MABTHERA

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de linfoma no Hodgkin

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- CONTRAINDICACIONES
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- PRESENTACIONES

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada frasco ámpula de 10 ml contiene:

Rituximab ..................... 100 mg

Vehículo cbp ................. 10 ml

Cada frasco ámpula de 50 ml contiene:

Rituximab ..................... 500 mg

Vehículo cbp ................. 50 ml


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

MABTHERA® está indicado para el tratamiento de pacientes con:

Linfomas No Hodgkin:

Artritis reumatoide: MABTHERA® en asociación con metotrexato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con anticuerpos anti-TNF o no lo toleren.


CONTRAINDICACIONES:


MABTHERA® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a rituximab, o a cualquiera de los componentes del producto o a las proteínas murinas.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Experiencia de los ensayos clínicos en linfomas no Hodgkin:

Monoterapia con MABTHERA®: Los datos recogidos a continuación se basan en 356 pacientes tratados con MABTHERA® en monoterapia. La mayoría de los pacientes recibieron 4 dosis de 375 mg/m2 de MABTHERA® con periodicidad semanal. Entre ellos había 39 pacientes con enfermedad voluminosa (lesiones ≥ 10 cm) (ver Tratamiento inicial de la enfermedad voluminosa, con 4 dosis con (una semana)) y 58 pacientes que recibieron más de una aplicación de MABTHERA® (60 retratamientos) (ver Retratamiento, con 4 dosis (una por semana)). Además 37 pacientes recibieron ocho dosis de 375 mg/m2 (ver Tratamiento inicial, con 8 dosis (una por semana)) y 25 pacientes recibieron 4 dosis distintas de 375 mg/m2 y dosis únicas de hasta de 500 mg/m2 en estudios de fase I.

Los eventos adversos (EA) enumerados a continuación  estuvieron considerados por el investigador, como relacionados con MABTHERA® o de relación desconocida con MABTHERA®, y se notificaron durante el tratamiento o hasta 12 meses después del tratamiento. Los EA se graduaron de acuerdo al criterio de 4 grados de toxicidad común del National Cancer Intitute (NCI) de los EE.UU.

Tabla 9. Resumen de los eventos adversos reportados en ≥ 5%
de los 356 pacientes que recibieron MABTHERA® como monoterapia en estudios clínicos

Todos los grados

grados 3 y 4

Sistema corporal:

Evento adverso

N

%

N

%

Cualquier evento adverso

324

91.0

63

17.7

Cuerpo como un todo:

Fiebre

172

48.3

2

0.6

Escalofríos

113

31.7

8

2.2

Astenia

64

18.0

1

0.3

Cefalea

45

12.6

2

0.6

Irritación de garganta

27

7.6

Dolor abdominal

25

7.0

2

0.6

Sistema cardiovascular:

Hipotensión

35

9.8

3

0.8

Sistema digestivo:

Náusea

61

17.1

1

0.3

Vómito

24

6.7

1

0.3

Sistema linfático y hemático:

Leucopenia

44

12.4

10

2.8

Neutropenia

40

11.2

15

4.2

Trombocitopenia

34

9.6

6

1.7

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Angioedema

38

10.7

1

0.3

Hiperglicemia

19

5.3

1

0.3

Sistema musculoesquelético:

Mialgia

29

8.1

1

0.3

Artralgia

21

5.9

2

0.6

Sistema nervioso:

Mareos

26

7.3

Sistema respiratorio:

Broncoespasmo

28

7.9

5

1.4

Rinitis

26

7.3

1

0.3

Tos severa

18

5.1

1

0.3

Piel y anexos:

Prurito

44

12.4

1

0.3

Rash (erupción)

40

11.2

1

0.3

Urticaria

26

7.3

3

0.8

Los eventos adversos adicionales que ocurrieron en < 5% y ≥ 1% de los pacientes son listados abajo. El porcentaje de los pacientes con EA de grado 3 ó 4 se indica entre paréntesis. Se excluye de esta lista las infecciones que se comentan en forma separada más adelante.

Los siguientes eventos adversos también fueron reportados (< 1%): Alteraciones de la coagulación, asma bronquial, trastorno pulmonar, bronquiolitis obliterante, hipoxia, distensión abdominal, dolor en el sitio de la infusión, bradicardia, linfadenopatía, nerviosismo, depresión y disgeusia.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante la primera infusión de MABTHERA® se produjo en la mayoría de los pacientes un complejo sintomático relacionado con la infusión, consistente en fiebre y escalofríos. Otros síntomas frecuentes relacionados con la infusión han sido: Náuseas, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, broncoespasmo, disnea, angioedema, rinitis, vómitos, hipotensión, rubefacción y dolor donde se localizaba la enfermedad. Estas reacciones produjeron generalmente al cabo de 30 minutos a 2 horas de iniciada la primera infusión y se resolvieron reduciendo la velocidad de infusión de MABTHERA® o interrumpiéndola y aplicando medidas de apoyo (suero fisiológico IV, difenhidramina y acetaminofeno). La incidencia de síntomas relacionados con la infusión descendió de 77% (7% de grado 3/4) con la primera infusión a aproximadamente 30% (2% de grado 3/4) con la cuarta infusión y al 14% (ninguno de grado 3/4) con la octava.

Infecciones: MABTHERA® provocó una disminución de los linfocitos B en 70 a 80% de los pacientes, pero únicamente se asoció a una reducción de las inmunoglobulinas séricas en una minoría de los pacientes. Ocurrieron infecciones, independientemente de la valoración causal, en 30.3% de los 356 pacientes: 18.8% de ellos presentaron infecciones bacterianas: 10.4%, infecciones víricas; 1.4%, micosis, y 5.9% restante, infecciones de causa desconocida. En 3.9% de los pacientes se describieron infecciones graves (grado 3 ó 4), incluidas las septicemias: 1.4% durante el período de tratamiento, y 2.5% restante durante el período de seguimiento. Dado de que se trataba de estudios de un solo grupo, no pudo determinarse en que medida contribuyeron a ello MABTHERA®, el LNH subyacente y el tratamiento antineoplásico previo.

Eventos adversos de tipo hematológicos: La trombocitopenia severa (grados 3 ó 4) se ha descrito en 1.7% de los pacientes, la neutropenia grave en 4.2% y la anemia grave en 1.1%. También se ha notificado un caso de anemia aplásica transitoria (aplasia pura de glóbulos rojos) y dos casos de anemia hemolítica posterior a la terapia con MABTHERA®.

Eventos cardiovasculares: En 18.8% de los pacientes se describieron EA de tipo cardiovascular durante el período del tratamiento. Los más frecuentes fueron la hipotensión e hipertensión arterial. Dos pacientes (0.6%) presentaron arritmia grado 3 ó 4 (incluyendo las taquicardias ventricular y supraventricular) durante una infusión IV de MABTHERA® y un paciente con antecedentes de infarto al miocardio presentó angina de pecho, que evolucionó a infarto al cabo de 4 días.

Subpoblaciones especiales:

Ancianos (≥ 65 años): Tanto la incidencia de cualquier efecto adverso como la incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fueron semejantes en los ancianos (N=94) y los pacientes más jóvenes (N=237) (88.3% versus 92.0% para cualquier efecto adverso y 16.0% versus 18.1% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

Enfermedad voluminosa: La incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes con enfermedad voluminosa (N=39) que en los pacientes sin enfermedad voluminosa (N=195; 25.6% frente 15.4%). La incidencia de cualquier efecto adverso fue semejante en ambos grupos (92.3% con  enfermedad voluminosa versus 89.2% sin enfermedad voluminosa).

Retratamiento: El porcentaje de los pacientes que presentaron algún efecto adverso y efectos adversos de grado 3 ó 4 tras el tratamiento con MABTHERA® (N=60) fue semejante al descrito por pacientes tras la exposición inicial (N=203; 95.0% versus 89.7% para cualquier efecto adverso y 13.3% versus 14.8% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

MABTHERA® asociado CVP: Los datos presentados a continuación corresponden a 321 pacientes de un estudio clínico de fase III aleatorizado en el que se comparó MABTHERA® más CVP (R-CVP) con CVP solo (162 R-CVP, 159 CVP).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a tipo e incidencia de eventos adversos se hallaban principalmente en los eventos adversos típicos de MABTHERA® en monoterapia.

Los eventos adversos clínicos de grado 3 ó 4 señalados a continuación se notificaron con una incidencia mayor ≥ 2% en los pacientes tratados con R-CVP que en el grupo de CVP, por cuya razón pueden ser atribuibles a R+CVP.  Los eventos adversos se clasificaron de acuerdo con la escala de cuatro grados de toxicidad común del National Cancer Intitute (NCI):

Reacciones relacionadas con la infusión: En 9% de todos los pacientes tratados con R-CVP se observaron signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (comienzo durante la infusión de MABTHERA® o dentro del día siguiente, según la definición dada) importantes o potencialmente mortales (grados 3 y 4 de los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI). Estos resultados concuerdan con los observados durante la monoterapia y consistían en escalofríos, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, erupciones cutáneas sin especificar y rubor.

Infecciones: La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los grupos de tratamiento (33% R-CVP, 32% CVP). La mayoría de las infecciones comunes fueron de las vías respiratorias superiores y se notificaron en 12.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 16.4% de los que recibieron CVP; en la mayoría de los casos las infecciones consistieron en nasofaringitis.

Infecciones graves se notificaron en 4.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 4.4% de los que recibieron CVP. Durante este estudio no se notificó ninguna infección potencialmente letal.

Alteraciones hematológicas de laboratorio: Durante el tratamiento experimentaron neutrocitopenia de grado 3 ó 4 el 24% de los pacientes tratados con R-CVP y 14% de los que recibieron CVP. La proporción de pacientes con neutropenia de grado 4 era comparable en ambos grupos. Estos  eventos se notificaron como adversos y dieron lugar a la intervención médica en 3.1% de los pacientes tratados con R-CVP y 0.6% de los que recibieron CVP. Ninguna de las restantes alteraciones observadas se trató y todas desaparecieron sin intervención médica. Además, la incidencia mayor de neutropenia en el grupo con R-CVP no se acompañó de un aumento en el número de infecciones e infestaciones.

No se observaron diferencias relevantes entre lo dos grupos de tratamiento por lo que respecta a anemia de grado 3 y 4 (0.6% R-CVP) y trombocitopenia (1.2% en el grupo R+CVP y ningún evento notificado en el grupo CVP).

Acontecimientos cardíacos: La incidencia global de trastornos cardíacos en la población de estudio de la seguridad fue baja (4% R-CVP, 5% CVP), sin que hubiera diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento.

MABTHERA® asociado a CHOP: En la tabla siguiente se muestran todos los efectos secundarios clínicos de grado 3 ó 4, incluidas las infecciones de grado 2, notificados en ≥ 2% de los pacientes en cualquiera de los dos grupos de tratamiento (CHOP solo o R-CHOP) en un estudio (clínico aleatorizado)  de seguridad (fase 3; n=398).

Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a los Criterios Comunes de toxicidad del National Cancer Institute of Canada (NCIC).

Tabla 10. Resumen de los eventos adversos de grado 3 y 4 (incluyendo las infecciones de grado 2), reportadas en ≥ 2% de los 398 pacientes en cualquier grupo de tratamiento (CHOP ó R-CHOP)

Incidencia N (%)

CHOP
N=196

R-CHOP
N=202

Cualquier evento adverso de grado 3 y 4 (incluyendo infecciones de grado 2)

148 (75.5)

164 (81.2)

Infecciones e infestaciones
Bronquitis
Infección del tracto urinario
Neumonía
Herpes zoster*
Sepsis
Choque séptico
Infección del catéter
Superinfección pulmonar
Septicemia por estafilococo
Bronquitis aguda*
Infección pulmonar
Sinusitis*


16 (8.2)
18 (9.2)
15 (7.7)
3 (1.5)
7 (3.6)
7 (3.6)
5 (2.6)
4 (2.0)
3 (1.5)
1 (0.5)
4 (2.0)


24 (11.9)
20 (9.9)
11 (5.4)
8 (4.0)
4 (2.0)
4 (2.0)
4 (2.0)
5 (2.5)
5 (2.5)
5 (2.5)
2 (1.0)
5 (2.5)

Alteraciones del sistema linfático y hemático
Neutropenia febril
Neutropenia
Anemia


47 (24.0)
10 (5.1)
10 (5.1)


46 (22.8)
11 (5.4)
9 (4.5)

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino
Disnea*
Tos
Rinitis
Rinorrea


7 (3.6)
7 (3.6)
5 (2.6)
4 (2.0)


18 (8.9)
8 (4.0)
2 (1.0)
1 (0.5)

Alteraciones generales y alteraciones en el sitio de administración
Pirexia
Fatiga
Deterioro general en la salud física
Inflamación de la mucosa
Temblor*
Dolor torácico
Síncope
Enfermedad similar a la influenza
Malestar
Insuficiencia de órganos múltiples
Astenia
Edema en extremidades inferiores


34 (17.3)
14 (7.1)
10 (5.1)
5 (2.6)
2 (1.0)
4 (2.0)
4 (2.0)
3 (1.5)
4 (2.0)
4 (2.0)
1 (0.5)
1 (0.5)


26 (12.9)
9 (4.5)
10 (5.0)
8 (4.0)
7 (3.5)
4 (2.0)
3 (1.5)
4 (2.0)
2 (1.0)
2 (1.0)
4 (2.0)
4 (2.0)

Alteraciones gastrointestinales
Vómito
Dolor abdominal*
Constipación
Náusea
Diarrea


13 (6.6)
9 (4.6)
8 (4.1)
9 (4.6)
5 (2.6)


8 (4.0)
13 (6.4)
6 (3.0)
4 (2.0)
5 (2.5)

Alteraciones vasculares
Trombosis venosa profunda
Hipotensión
Hipertensión*
Trombosis venosa


6 (3.1)
3 (1.5)
1 (0.5)
1 (0.5)


6 (3.0)
5 (2.5)
5 (2.5)
4 (2.0)

Alteraciones cardiacas
Insuficiencia cardiaca
Fibrilación atrial*
Edema Pulmonar


11 (5.6)
1 (0.5)
2 (1.0)


9 (4.5)
5 (2.5)
4 (2.0)

Alteraciones del sistema nervioso
Parestesia


2 (1.0)


5 (2.5)

Pruebas de laboratorio/gabinete
Fracción de eyección anormal
Cultivos de sangre positivos


4 (2.0)
4 (2.0)


4 (2.0)
1 (0.5)

Alteraciones del metabolismo y nutrición
Anorexia


5 (2.6)


4 (2.0)

Alteraciones musculoesqueléticas, de tejido conectivo y de hueso
Dolor de espalda


2 (1.0)


5 (2.5)

Alteraciones psiquiátricas
Confusión


5 (2.6)


Alteraciones endócrinas
Control inadecuado de la diabetes mellitus


4 (2.0)


2 (1.0)

* Los eventos adversos que fueron reportados con una mayor incidencia (≥ 2% de diferencia) en el grupo R-CHOP en comparación al grupo CHOP, y por lo tanto, puede ser atribuible a R-CHOP.

# La neutropenia febril como la reportan los investigadores: fiebre y neutropenia con o sin infección documentada. Ver también la sección de Infecciones.

Reacciones relacionadas con la Infusión: Las reacciones relacionadas a la infusión de grado 3 y 4 (definidas como que se inician durante o dentro del día de una infusión con MABTHERA®) se presentaron en aproximadamente 9% de los pacientes al momento del primer ciclo de R-CHOP. La incidencia de las reacciones grado 3 y 4 relacionadas a la infusión disminuyeron a menos de 1% en el octavo ciclo de R-CHOP. Los signos y síntomas fueron consistentes con aquellos observados durante la monoterapia (ver Precauciones generales, Advertencias, Reacciones secundarias/monoterapia) e incluyeron fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión, taquicardia, disnea, broncoespasmo, náusea, vómito, dolor y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones adicionales reportadas en los casos aislados al momento de la terapia con R-CHOP fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones de grado 2 a 4 y/o neutropenia febril fue de 55.4% en el grupo que recibió R-CHOP y de 51.5% en el grupo que recibió CHOP. La neutropenia febril (sin infección concomitante documentada) fue reportada únicamente durante el período de tratamiento, en 20.8% de los pacientes en el grupo R-CHOP y en 15.3% en el grupo CHOP. La incidencia total de infecciones de grado 2 a 4 fue de 45.5% en el grupo que recibió R-CHOP y de 42.3% en el grupo tratado con CHOP, sin diferencia en la incidencia de las infecciones bacterianas y micóticas sistémicas. Las infecciones de grado 2 a 4 fueron más frecuentes en el grupo que recibió R-CHOP (4.5% versus 2.6% en el grupo CHOP); esta diferencia se debió a una incidencia más elevada de infecciones por Candida localizadas, durante el período de tratamiento. La incidencia de herpes zoster de grado 2 a 4, incluyendo el herpes zoster oftálmico, fue más elevada en el grupo R-CHOP (4.5%) en comparación al grupo CHOP (1.5%), con 7 de un total de 9 casos en el grupo R-CHOP, que se presentó durante la fase de tratamiento.

Eventos hematológicos: Después de cada ciclo de tratamiento, se presentó leucopenia de grado 3 y 4 (88% versus 79%) y neutropenia (97% versus 88%) más frecuentemente en el grupo R-CHOP en comparación al grupo CHOP (ver Precauciones generales). No se observaron diferencias entre los grupos con respecto a la anemia de grado 3 y 4 (19% en el Grupo CHOP versus 14% en el grupo R-CHOP) y trombocitopenia (16% en el grupo CHOP versus 15% en el grupo R-CHOP). El tiempo hacia la recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los dos grupos de tratamiento.

Eventos cardíacos: La incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, arritmias supraventriculares predominantemente, tales como taquicardia y aleteo auricular/fibrilación, fue más elevada en el grupo R-CHOP (14 pacientes 6.9%), en comparación al grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias se presentaron en el contexto de la infusión de MABTHERA® o se asociaron con condiciones predisponentes tales como fiebre, infección, infarto agudo del miocardio o enfermedad cardiovascular y respiratoria pre-existente (ver Precauciones generales). No se observaron diferencias entre el grupo R-CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardíacos de grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de enfermedad arteriocoronaria.

Eventos neurológicos: Durante el período de tratamiento, cuatro pacientes (2%) en el grupo tratado con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovasculares, experimentaron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre el grupo de tratamiento en lo que se refiere a la incidencia de otros eventos tromboembólicos. En contraste, tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, de los cuales todos ocurrieron durante el periodo de seguimiento.

MABTHERA® como terapia de mantenimiento: Los datos indicados a continuación se obtuvieron en un estudio clínico fase III en el que pacientes con LNH folicular recurrente o refractario al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase a recibir tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) o MABTHERA® más CHOP (R-CHOP). A los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP se les aleatorizó en una segunda fase para no recibir más tratamiento (observación) o recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA®. El tratamiento con MABTHERA® consistió en una única infusión de MABTHERA® a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

En la fase de inducción del estudio se evaluó la seguridad de ambos esquemas de inducción en un total de 462 pacientes (CHOP: 228; R-CHOP: 234).

Tabla 11. Fase de inducción: Resumen de los adversos de grado 3 ó 4 en la escala NCIC-CTC notificados en ≥ 2% de los pacientes de 462 pacientes de uno y otro grupo (CHOP y R-CHOP)

MedDRA
Eventos adversos
por órganos y sistemas

Incidencia N (%)

CHOP

R-CHOP

Cualquier evento adverso

152 (67)

185 (79)

Trastornos gastrointestinales:

Náusea*

9 (4)

13 (6)

Vómitos

8 (4)

7 (3)

Dolor abdominal

6 (3)

4 (2)

Diarrea

5 (2)

6 (3)

Estreñimiento*

1 (< 1)

7 (3)

Estomatitis*

1 (< 1)

4 (2)

Alteraciones del sistema hemático y linfático:

Neutropenia*

108 (47)

129 (55)

Leucopenia

106 (46)

111 (47)

Trombocitopenia

18 (8)

17 (7)

Neutropenia febril*

8 (4)

14 (6)

Hematotoxicidad

12 (5)

9 (4)

Anemia

5 (2)

6 (3)

Alteraciones generales y reacciones en sitio de administración:

Astenia

10 (4)

5 (2)

Fiebre

6 (3)

7 (3)

Alteraciones del sistema nervioso:

Trastornos sensoriales

4 (2)

7 (3)

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Alopecia*

15 (7)

30 (13)

Trastornos de la piel*

2 (< 1)

4 (2)

Infecciones e infestaciones:

Infección neutropénica

18 (8)

15 (6)

Sepsis

5 (2)

3 (1)

Infección urinaria

4 (2)

3 (1)

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:

Disnea

6 (3)

3 (1)

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo:

Dolor de espalda*

1 (< 1)

4 (2)

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Hiperglicemia

5 (2)

4 (2)

Alteraciones del sistema inmunológico:

Hipersensibilidad*

10 (4)

Alteraciones cardiovasculares:

Alteraciones cardiacas

6 (3)

2 (< 1)

* Eventos adversos notificados con mayor frecuencia (diferencia ≥ 2%) en el grupo con R-CHOP que en el grupo de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a MABTHERA®.

Se incluyó a un total de 332 pacientes (grupo de observación 166, grupo con rituximab 166) en la evaluación de la seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. MABTHERA® se administró a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

Tabla 12. Fase de mantenimiento: Resumen de los eventos adversos de grado 3 ó 4 en la escala NCIC-CTC notificados en ≥ 2% de 332 pacientes en uno y otro grupo (observación o mantenimiento con MABTHERA®)

MedDRA
Eventos adversos
por órganos y sistemas

Incidencia N (%)

Observación

MABTHERA®

Cualquier evento adverso

38 (23)

61 (37)

Alteraciones generales y reacciones en sitio de administración:

Astenia

4 (2)

1 (< 1)

Infecciones e infestaciones:

Neumonía*

1 (< 1)

3 (2)

Infecciones respiratorias*

3 (2)

Alteraciones del sistema hemático y linfático:

Neutropenia*

7 (4)

17 (10)

Leucopenia*

4 (2)

8 (5)

Hematotoxicidad

3 (2)

2 (1)

Alteraciones del sistema nervioso:

Trastornos sensoriales

2 (1)

3 (2)

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:

Alopecia*

3 (2)

Alteraciones vasculares:

Hipertensión

2 (1)

3 (2)

Alteraciones cardiacas:

Alteraciones cardiacas*

4 (2)

6 (4)

* Eventos adversos notificados con mayor frecuencia (≥ 2%) en el grupo de mantenimiento con MABTHERA® que en el de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a MABTHERA®.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante el tratamiento de mantenimiento, se notificaron signos y síntomas no graves sugestivos de una reacción relacionada con la infusión en 41% de los pacientes en cuanto a alteraciones generales (principalmente astenia, fiebre, enfermedad tipo gripal y dolor) y en 7% en cuanto a alteraciones del sistema inmunológico (hipersensibilidad). Se produjeron reacciones graves relacionadas con la infusión (definidas como eventos adversos graves, que iniciaron durante una infusión de MABTHERA® o durante las 24 siguientes a ésta) en < 1% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con MABTHERA®.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones grado 1 a 4 fue de 25% en el grupo de observación y de 45% en el grupo con MABTHERA®; las infecciones grado 3 ó 4 fueron de 3% en el grupo de observación y de 11% en el que recibió mantenimiento con MABTHERA®. Las infecciones de grado 3 ó 4 reportadas en ≥ 1% de los pacientes del grupo con MABTHERA® fueron neumonía (2%), infecciones respiratorias (2%), infección febril (1%) y herpes zoster (1%). En una alta proporción de las infecciones (todos los grados) no se especificó o aisló el agente causal, sin embargo, cuando se especificó el agente infeccioso, los reportados con mayor frecuencia fueron bacterias (grupo de observación: 2%, MABTHERA®:10%), virus (grupo de observación: 7%; MABTHERA®: 11%) y hongos (grupo de observación: 2%; MABTHERA®: 4%). No hubo toxicidad acumulada en las infecciones notificadas a lo largo del periodo de mantenimiento de 2 años.

Reacciones hematológicas: Se presentó leucopenia en 21% de los pacientes del grupo de observación frente al 29% de los del grupo con MABTHERA®, y se reportó neutropenia en 12% de los pacientes del grupo de observación y 23% de los del grupo con MABTHERA®. Se observó una mayor incidencia de neutropenia (observación: 4%; MABTHERA®: 10%) y leucopenia (observación: 2%, MABTHERA®: 5%) en el grupo con MABTHERA® que en el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia grado 3 ó 4 (grupo de observación: 1%; grupo con MABTHERA®: <1%) fue baja.

Alteraciones cardiacas: La incidencia de alteraciones cardiacas de grado 3 ó 4 fue comparable en los dos grupos (observación: 4%; MABTHERA®: 5%). Se reportaron eventos cardiacos graves en < 1% de los pacientes del grupo de observación y 3% de los del grupo con MABTHERA®: fibrilación auricular (1%), infarto del miocardio (1%), insuficiencia ventricular izquierda (< 1%), isquemia miocárdica (< 1%).

Niveles de IgG: Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/lt.) en ambos grupos, observación y MABTHERA®. En el grupo de observación, la mediana de la cifra de IgG aumentó después por encima del LIN; en cambio, durante el tratamiento con MABTHERA® se mantuvo constante. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue aproximadamente de 60% en el grupo con MABTHERA® a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36% después de 2 años).

Experiencia de los ensayos clínicos en la artritis reumatoide: Se estudió la eficacia clínica de MABTHERA®, administrado junto con metotrexato, en tres estudios clínicos controlados de doble ciego (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Más de 1,000 pacientes  recibieron como mínimo un curso de tratamiento y se les mantuvo en seguimiento por espacio de 6 meses a más de 3 años; aproximadamente 600 recibieron dos o más cursos de tratamiento durante el período de seguimiento.

Se administro a los pacientes 1,000 mg de MABTHERA® en 2 ocasiones separadas por un intervalo de dos semanas; también recibieron metotrexato (10 a 25 mg/semana). Las infusiones de MABTHERA® se administraron tras una infusión IV de 100 mg de metilprednisolona; la mayoría de los pacientes también recibieron prednisolona oral durante 15 días. Las reacciones adversas notificadas en al menos 1% de los pacientes y con mayor frecuencia en los que habían recibido al menos una infusión de MABTHERA® que en los del grupo placebo en el estudio de fase III y la población combinada de los estudios de fase II, se enlistan en la tabla 13.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuidas a la administración de 2 veces 1,000 mg de MABTHERA® en los estudios de fase II y III consistieron en reacciones agudas a la infusión. Reacciones a la infusión se produjeron en 15% de los pacientes tras la primera infusión de rituximab y en 5% de los pacientes que recibieron placebo. Tanto en el grupo de rituximab como en el grupo de placebo, las reacciones a la infusión disminuyeron al 2% después de la segunda infusión.

Tabla 13. Reacciones adversas producidas en al menos 1% de los pacientes y
con mayor frecuencia en los tratados con MABTHERA® en estudios clínicos de fase II y III

Población combinada
de los estudios de fase II

Población
del estudio de fase III

MTX + placebo
n = 189
n (%)

Rituximab + MTX
n = 232
n (%)

MTX + placebo
n = 209
n (%)

Rituximab + MTX
n = 308
n (%)

Reacciones agudas a la infusión*:

Hipertensión

10(5%)

22(9%)

11(5%)

21(7%)

Náusea

14(7%)

19(8%)

5(2%)

22(7%)

Erupción

6 (3%)

18 (8%)

9 (4%)

17 (6%)

Fiebre

1(< 1%)

12 (5%)

7 (3%)

15 (5%)

Prurito

1 (< 1%)

14 (6%)

4 (2%)

12 (4%)

Urticaria

0

2 (< 1%)

3 (1%)

10 (3%)

Rinitis

2 (1%)

6 (3%)

4 (2%)

8 (3%)

Irritación faríngea

0

5 (2%)

0

6 (2%)

Sofocos

4 (2%)

2 (< 1%)

0

6 (2%)

Hipotensión

11 (6%)

10 (4%)

1 (< 1%)

5 (2%)

Escalofríos

3 (2%)

13 (6%)

6 (3%)

3 (< 1%)

Infecciones e infestaciones:

Cualquier infección

56 (30%)

85 (37%)

78 (37%)

127 (41%)

Infección urinaria

8 (4%)

14 (6%)

17 (8%)

15 (5%)

Infección respiratoria alta

28 (15%)

31 (13%)

26 (12%)

48 (16%)

Infección respiratoria baja Infección/neumonía

10 (5%)

9 (4%)

5 (2%)

8 (3%)

Trastornos generales:

Astenia

0

3 (1%)

1 (< 1%)

6 (2%)

Trastornos gastrointestinales:

Dispepsia

3 (2%)

9 (4%)

0

7 (2%)

Dolor en zona superior del abdomen

3 (2%)

7 (3%)

1 (< 1%)

4 (1%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Hipercolesterolemia

1 (< 1%)

3 (1%)

0

6 (2%)

Trastornos musculoesqueléticos:

Artralgia/dolor musculoesquelético

8 (4%)

18 (7%)

6 (3%)

17 (7%)

Espasmos musculares

0

1 (< 1%)

2 (1%)

7 (2%)

Artrosis

1 (< 1%)

4 (2%)

0

6 (2%)

Sistema nervioso:

Parestesia

2 (1%)

4 (2%)

1 (< 1%)

8 (3%)

Migraña

0

4 (2%)

2 (1%)

5 (2%)

* Reacciones producidas dentro de las 24 horas siguientes a la infusión.

Además de las reacciones enlistadas en la tabla anterior, reacciones médicamente importantes notificadas en raras ocasiones en la población tratada con rituximab y consideradas como reacciones potenciales al tratamiento fueron:

Cursos múltiples de tratamiento: El perfil de acontecimientos adversos de cursos múltiples de tratamiento es similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de reacciones agudas a la infusión tras sucesivas cursos de tratamiento fue, en general, menor que la incidencia después de la primera infusión de MABTHERA®.

Reacciones agudas a la infusión: En 79 de 540 (15%) pacientes se observaron síntomas indicativos de reacción aguda a la infusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción, escalofríos, estornudos, edema angioneurótico, irritación faríngea, tos y broncoespasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la primera exposición a MABTHERA®. En un estudio en el que se comparaba el efecto de diversos regímenes de glucocorticoides, estos efectos se observaron en 5 de 149 (3%) pacientes después de la primera infusión de placebo de rituximab y en 42 de 192 (22%) de los que habían recibido la primera infusión de 1,000 mg de rituximab.  La premedicación con glucocorticoides por vía IV redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. De los pacientes que recibieron 1,000 mg de rituximab sin premedicación con glucocorticoides, 18 de 65 (28%) experimentaron una reacción aguda a la infusión, versus 24 de 127 (19%) de los premedicados con glucocorticoides por vía IV.

Infecciones: La tasa de infección fue de aproximadamente 0.9 por año-paciente en el grupo de tratamiento con MABTHERA®. La mayor parte de las infecciones fueron de las vías respiratorias altas y del aparato urinario. La incidencia de infecciones clínicamente importantes, algunas de las cuales fueron letales, se situó en 0.05 por año-paciente en el grupo tratado con MABTHERA®.

Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas tras la exposición al rituximab en los estudios clínicos (1.5 por 100 años-persona) se halla dentro del intervalo esperado para una población comparable en edad y sexo.

Experiencia post-comercialización:

Non-Hodgkin’s Lymphoma: Durante el uso de MABTHERA®, en el período de post-comercialización, se han reportado casos adicionales de reacciones severas relacionadas con la infusión (ver Precauciones generales y Advertencias).

Como parte de la continua farmacovigilancia en el período de post-comercialización, sobre la seguridad de MABTHERA®, se han observado las siguientes reacciones adversas severas:

 


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Dosis estándar: MABTHERA® debe administrarse como infusión IV a través de un catéter de uso exclusivo para este medicamento.

La solución para infusión preparada no debe administrarse en inyección IV ni en embolo.

Las infusiones de MABTHERA® deben administrarse en un medio hospitalario, con equipamiento completo de reanimación disponible y bajo la estrecha vigilancia de un oncólogo o hematólogo experimentado.

Como premedicación, deben administrarse siempre un analgésico/antipirético (por ejemplo: paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo, difenhidramina) antes de cada infusión de MABTHERA®. También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides (ver Linfoma No Hodgkin de linfocitos B grandes, difuso).

En linfomas No Hodgkin debe considerarse la premedicación con glucocorticoides si MABTHERA® no va a administrarse con quimioterapia que contenga esteroides (CHOP o CVP) para el tratamiento de linfomas No Hodgkin.

Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar si se presenta el síndrome de liberación de citocinas. Si se presentan signos de reacciones graves, sobre todo de disnea, broncoespasmo o hipoxia graves, se retirará inmediatamente la infusión. A continuación deberá de examinarse al paciente, con las pruebas de laboratorio adecuadas, para comprobar si sufre del síndrome de lisis tumoral, y se le realizará así mismo una radiografía de tórax, para averiguar si presenta infiltración pulmonar. La infusión no debe reiniciarse, hasta la plena resolución de todos los síntomas, incluida la normalización de los valores de laboratorio y los resultados radiográficos. En este momento puede proseguirse la infusión, pero a una velocidad no superior a la mitad de la anterior. De aparecer por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se evaluará detenidamente y en cada paciente si conviene suspender el tratamiento.

Linfoma No-Hodgkin folicular o de bajo grado:

Tratamiento inicial: La dosis recomendada de MABTHERA® para los pacientes adultos es 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada como infusión IV una vez a la semana por 4 veces.

El esquema recomendado de MABTHERA® en asociación con  la quimioterapia CVP es de 375 mg/m2 de superficie corporal durante 8 ciclos (21 días /ciclo), administrada en el día 1 de cada ciclo tras la administración IV del componente glucocorticoide de CVP.

Retratamiento subsecuente a la recaída: Los pacientes que han respondido a MABTHERA® inicialmente, han sido tratados nuevamente a una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada como infusión IV una vez a la semana durante 4 semanas (ver Retratamiento con 4 dosis).

Mantenimiento: Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA® a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una dosis cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o por un periodo máximo de 2 años.

Linfoma No-Hodgkin de Linfocitos B células grandes, difuso: MABTHERA® debe utilizarse en combinación con la quimioterapia con CHOP. La dosis recomendada de MABTHERA® es de 375 mg/m2 del área de superficie corporal, administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos;  posterior a la administración IV del componente glucocorticoide de CHOP. Los otros componentes de CHOP (ciclosfosfamida, doxorubicina, prednisolona y vincristina) deben administrarse después de la administración de MABTHERA® (ver Primera Infusión e Infusiones Subsecuentes para la sincronización exacta de MABTHERA® después del tratamiento CHOP).

Primera infusión: La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50 mg/h: Subsecuentemente, la velocidad puede incrementarse en 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones subsecuentes: Las infusiones subsecuentes de MABTHERA® pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/h e incrementarse en 100 mg/h, cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajustes en la dosis durante el tratamiento: No se recomiendan reducciones en la dosis de MABTHERA®. Cuando MABTHERA® se administra en combinación con la quimioterapia de CHOP o CVP, deben realizarse reducciones en la dosis estándar de los fármacos quimioterapéuticos.

Artritis reumatoide: Un curso de MABTHERA® consiste en dos infusiones IV de 1,000 mg. La dosis recomendada de MABTHERA® es de una infusión IV de 1,000 mg, seguida dos semanas después de la segunda infusión IV de 1,000 mg.

Pueden administrarse más cursos de tratamiento en función de los signos y síntomas de la enfermedad. En los estudios clínicos, ningún paciente recibió un segundo curso de rituximab dentro de las 16 semanas siguientes a la primera infusión del primer curso. El lapso entre dos cursos varió, pero la mayoría de los pacientes fue tratado de nuevo a los 6 a 12 meses de finalizado el curso anterior. La necesidad de retratamiento fue incluso menos frecuente en algunos pacientes. La eficacia y la seguridad de los diferentes cursos de tratamiento son comparables a las del primer curso.

Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir 100 mg de metilprednisolona por vía IV 30 minutos antes de la infusión de MABTHERA® para reducir la tasa y la gravedad de reacciones agudas a la infusión.

Primera infusión de cada curso: Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h; después de pasada media hora, puede aumentarse a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda infusión de cada curso: Las infusiones siguientes de MABTHERA® pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándolas a continuación a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Instrucciones para dosificaciones especiales:

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y efectividad de rituximab en los pacientes pediátricos.

Ancianos: No se requieren ajustes posológicos en los ancianos (edad: > 65 años).

Manejo y desecho: MABTHERA® es un líquido claro, incoloro, proporcionado en frascos ámpulas estériles, sin conservadores, no pirogénas, de dosis única.

Retirar la cantidad requerida de MABTHERA® bajo condiciones asépticas y diluir a una concentración calculada de rituximab de 1 a 4 mg/ml en una bolsa de infusión que contiene solución salina acuosa al 0.9%, estéril, no pirógena o solución acuosa de dextrosa al 5%. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar la espuma. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas o cambios de color previo a la administración (ver Recomendaciones para el almacenamiento).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe ser utilizada inmediatamente. Si no es así, el tiempo de almacenamiento durante su uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no debe mantenerse más de 24 horas a 2 a 8°C a menos que la dilución se haya llevado a cabo bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre MABTHERA® y cloruro de polivinilo o bolsas de polietileno o equipos de infusión.


PRESENTACIONES:


Caja con 1 ó 2 frascos ámpula con 100 mg en 10 ml (10 mg/ml).

Caja con un frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).

Caja con 2 cajas con un frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).