue capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento de la actividad de reparación del ADN) en los hepatocitos de rata y mono, así como en hepatocitos humanos recién aislados; el nivel de aductos de ADN en hepatocitos de perro fue extremadamente bajo.

Esta formación de aductos con el ADN se produjo con los niveles de exposición sistémica que cabe esperar de los regímenes posológicos recomendados para el acetato de ciproterona. Las consecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesiones hepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradas en ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicas transportadoras de un gen bacteriano como objetivo de la mutación.

La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha no apoyan la existencia de un aumento de la incidencia de tumores hepáticos en seres humanos. Las investigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad del acetato de ciproterona en roedores tampoco revelan ningún indicio de un potencial tumorigénico específico. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

En resumen, los hallazgos disponibles no indican que exista ninguna objeción para el empleo de Diane en los seres humanos si se administra según las instrucciones de uso que se facilitan en cada indicación y en la dosis recomendada.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


DIANE® debe tomarse regularmente para alcanzar la eficacia terapéutica y la protección anticonceptiva requeridas. Se debe suspender la anticoncepción hormonal previamente empleada. La pauta de administración de DIANE® es similar a la de la mayoría de los anticonceptivos orales combinados. Por ello, deben tenerse en cuenta las mismas consideraciones para su administración. Si se toman correctamente, los anticonceptivos orales combinados tienen una tasa de falla de aproximadamente 1% por año. La toma irregular de Diane puede provocar hemorragias intermenstruales y afectar su eficacia terapéutica y anticonceptiva.

Cómo tomar DIANE®: Las grageas deben tomarse en el orden indicado en el envase todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario. Se tomará una gragea diaria durante 21 días consecutivos. Cada envase posterior se empezará después de un intervalo de 7 días sin tomar grageas, durante el cual suele producirse una hemorragia por deprivación. La hemorragia suele dar comienzo 2-3 días después de tomar la última gragea, y es posible que no haya terminado cuando corresponda empezar el siguiente envase.

Cómo empezar a tomar DIANE®:

Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior).

Las grageas se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2-5, pero en ese caso se recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas.

Para sustituir un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado/AOC), un anillo vaginal o un parche transdérmico.

La mujer debe empezar a tomar Diane preferiblemente el día siguiente al de la toma de la última gragea activa (la última gragea que contiene principios activos) de su AOC, pero a más tardar el día siguiente al intervalo usual sin grageas o al intervalo en que tomaba grageas placebo de su AOC. Si se ha empleado un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debe empezar a tomar Diane preferiblemente el día en que éstos se retiran, pero a más tardar el día en que tendría lugar la siguiente aplicación.

Para sustituir un método a base de progestágeno solo (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU) de liberación de progestágeno.

La mujer puede sustituir la minipíldora cualquier día (si se trata de un implante o de un SIU, el mismo día de su retiro; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en todos estos casos se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas.

Tras un aborto en el primer trimestre

La mujer puede empezar de inmediato. Al hacerlo, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

Para mujeres lactantes, véase la sección “Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y lactancia”.

Se aconsejará a la mujer que empiece a tomar la medicación el día 21 a 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas. No obstante, si la mujer ya ha tenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio real del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual.

Conducta a seguir si se olvida la toma de alguna gragea: La protección anticonceptiva no disminuye si la toma de una gragea se retrasa menos de 12 horas. En tal caso, la mujer debe tomar la gragea en cuanto se de cuenta del olvido y ha de seguir tomando las siguientes grageas a las horas habituales.

Si la toma de una gragea se retrasa más de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La conducta a seguir en caso de olvido de grageas se rige por estas dos normas básicas:

  1. Nunca se debe suspender la toma de grageas por más de 7 días.
  2. Es necesario tomar las grageas de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

  1. La mujer debe tomar la última gragea olvidada tan pronto como se acuerde, incluso si esto significara tomar 2 grageas a la vez. A partir de ahí seguirá tomando las grageas a su hora habitual. Debe empezar el siguiente envase en cuanto termine el actual, sin interrupción alguna entre envases. Es improbable que tenga una hemorragia por deprivación hasta que termine el segundo envase, pero puede presentar un manchado o una hemorragia por disrupción en los días que toma grageas.
  2. Se le puede aconsejar que deje de tomar las grageas del envase actual. Debe completar un intervalo de 7 días como máximo sin tomar grageas, incluyendo en este período los días en que olvidó tomar las grageas, y luego continuar con el siguiente envase.

Cuando la mujer, en caso de haber olvidado la toma de grageas, no presenta hemorragia por deprivación en el primer intervalo normal sin grageas, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales: En caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede ser incompleta y será necesario tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma de la gragea, se deberán seguir los consejos para el caso en que se haya olvidado la toma de grageas, que se exponen en la sección “Conducta a seguir si se olvida la toma de alguna gragea”. Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de grageas, tomará la gragea o las grageas extra que necesite de otro envase.

Duración de la administración: El tiempo de uso depende de la severidad de los síntomas de androgenización y su respuesta al tratamiento. En general, se debe llevar a cabo el tratamiento durante varios meses. El acné y la seborrea usualmente responden más rápidamente al tratamiento que el hirsutismo o la alopecia.

Se recomienda tomar DIANE® durante al menos 3 a 4 ciclos más después de que hayan remitido los signos. Si se produce una recurrencia, semanas o meses después de la suspensión de la toma de las grageas puede reanudarse el tratamiento con Diane. En caso de reiniciar Diane (después de un intervalo sin píldora de 4 semanas o más), se debe considerar el aumento del riesgo de TEV (ver la sección “Precauciones generales”.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Niñas y adolescentes: DIANE® está sólo indicado después de la menarquia.

Pacientes geriátricas: No procede. DIANE® no está indicado después de la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática: DIANE® está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas siempre que los valores de la función hepática no se hayan normalizado. Ver también la sección "Contraindicaciones".

Pacientes con insuficiencia renal: DIANE® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren un cambio en el tratamiento en esta población de pacientes.

 


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


No ha habido reportes de efectos deletéreos graves debidos a sobredosificación. Los síntomas que pueden aparecer son: náuseas, vómitos y, en mujeres jovenes, ligero sangrado vaginal. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.


PRESENTACIONES:


Caja con 21 grageas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en Brasil por:
Schering do Brasil Química e Farmacêutica, Ltda.
Rua Cancioneiro de Évora, 255, Santo Amaro
CEP 04708-010, São Paulo-SP, Brasil
Distribuido por:
Bayer de México, S.A. de C.V.
Ojo de Agua s/n, Ixtaczoquitlán
C.P. 94450, Veracruz, México
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NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 081M80, SSA IV