MABTHERA


SOLUCIÓN INYECTABLE

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
CONTRAINDICACIONES
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
PRESENTACIONES


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula de 10 ml contiene:

Rituximab ..................... 100 mg

Vehículo cbp ................. 10 ml

Cada frasco ámpula de 50 ml contiene:

Rituximab ..................... 500 mg

Vehículo cbp ................. 50 ml


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

MABTHERA® está indicado para el tratamiento de pacientes con:

Linfomas No Hodgkin:

Artritis reumatoide: MABTHERA® en asociación con metotrexato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con anticuerpos anti-TNF o no lo toleren.


CONTRAINDICACIONES


MABTHERA® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a rituximab, o a cualquiera de los componentes del producto o a las proteínas murinas.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS


Experiencia de los ensayos clínicos en linfomas no Hodgkin:

Monoterapia con MABTHERA®: Los datos recogidos a continuación se basan en 356 pacientes tratados con MABTHERA® en monoterapia. La mayoría de los pacientes recibieron 4 dosis de 375 mg/m2 de MABTHERA® con periodicidad semanal. Entre ellos había 39 pacientes con enfermedad voluminosa (lesiones ≥ 10 cm) (ver Tratamiento inicial de la enfermedad voluminosa, con 4 dosis con (una semana)) y 58 pacientes que recibieron más de una aplicación de MABTHERA® (60 retratamientos) (ver Retratamiento, con 4 dosis (una por semana)). Además 37 pacientes recibieron ocho dosis de 375 mg/m2 (ver Tratamiento inicial, con 8 dosis (una por semana)) y 25 pacientes recibieron 4 dosis distintas de 375 mg/m2 y dosis únicas de hasta de 500 mg/m2 en estudios de fase I.

Los eventos adversos (EA) enumerados a continuación  estuvieron considerados por el investigador, como relacionados con MABTHERA® o de relación desconocida con MABTHERA®, y se notificaron durante el tratamiento o hasta 12 meses después del tratamiento. Los EA se graduaron de acuerdo al criterio de 4 grados de toxicidad común del National Cancer Intitute (NCI) de los EE.UU.

Tabla 9. Resumen de los eventos adversos reportados en ≥ 5%
de los 356 pacientes que recibieron MABTHERA® como monoterapia en estudios clínicos

Todos los grados

grados 3 y 4

Sistema corporal:

Evento adverso

N

%

N

%

Cualquier evento adverso

324

91.0

63

17.7

Cuerpo como un todo:

Fiebre

172

48.3

2

0.6

Escalofríos

113

31.7

8

2.2

Astenia

64

18.0

1

0.3

Cefalea

45

12.6

2

0.6

Irritación de garganta

27

7.6

Dolor abdominal

25

7.0

2

0.6

Sistema cardiovascular:

Hipotensión

35

9.8

3

0.8

Sistema digestivo:

Náusea

61

17.1

1

0.3

Vómito

24

6.7

1

0.3

Sistema linfático y hemático:

Leucopenia

44

12.4

10

2.8

Neutropenia

40

11.2

15

4.2

Trombocitopenia

34

9.6

6

1.7

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Angioedema

38

10.7

1

0.3

Hiperglicemia

19

5.3

1

0.3

Sistema musculoesquelético:

Mialgia

29

8.1

1

0.3

Artralgia

21

5.9

2

0.6

Sistema nervioso:

Mareos

26

7.3

Sistema respiratorio:

Broncoespasmo

28

7.9

5

1.4

Rinitis

26

7.3

1

0.3

Tos severa

18

5.1

1

0.3

Piel y anexos:

Prurito

44

12.4

1

0.3

Rash (erupción)

40

11.2

1

0.3

Urticaria

26

7.3

3

0.8

Los eventos adversos adicionales que ocurrieron en < 5% y ≥ 1% de los pacientes son listados abajo. El porcentaje de los pacientes con EA de grado 3 ó 4 se indica entre paréntesis. Se excluye de esta lista las infecciones que se comentan en forma separada más adelante.

Los siguientes eventos adversos también fueron reportados (< 1%): Alteraciones de la coagulación, asma bronquial, trastorno pulmonar, bronquiolitis obliterante, hipoxia, distensión abdominal, dolor en el sitio de la infusión, bradicardia, linfadenopatía, nerviosismo, depresión y disgeusia.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante la primera infusión de MABTHERA® se produjo en la mayoría de los pacientes un complejo sintomático relacionado con la infusión, consistente en fiebre y escalofríos. Otros síntomas frecuentes relacionados con la infusión han sido: Náuseas, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, broncoespasmo, disnea, angioedema, rinitis, vómitos, hipotensión, rubefacción y dolor donde se localizaba la enfermedad. Estas reacciones produjeron generalmente al cabo de 30 minutos a 2 horas de iniciada la primera infusión y se resolvieron reduciendo la velocidad de infusión de MABTHERA® o interrumpiéndola y aplicando medidas de apoyo (suero fisiológico IV, difenhidramina y acetaminofeno). La incidencia de síntomas relacionados con la infusión descendió de 77% (7% de grado 3/4) con la primera infusión a aproximadamente 30% (2% de grado 3/4) con la cuarta infusión y al 14% (ninguno de grado 3/4) con la octava.

Infecciones: MABTHERA® provocó una disminución de los linfocitos B en 70 a 80% de los pacientes, pero únicamente se asoció a una reducción de las inmunoglobulinas séricas en una minoría de los pacientes. Ocurrieron infecciones, independientemente de la valoración causal, en 30.3% de los 356 pacientes: 18.8% de ellos presentaron infecciones bacterianas: 10.4%, infecciones víricas; 1.4%, micosis, y 5.9% restante, infecciones de causa desconocida. En 3.9% de los pacientes se describieron infecciones graves (grado 3 ó 4), incluidas las septicemias: 1.4% durante el período de tratamiento, y 2.5% restante durante el período de seguimiento. Dado de que se trataba de estudios de un solo grupo, no pudo determinarse en que medida contribuyeron a ello MABTHERA®, el LNH subyacente y el tratamiento antineoplásico previo.

Eventos adversos de tipo hematológicos: La trombocitopenia severa (grados 3 ó 4) se ha descrito en 1.7% de los pacientes, la neutropenia grave en 4.2% y la anemia grave en 1.1%. También se ha notificado un caso de anemia aplásica transitoria (aplasia pura de glóbulos rojos) y dos casos de anemia hemolítica posterior a la terapia con MABTHERA®.

Eventos cardiovasculares: En 18.8% de los pacientes se describieron EA de tipo cardiovascular durante el período del tratamiento. Los más frecuentes fueron la hipotensión e hipertensión arterial. Dos pacientes (0.6%) presentaron arritmia grado 3 ó 4 (incluyendo las taquicardias ventricular y supraventricular) durante una infusión IV de MABTHERA® y un paciente con antecedentes de infarto al miocardio presentó angina de pecho, que evolucionó a infarto al cabo de 4 días.

Subpoblaciones especiales:

Ancianos (≥ 65 años): Tanto la incidencia de cualquier efecto adverso como la incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fueron semejantes en los ancianos (N=94) y los pacientes más jóvenes (N=237) (88.3% versus 92.0% para cualquier efecto adverso y 16.0% versus 18.1% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

Enfermedad voluminosa: La incidencia de efectos adversos de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes con enfermedad voluminosa (N=39) que en los pacientes sin enfermedad voluminosa (N=195; 25.6% frente 15.4%). La incidencia de cualquier efecto adverso fue semejante en ambos grupos (92.3% con  enfermedad voluminosa versus 89.2% sin enfermedad voluminosa).

Retratamiento: El porcentaje de los pacientes que presentaron algún efecto adverso y efectos adversos de grado 3 ó 4 tras el tratamiento con MABTHERA® (N=60) fue semejante al descrito por pacientes tras la exposición inicial (N=203; 95.0% versus 89.7% para cualquier efecto adverso y 13.3% versus 14.8% para los efectos adversos de grado 3 ó 4).

MABTHERA® asociado CVP: Los datos presentados a continuación corresponden a 321 pacientes de un estudio clínico de fase III aleatorizado en el que se comparó MABTHERA® más CVP (R-CVP) con CVP solo (162 R-CVP, 159 CVP).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a tipo e incidencia de eventos adversos se hallaban principalmente en los eventos adversos típicos de MABTHERA® en monoterapia.

Los eventos adversos clínicos de grado 3 ó 4 señalados a continuación se notificaron con una incidencia mayor ≥ 2% en los pacientes tratados con R-CVP que en el grupo de CVP, por cuya razón pueden ser atribuibles a R+CVP.  Los eventos adversos se clasificaron de acuerdo con la escala de cuatro grados de toxicidad común del National Cancer Intitute (NCI):

Reacciones relacionadas con la infusión: En 9% de todos los pacientes tratados con R-CVP se observaron signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (comienzo durante la infusión de MABTHERA® o dentro del día siguiente, según la definición dada) importantes o potencialmente mortales (grados 3 y 4 de los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI). Estos resultados concuerdan con los observados durante la monoterapia y consistían en escalofríos, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, erupciones cutáneas sin especificar y rubor.

Infecciones: La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los grupos de tratamiento (33% R-CVP, 32% CVP). La mayoría de las infecciones comunes fueron de las vías respiratorias superiores y se notificaron en 12.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 16.4% de los que recibieron CVP; en la mayoría de los casos las infecciones consistieron en nasofaringitis.

Infecciones graves se notificaron en 4.3% de los pacientes tratados con R-CVP y 4.4% de los que recibieron CVP. Durante este estudio no se notificó ninguna infección potencialmente letal.

Alteraciones hematológicas de laboratorio: Durante el tratamiento experimentaron neutrocitopenia de grado 3 ó 4 el 24% de los pacientes tratados con R-CVP y 14% de los que recibieron CVP. La proporción de pacientes con neutropenia de grado 4 era comparable en ambos grupos. Estos  eventos se notificaron como adversos y dieron lugar a la intervención médica en 3.1% de los pacientes tratados con R-CVP y 0.6% de los que recibieron CVP. Ninguna de las restantes alteraciones observadas se trató y todas desaparecieron sin intervención médica. Además, la incidencia mayor de neutropenia en el grupo con R-CVP no se acompañó de un aumento en el número de infecciones e infestaciones.

No se observaron diferencias relevantes entre lo dos grupos de tratamiento por lo que respecta a anemia de grado 3 y 4 (0.6% R-CVP) y trombocitopenia (1.2% en el grupo R+CVP y ningún evento notificado en el grupo CVP).

Acontecimientos cardíacos: La incidencia global de trastornos cardíacos en la población de estudio de la seguridad fue baja (4% R-CVP, 5% CVP), sin que hubiera diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento.

MABTHERA® asociado a CHOP: En la tabla siguiente se muestran todos los efectos secundarios clínicos de grado 3 ó 4, incluidas las infecciones de grado 2, notificados en ≥ 2% de los pacientes en cualquiera de los dos grupos de tratamiento (CHOP solo o R-CHOP) en un estudio (clínico aleatorizado)  de seguridad (fase 3; n=398).

Las reacciones adversas se han agrupado de acuerdo a los Criterios Comunes de toxicidad del National Cancer Institute of Canada (NCIC).

Tabla 10. Resumen de los eventos adversos de grado 3 y 4 (incluyendo las infecciones de grado 2), reportadas en ≥ 2% de los 398 pacientes en cualquier grupo de tratamiento (CHOP ó R-CHOP)

Incidencia N (%)

CHOP
N=196

R-CHOP
N=202

Cualquier evento adverso de grado 3 y 4 (incluyendo infecciones de grado 2)

148 (75.5)

164 (81.2)

Infecciones e infestaciones
Bronquitis
Infección del tracto urinario
Neumonía
Herpes zoster*
Sepsis
Choque séptico
Infección del catéter
Superinfección pulmonar
Septicemia por estafilococo
Bronquitis aguda*
Infección pulmonar
Sinusitis*


16 (8.2)
18 (9.2)
15 (7.7)
3 (1.5)
7 (3.6)
7 (3.6)
5 (2.6)
4 (2.0)
3 (1.5)
1 (0.5)
4 (2.0)


24 (11.9)
20 (9.9)
11 (5.4)
8 (4.0)
4 (2.0)
4 (2.0)
4 (2.0)
5 (2.5)
5 (2.5)
5 (2.5)
2 (1.0)
5 (2.5)

Alteraciones del sistema linfático y hemático
Neutropenia febril
Neutropenia
Anemia


47 (24.0)
10 (5.1)
10 (5.1)


46 (22.8)
11 (5.4)
9 (4.5)

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino
Disnea*
Tos
Rinitis
Rinorrea


7 (3.6)
7 (3.6)
5 (2.6)
4 (2.0)


18 (8.9)
8 (4.0)
2 (1.0)
1 (0.5)

Alteraciones generales y alteraciones en el sitio de administración
Pirexia
Fatiga
Deterioro general en la salud física
Inflamación de la mucosa
Temblor*
Dolor torácico
Síncope
Enfermedad similar a la influenza
Malestar
Insuficiencia de órganos múltiples
Astenia
Edema en extremidades inferiores


34 (17.3)
14 (7.1)
10 (5.1)
5 (2.6)
2 (1.0)
4 (2.0)
4 (2.0)
3 (1.5)
4 (2.0)
4 (2.0)
1 (0.5)
1 (0.5)


26 (12.9)
9 (4.5)
10 (5.0)
8 (4.0)
7 (3.5)
4 (2.0)
3 (1.5)
4 (2.0)
2 (1.0)
2 (1.0)
4 (2.0)
4 (2.0)

Alteraciones gastrointestinales
Vómito
Dolor abdominal*
Constipación
Náusea
Diarrea


13 (6.6)
9 (4.6)
8 (4.1)
9 (4.6)
5 (2.6)


8 (4.0)
13 (6.4)
6 (3.0)
4 (2.0)
5 (2.5)

Alteraciones vasculares
Trombosis venosa profunda
Hipotensión
Hipertensión*
Trombosis venosa


6 (3.1)
3 (1.5)
1 (0.5)
1 (0.5)


6 (3.0)
5 (2.5)
5 (2.5)
4 (2.0)

Alteraciones cardiacas
Insuficiencia cardiaca
Fibrilación atrial*
Edema Pulmonar


11 (5.6)
1 (0.5)
2 (1.0)


9 (4.5)
5 (2.5)
4 (2.0)

Alteraciones del sistema nervioso
Parestesia


2 (1.0)


5 (2.5)

Pruebas de laboratorio/gabinete
Fracción de eyección anormal
Cultivos de sangre positivos


4 (2.0)
4 (2.0)


4 (2.0)
1 (0.5)

Alteraciones del metabolismo y nutrición
Anorexia


5 (2.6)


4 (2.0)

Alteraciones musculoesqueléticas, de tejido conectivo y de hueso
Dolor de espalda


2 (1.0)


5 (2.5)

Alteraciones psiquiátricas
Confusión


5 (2.6)


Alteraciones endócrinas
Control inadecuado de la diabetes mellitus


4 (2.0)


2 (1.0)

* Los eventos adversos que fueron reportados con una mayor incidencia (≥ 2% de diferencia) en el grupo R-CHOP en comparación al grupo CHOP, y por lo tanto, puede ser atribuible a R-CHOP.

# La neutropenia febril como la reportan los investigadores: fiebre y neutropenia con o sin infección documentada. Ver también la sección de Infecciones.

Reacciones relacionadas con la Infusión: Las reacciones relacionadas a la infusión de grado 3 y 4 (definidas como que se inician durante o dentro del día de una infusión con MABTHERA®) se presentaron en aproximadamente 9% de los pacientes al momento del primer ciclo de R-CHOP. La incidencia de las reacciones grado 3 y 4 relacionadas a la infusión disminuyeron a menos de 1% en el octavo ciclo de R-CHOP. Los signos y síntomas fueron consistentes con aquellos observados durante la monoterapia (ver Precauciones generales, Advertencias, Reacciones secundarias/monoterapia) e incluyeron fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión, taquicardia, disnea, broncoespasmo, náusea, vómito, dolor y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones adicionales reportadas en los casos aislados al momento de la terapia con R-CHOP fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones de grado 2 a 4 y/o neutropenia febril fue de 55.4% en el grupo que recibió R-CHOP y de 51.5% en el grupo que recibió CHOP. La neutropenia febril (sin infección concomitante documentada) fue reportada únicamente durante el período de tratamiento, en 20.8% de los pacientes en el grupo R-CHOP y en 15.3% en el grupo CHOP. La incidencia total de infecciones de grado 2 a 4 fue de 45.5% en el grupo que recibió R-CHOP y de 42.3% en el grupo tratado con CHOP, sin diferencia en la incidencia de las infecciones bacterianas y micóticas sistémicas. Las infecciones de grado 2 a 4 fueron más frecuentes en el grupo que recibió R-CHOP (4.5% versus 2.6% en el grupo CHOP); esta diferencia se debió a una incidencia más elevada de infecciones por Candida localizadas, durante el período de tratamiento. La incidencia de herpes zoster de grado 2 a 4, incluyendo el herpes zoster oftálmico, fue más elevada en el grupo R-CHOP (4.5%) en comparación al grupo CHOP (1.5%), con 7 de un total de 9 casos en el grupo R-CHOP, que se presentó durante la fase de tratamiento.

Eventos hematológicos: Después de cada ciclo de tratamiento, se presentó leucopenia de grado 3 y 4 (88% versus 79%) y neutropenia (97% versus 88%) más frecuentemente en el grupo R-CHOP en comparación al grupo CHOP (ver Precauciones generales). No se observaron diferencias entre los grupos con respecto a la anemia de grado 3 y 4 (19% en el Grupo CHOP versus 14% en el grupo R-CHOP) y trombocitopenia (16% en el grupo CHOP versus 15% en el grupo R-CHOP). El tiempo hacia la recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los dos grupos de tratamiento.

Eventos cardíacos: La incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, arritmias supraventriculares predominantemente, tales como taquicardia y aleteo auricular/fibrilación, fue más elevada en el grupo R-CHOP (14 pacientes 6.9%), en comparación al grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias se presentaron en el contexto de la infusión de MABTHERA® o se asociaron con condiciones predisponentes tales como fiebre, infección, infarto agudo del miocardio o enfermedad cardiovascular y respiratoria pre-existente (ver Precauciones generales). No se observaron diferencias entre el grupo R-CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardíacos de grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de enfermedad arteriocoronaria.

Eventos neurológicos: Durante el período de tratamiento, cuatro pacientes (2%) en el grupo tratado con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovasculares, experimentaron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre el grupo de tratamiento en lo que se refiere a la incidencia de otros eventos tromboembólicos. En contraste, tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, de los cuales todos ocurrieron durante el periodo de seguimiento.

MABTHERA® como terapia de mantenimiento: Los datos indicados a continuación se obtuvieron en un estudio clínico fase III en el que pacientes con LNH folicular recurrente o refractario al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase a recibir tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) o MABTHERA® más CHOP (R-CHOP). A los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con CHOP o R-CHOP se les aleatorizó en una segunda fase para no recibir más tratamiento (observación) o recibir terapia de mantenimiento con MABTHERA®. El tratamiento con MABTHERA® consistió en una única infusión de MABTHERA® a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

En la fase de inducción del estudio se evaluó la seguridad de ambos esquemas de inducción en un total de 462 pacientes (CHOP: 228; R-CHOP: 234).

Tabla 11. Fase de inducción: Resumen de los adversos de grado 3 ó 4 en la escala NCIC-CTC notificados en ≥ 2% de los pacientes de 462 pacientes de uno y otro grupo (CHOP y R-CHOP)

MedDRA
Eventos adversos
por órganos y sistemas

Incidencia N (%)

CHOP

R-CHOP

Cualquier evento adverso

152 (67)

185 (79)

Trastornos gastrointestinales:

Náusea*

9 (4)

13 (6)

Vómitos

8 (4)

7 (3)

Dolor abdominal

6 (3)

4 (2)

Diarrea

5 (2)

6 (3)

Estreñimiento*

1 (< 1)

7 (3)

Estomatitis*

1 (< 1)

4 (2)

Alteraciones del sistema hemático y linfático:

Neutropenia*

108 (47)

129 (55)

Leucopenia

106 (46)

111 (47)

Trombocitopenia

18 (8)

17 (7)

Neutropenia febril*

8 (4)

14 (6)

Hematotoxicidad

12 (5)

9 (4)

Anemia

5 (2)

6 (3)

Alteraciones generales y reacciones en sitio de administración:

Astenia

10 (4)

5 (2)

Fiebre

6 (3)

7 (3)

Alteraciones del sistema nervioso:

Trastornos sensoriales

4 (2)

7 (3)

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Alopecia*

15 (7)

30 (13)

Trastornos de la piel*

2 (< 1)

4 (2)

Infecciones e infestaciones:

Infección neutropénica

18 (8)

15 (6)

Sepsis

5 (2)

3 (1)

Infección urinaria

4 (2)

3 (1)

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:

Disnea

6 (3)

3 (1)

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo:

Dolor de espalda*

1 (< 1)

4 (2)

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Hiperglicemia

5 (2)

4 (2)

Alteraciones del sistema inmunológico:

Hipersensibilidad*

10 (4)

Alteraciones cardiovasculares:

Alteraciones cardiacas

6 (3)

2 (< 1)

* Eventos adversos notificados con mayor frecuencia (diferencia ≥ 2%) en el grupo con R-CHOP que en el grupo de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a MABTHERA®.

Se incluyó a un total de 332 pacientes (grupo de observación 166, grupo con rituximab 166) en la evaluación de la seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. MABTHERA® se administró a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, una dosis cada 3 meses por un periodo máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

Tabla 12. Fase de mantenimiento: Resumen de los eventos adversos de grado 3 ó 4 en la escala NCIC-CTC notificados en ≥ 2% de 332 pacientes en uno y otro grupo (observación o mantenimiento con MABTHERA®)

MedDRA
Eventos adversos
por órganos y sistemas

Incidencia N (%)

Observación

MABTHERA®

Cualquier evento adverso

38 (23)

61 (37)

Alteraciones generales y reacciones en sitio de administración:

Astenia

4 (2)

1 (< 1)

Infecciones e infestaciones:

Neumonía*

1 (< 1)

3 (2)

Infecciones respiratorias*

3 (2)

Alteraciones del sistema hemático y linfático:

Neutropenia*

7 (4)

17 (10)

Leucopenia*

4 (2)

8 (5)

Hematotoxicidad

3 (2)

2 (1)

Alteraciones del sistema nervioso:

Trastornos sensoriales

2 (1)

3 (2)

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:

Alopecia*

3 (2)

Alteraciones vasculares:

Hipertensión

2 (1)

3 (2)

Alteraciones cardiacas:

Alteraciones cardiacas*

4 (2)

6 (4)

* Eventos adversos notificados con mayor frecuencia (≥ 2%) en el grupo de mantenimiento con MABTHERA® que en el de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a MABTHERA®.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante el tratamiento de mantenimiento, se notificaron signos y síntomas no graves sugestivos de una reacción relacionada con la infusión en 41% de los pacientes en cuanto a alteraciones generales (principalmente astenia, fiebre, enfermedad tipo gripal y dolor) y en 7% en cuanto a alteraciones del sistema inmunológico (hipersensibilidad). Se produjeron reacciones graves relacionadas con la infusión (definidas como eventos adversos graves, que iniciaron durante una infusión de MABTHERA® o durante las 24 siguientes a ésta) en < 1% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con MABTHERA®.

Infecciones: La proporción de pacientes con infecciones grado 1 a 4 fue de 25% en el grupo de observación y de 45% en el grupo con MABTHERA®; las infecciones grado 3 ó 4 fueron de 3% en el grupo de observación y de 11% en el que recibió mantenimiento con MABTHERA®. Las infecciones de grado 3 ó 4 reportadas en ≥ 1% de los pacientes del grupo con MABTHERA® fueron neumonía (2%), infecciones respiratorias (2%), infección febril (1%) y herpes zoster (1%). En una alta proporción de las infecciones (todos los grados) no se especificó o aisló el agente causal, sin embargo, cuando se especificó el agente infeccioso, los reportados con mayor frecuencia fueron bacterias (grupo de observación: 2%, MABTHERA®:10%), virus (grupo de observación: 7%; MABTHERA®: 11%) y hongos (grupo de observación: 2%; MABTHERA®: 4%). No hubo toxicidad acumulada en las infecciones notificadas a lo largo del periodo de mantenimiento de 2 años.

Reacciones hematológicas: Se presentó leucopenia en 21% de los pacientes del grupo de observación frente al 29% de los del grupo con MABTHERA®, y se reportó neutropenia en 12% de los pacientes del grupo de observación y 23% de los del grupo con MABTHERA®. Se observó una mayor incidencia de neutropenia (observación: 4%; MABTHERA®: 10%) y leucopenia (observación: 2%, MABTHERA®: 5%) en el grupo con MABTHERA® que en el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia grado 3 ó 4 (grupo de observación: 1%; grupo con MABTHERA®: <1%) fue baja.

Alteraciones cardiacas: La incidencia de alteraciones cardiacas de grado 3 ó 4 fue comparable en los dos grupos (observación: 4%; MABTHERA®: 5%). Se reportaron eventos cardiacos graves en < 1% de los pacientes del grupo de observación y 3% de los del grupo con MABTHERA®: fibrilación auricular (1%), infarto del miocardio (1%), insuficiencia ventricular izquierda (< 1%), isquemia miocárdica (< 1%).

Niveles de IgG: Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/lt.) en ambos grupos, observación y MABTHERA®. En el grupo de observación, la mediana de la cifra de IgG aumentó después por encima del LIN; en cambio, durante el tratamiento con MABTHERA® se mantuvo constante. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue aproximadamente de 60% en el grupo con MABTHERA® a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36% después de 2 años).

Experiencia de los ensayos clínicos en la artritis reumatoide: Se estudió la eficacia clínica de MABTHERA®, administrado junto con metotrexato, en tres estudios clínicos controlados de doble ciego (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Más de 1,000 pacientes  recibieron como mínimo un curso de tratamiento y se les mantuvo en seguimiento por espacio de 6 meses a más de 3 años; aproximadamente 600 recibieron dos o más cursos de tratamiento durante el período de seguimiento.

Se administro a los pacientes 1,000 mg de MABTHERA® en 2 ocasiones separadas por un intervalo de dos semanas; también recibieron metotrexato (10 a 25 mg/semana). Las infusiones de MABTHERA® se administraron tras una infusión IV de 100 mg de metilprednisolona; la mayoría de los pacientes también recibieron prednisolona oral durante 15 días. Las reacciones adversas notificadas en al menos 1% de los pacientes y con mayor frecuencia en los que habían recibido al menos una infusión de MABTHERA® que en los del grupo placebo en el estudio de fase III y la población combinada de los estudios de fase II, se enlistan en la tabla 13.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuidas a la administración de 2 veces 1,000 mg de MABTHERA® en los estudios de fase II y III consistieron en reacciones agudas a la infusión. Reacciones a la infusión se produjeron en 15% de los pacientes tras la primera infusión de rituximab y en 5% de los pacientes que recibieron placebo. Tanto en el grupo de rituximab como en el grupo de placebo, las reacciones a la infusión disminuyeron al 2% después de la segunda infusión.

Tabla 13. Reacciones adversas producidas en al menos 1% de los pacientes y
con mayor frecuencia en los tratados con MABTHERA® en estudios clínicos de fase II y III

Población combinada
de los estudios de fase II

Población
del estudio de fase III

MTX + placebo
n = 189
n (%)

Rituximab + MTX
n = 232
n (%)

MTX + placebo
n = 209
n (%)

Rituximab + MTX
n = 308
n (%)

Reacciones agudas a la infusión*:

Hipertensión

10(5%)

22(9%)

11(5%)

21(7%)

Náusea

14(7%)

19(8%)

5(2%)

22(7%)

Erupción

6 (3%)

18 (8%)

9 (4%)

17 (6%)

Fiebre

1(< 1%)

12 (5%)

7 (3%)

15 (5%)

Prurito

1 (< 1%)

14 (6%)

4 (2%)

12 (4%)

Urticaria

0

2 (< 1%)

3 (1%)

10 (3%)

Rinitis

2 (1%)

6 (3%)

4 (2%)

8 (3%)

Irritación faríngea

0

5 (2%)

0

6 (2%)

Sofocos

4 (2%)

2 (< 1%)

0

6 (2%)

Hipotensión

11 (6%)

10 (4%)

1 (< 1%)

5 (2%)

Escalofríos

3 (2%)

13 (6%)

6 (3%)

3 (< 1%)

Infecciones e infestaciones:

Cualquier infección

56 (30%)

85 (37%)

78 (37%)

127 (41%)

Infección urinaria

8 (4%)

14 (6%)

17 (8%)

15 (5%)

Infección respiratoria alta

28 (15%)

31 (13%)

26 (12%)

48 (16%)

Infección respiratoria baja Infección/neumonía

10 (5%)

9 (4%)

5 (2%)

8 (3%)

Trastornos generales:

Astenia

0

3 (1%)

1 (< 1%)

6 (2%)

Trastornos gastrointestinales:

Dispepsia

3 (2%)

9 (4%)

0

7 (2%)

Dolor en zona superior del abdomen

3 (2%)

7 (3%)

1 (< 1%)

4 (1%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Hipercolesterolemia

1 (< 1%)

3 (1%)

0

6 (2%)

Trastornos musculoesqueléticos:

Artralgia/dolor musculoesquelético

8 (4%)

18 (7%)

6 (3%)

17 (7%)

Espasmos musculares

0

1 (< 1%)

2 (1%)

7 (2%)

Artrosis

1 (< 1%)

4 (2%)

0

6 (2%)

Sistema nervioso:

Parestesia

2 (1%)

4 (2%)

1 (< 1%)

8 (3%)

Migraña

0

4 (2%)

2 (1%)

5 (2%)

* Reacciones producidas dentro de las 24 horas siguientes a la infusión.

Además de las reacciones enlistadas en la tabla anterior, reacciones médicamente importantes notificadas en raras ocasiones en la población tratada con rituximab y consideradas como reacciones potenciales al tratamiento fueron:

Cursos múltiples de tratamiento: El perfil de acontecimientos adversos de cursos múltiples de tratamiento es similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de reacciones agudas a la infusión tras sucesivas cursos de tratamiento fue, en general, menor que la incidencia después de la primera infusión de MABTHERA®.

Reacciones agudas a la infusión: En 79 de 540 (15%) pacientes se observaron síntomas indicativos de reacción aguda a la infusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción, escalofríos, estornudos, edema angioneurótico, irritación faríngea, tos y broncoespasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la primera exposición a MABTHERA®. En un estudio en el que se comparaba el efecto de diversos regímenes de glucocorticoides, estos efectos se observaron en 5 de 149 (3%) pacientes después de la primera infusión de placebo de rituximab y en 42 de 192 (22%) de los que habían recibido la primera infusión de 1,000 mg de rituximab.  La premedicación con glucocorticoides por vía IV redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. De los pacientes que recibieron 1,000 mg de rituximab sin premedicación con glucocorticoides, 18 de 65 (28%) experimentaron una reacción aguda a la infusión, versus 24 de 127 (19%) de los premedicados con glucocorticoides por vía IV.

Infecciones: La tasa de infección fue de aproximadamente 0.9 por año-paciente en el grupo de tratamiento con MABTHERA®. La mayor parte de las infecciones fueron de las vías respiratorias altas y del aparato urinario. La incidencia de infecciones clínicamente importantes, algunas de las cuales fueron letales, se situó en 0.05 por año-paciente en el grupo tratado con MABTHERA®.

Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas tras la exposición al rituximab en los estudios clínicos (1.5 por 100 años-persona) se halla dentro del intervalo esperado para una población comparable en edad y sexo.

Experiencia post-comercialización:

Non-Hodgkin’s Lymphoma: Durante el uso de MABTHERA®, en el período de post-comercialización, se han reportado casos adicionales de reacciones severas relacionadas con la infusión (ver Precauciones generales y Advertencias).

Como parte de la continua farmacovigilancia en el período de post-comercialización, sobre la seguridad de MABTHERA®, se han observado las siguientes reacciones adversas severas:

 


PRESENTACIONES


Caja con 1 ó 2 frascos ámpula con 100 mg en 10 ml (10 mg/ml).

Caja con un frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).

Caja con 2 cajas con un frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).