NEO-MELUBRINA

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento del dolor y la fiebre

SANOFI-AVENTIS MEXICO, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Metamizol sódico.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

SOLUCIÓN

(Inyectable)

Fórmula: Cada  mL de solución  (inyectable) contiene:            

Metamizol sódico monohidratado ........ 500 mg

Vehículo cbp .................................. 1 mL


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

NEO-MELUBRINA® esta indicada en el tratamiento del dolor severo y fiebre refractaria.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia: El metamizol ejerce su efecto terapéutico a nivel del sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) y a nivel periférico (nervios, sitios de inflamación).

A nivel de sistema nervioso central, se ha encontrado que el metamizol activa las neuronas de la sustancia gris periacueductal, produciendo una señal que inhibe la transmisión del estímulo nociceptivo proveniente de la médula espinal.

Se ha encontrado, también, que el metamizol interfiere con la participación del glutamato en la nocicepción a nivel central, y que inhibe la producción de prostaglandinas. Además de las acciones del metamizol a nivel supraespinal sobre las neuronas que envían información a la médula para inhibir la transmisión del estímulo doloroso, se ha demostrado que también tiene acciones directas sobre las neuronas espinales. Los mecanismos de acción implicados en este efecto son probablemente el aumento de la síntesis de óxido nítrico, y una interferencia con los efectos nociceptivos del glutamato. El óxido nítrico, al ser un gas, se difunde por toda la vecindad del sitio de lesión y es capaz de entrar libremente al interior de las células, donde produce un incremento en el GMP cíclico, lo que causa una desensibilización del nociceptor.

A nivel periférico, el metamizol ejerce su efecto analgésico también por estimulación de la síntesis de óxido nítrico, a partir de la L-arginina. Además, tiene una acción inhibitoria de la síntesis de prostaglandinas, que si bien no es tan marcada como en el sistema nervioso central, contribuye al analgésico global. Se sospecha también una acción de inhibición por parte del metamizol de la liberación de factores algógenos, producidos por los macrófagos, que estimulan directamente al nociceptor.

Además de su efecto analgésico, el metamizol tiene un efecto antiespasmódico a través de una inhibición directa sobre el músculo liso periférico, disminuyendo su excitabilidad. Este efecto también se deriva en parte de un aumento del óxido nítrico, que estimula la producción de GMP cíclico intracelular, lo que en el caso del músculo liso resulta en un efecto relajante. Por otra parte, también se ha observado una acción inhibitoria del metamizol sobre las neuronas que inervan las estructuras con músculo liso, inhibiendo la liberación de los mediadores, es decir, a una acción presináptica. Este efecto antiespasmódico se ha visto incluso en el esfínter de Oddi.

El metamizol ejerce un marcado efecto antipirético, que se basa fundamentalmente en su inhibición de prostaglandinas a nivel central. También tiene una acción de inhibición de la síntesis y/o liberación de pirógeno endógeno (interleucina 1). El metamizol no sólo es capaz de disminuir la temperatura corporal, sino que también protege del daño neuronal producido por la fiebre alta y prolongada, lo cual se ha demostrado en ratas sometidas a isquemia cerebral experimental. El metamizol tiene también un efecto antiinflamatorio, que se deriva de su inhibición de prostaglandinas proinflamatorias a nivel periférico, y de la inhibición del quimiotactismo de los neutrófilos en el sitio de inflamación e inhibición de la liberación de factores proinflamatorios de los macrófagos. Sin embargo, a las dosis usadas terapéuticamente, predominan sus efectos analgésico, antipirético y antiespasmódico sobre el efecto antiinflamatorio.

Farmacocinética: La absorción gastrointestinal del metamizol es rápida y completa. Se metaboliza en el intestino a 4-N-metilaminoantipirina (MAA), su principal metabolito activo, que es detectable en sangre. La biodisponibilidad absoluta de la MAA es de aproximadamente 90% y, por algún motivo, un poco mayor después de la administración oral, comparada con la administración intravenosa. La concentración máxima se alcanza entre 30 y 120 minutos después de administrar una dosis oral. La sustancia básica metamizol sólo se detecta en el plasma después de la administración intravenosa. Su distribución es uniforme y amplia, su unión a proteínas plasmáticas es mínima, y depende de la concentración de sus metabolitos. La vida media de eliminación es de 7 a 9 horas. La MAA se metaboliza en el hígado a 4-aminoantipirina (AA) y se elimina por vía renal en un 90%. La farmacocinética lineal de la MAA no cambia de manera perceptible cuando el metamizol se administra junto con los alimentos.

La acción analgésica, antipirética y antiespasmódica se atribuyen principalmente a los metabolitos MAA y AA mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los valores del área bajo la curva (ABC) para la AA representan aproximadamente 25% del ABC para la MAA. Los metabolitos 4-N-acetilaminoantipirina (AAA) y 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecen no tener efectos clínicos. Una farmacocinética lineal no es aparente para todos los metabolitos. La unión a proteínas es del 58% para la MAA, 48 % para la AA, 18 % para la FAA y 14 % para la AAA.

Después de la administración de una dosis intravenosa, la vida media plasmática del metamizol es de aproximadamente 14 minutos. Aproximadamente 96 % de la dosis intravenosa marcada radioactivamente se excreta por la orina, y aproximadamente 6 % por las heces. En el 85 % de una dosis oral única que fue excretada por la orina se han identificado metabolitos, representando MAA el 3 % ± 1 %, AA el 6 % ± 3 %, AAA el 26 % ± 8 % y FAA el 23 % ± 4 %. Después de la administración de una dosis oral única de 1 g de metamizol, la depuración renal fue 5 mL ± 2 mL/min para la MAA, 38 mL ± 13 mL/min para la AA, 61 mL ± 8 mL/min para la AAA, y 49 mL ± 5 mL/min para la FAA. Las vidas medias plasmáticas correspondientes fueron: 2.7 ± 0.5 horas para la MAA, 3.7 ± 1.3 horas para la AA, 9.5 ± 1.5 horas para la AAA, y 11.2 ± 1.5 horas para la FAA.

En sujetos de edad avanzada, la exposición al medicamento (ABC) se incrementa de 2 a 3 veces. En los pacientes con cirrosis hepática, la vida media de la MAA y de la FAA se triplica (10 horas) después de administrar una dosis oral única, mientras que este incremento no es tan marcado para la AA y la AAA.

Los pacientes con insuficiencia renal no han sido estudiados exhaustivamente. Sin embargo, los datos disponibles indican que la eliminación de algunos metabolitos (AAA y FAA) se reduce.


CONTRAINDICACIONES:



PRECAUCIONES GENERALES:


Reacciones anafilácticas/anafilactoides: Cuando se elija la vía de administración, debe tomarse en cuenta que la administración parenteral es asociada con un alto riesgo de reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Los  siguientes  pacientes  son  de  alto  riesgo  ya  que  pueden  llegar  a  desarrollar   reacciones anafilactoides graves al metamizol:

La agranulocitosis inducida por metamizol es un accidente de origen inmunoalérgico con duración de por lo menos una semana. Estas reacciones son muy raras, pueden ser severas y atentar contra la vida y ser fatales. No son dosis dependientes y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Todos los pacientes deberán ser advertidos de suspender la medicación  y consultar a su médico inmediatamente si cualquiera de los siguientes signos y síntomas posiblemente relacionados con neutropenia ocurren: fiebre, Ardor, dolor de garganta, ulceración de cavidad oral. En un evento de neutropenia (<1500 neutrofilos/mm3) el tratamiento debe descontinuarse inmediatamente y realizarse urgentemente un conteo sanguínea completo controlando y monitorear hasta que los valores retornen  a la normalidad.

Shock anafiláctico: estas reacciones ocurren principalmente en pacientes sensibles. Por lo tanto metamizol debe prescribirse con precaución in pacientes asmáticos o atópicos (ver sección de contraindicaciones).

Los pacientes  que experimenten  reacciones  anafilácticas u otras reacciones alérgicas mediadas inmunológicamente (p. ej. agranulocitosis) por el metamizol, pueden estar en riesgo de reacciones similares a otras pirazolonas o a las pirazolidinas.

Anafixia  o reacciones anafilactoides:  Cuando se selecciona la vía de administración, se deberá tomar en consideración que la administración parenteral esta asociada con alto riesgo de reacciones anafilácticas o anafilactoides.

Se debe tener particular seguimiento de los pacientes que están en posibilidad riesgo de reacción anafilactoide a metamizol  (ver sección de contraindicaciones).

Reacciones de hipotensión aisladas: La administración de metamizol puede causar reacciones de hipotensión aisladas (ver Reacciones secundarias y adversas). Estas reacciones son posiblemente dependientes de la dosis y es más probable que ocurran después de la administración parenteral. Además, el riesgo de este tipo de reacciones de hipotensión severa es elevado:

En tales pacientes, la indicación de uso del metamizol debe ser establecida con particular cuidado y, si NEO-MELUBRINA® se administra en tales circunstancias, es indispensable la supervisión médica estrecha. Pueden ser necesarias algunas medidas preventivas (estabilización de la circulación) para reducir el riesgo de una reacción de hipotensión. En lo que concierne a los pacientes con hipotensión o circulación inestable, ver contraindicaciones.

El metamizol deberá únicamente usado bajo monitoreo hemodinámico estrecho en los pacientes en los que debe evitarse la caída de la tensión arterial, tales como en pacientes con cardiopatía coronaria severa o con estenosis relevante de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro.

La inyección intravenosa debe ser administrada lentamente  (sin exceder 1 mL por minuto) para asegurar que la inyección pueda ser interrumpida ante el primer signo de una reacción anafiláctica/anafilactoide (ver Reacciones secundarias y adversas), y para minimizar el riesgo de reacciones de hipotensión aisladas.

En los pacientes con deterioro renal o hepático, es recomendable evitar las dosis elevadas de metamizol, debido a que la tasa de eliminación esta reducida en estos pacientes.

Para el intervalo de dosis recomendadas, no se conoce ningún efecto adverso sobre la capacidad de concentración y de reacción. Sin embargo, por lo menos para las dosis altas, debe tenerse en cuenta que pueden disminuirse la capacidad de concentración y de reacción, lo que representa un riesgo en las situaciones en que estas habilidades son de especial importancia (p. ej. conducir vehículos u operar maquinaria), especialmente cuando se ha consumido alcohol.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


El metamizol atraviesa la barrera placentaria. Sin embargo, no existe evidencia de que sea dañino para el feto. De cualquier manera, debe evitarse el empleo de NEO-MELUBRINA® durante el primer trimestre del embarazo. Posteriormente, puede usarse en los tres meses siguientes, sólo después de que el médico haya valorado cuidadosamente el beneficio potencial con respecto a los riesgos.

NEO-MELUBRINA® no debe administrarse durante el último trimestre del embarazo. Esto es porque, aunque el metamizol es solamente un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas, no puede excluirse la posibilidad de cierre prematuro del conducto arterioso, y de complicaciones perinatales debidas al deterioro de la agregación plaquetaria tanto neonatal como materna.

Lactancia: Los metabolitos del metamizol son excretados en la leche materna. Debe evitarse la lactación durante y por las 48 horas siguientes a la administración de NEO-MELUBRINA®.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Reacciones anafilácticas/anafilactoides: En raras circunstancias, el metamizol puede causar reacciones anafilácticas/anafilactoides que en casos muy raros pueden ser graves y poner en riesgo la vida. Estas reacciones pueden presentarse aun después de que NEO-MELUBRINA® ya haya sido usada previamente en muchas ocasiones y sin complicaciones.

Tales reacciones pueden presentarse durante la administración de metamizol u horas más tarde; sin embargo, el patrón usual es que se presenten dentro de la primera hora después de la administración.

Por lo general, las reacciones anafilácticas/anafilactoides leves se manifiestan por sí mismas como síntomas cutáneos y de mucosas (comezón, ardor, rubefacción, urticaria, hinchazón), disnea y con menos frecuencia malestar gastrointestinal.

Las reacciones leves pueden progresar hasta formas severas con urticaria generalizada, angioedema grave (aun en laringe), broncospasmo grave, arritmias cardiacas, caída de la tensión arterial (algunas veces precedida por un aumento en la tensión arterial), y choque circulatorio.

En los pacientes con síndrome de asma analgésica, estas reacciones típicamente aparecen en forma de ataques de asma.

Otras reacciones cutáneas y de mucosas: Además de las manifestaciones cutáneas y de mucosas de las reacciones anafilácticas/anafilactoides mencionadas anteriormente, pueden presentarse ocasionalmente erupciones fijas por medicamentos, rara vez eritema y, en casos aislados, síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell.

Reacciones de hipotensión aisladas: En ocasiones, pueden presentarse reacciones hipotensivas transitorias aisladas (posiblemente mediadas por medicamentos y no acompañadas por otros signos de una reacción anafiláctica/anafilactoide) durante o después de la administración; en casos raros, esta reacción toma la forma de una caída crítica de la tensión arterial. La inyección intravenosa rápida puede incrementar el riesgo de tal reacción de hipotensión.

Reacciones hematológicas: En raras ocasiones puede desarrollarse leucopenia y, en muy raros casos, agranulocitosis o trombocitopenia. Estas reacciones son consideradas como de naturaleza inmunológica. Pueden presentarse aun después de que NEO-MELUBRINA® ya haya sido usada previamente en muchas ocasiones y sin complicaciones. La agranulocitosis puede poner en riesgo la vida.

Los signos típicos de agranulocitosis incluyen: lesiones mucosas inflamatorias (p. ej. orofaríngeas, anorrectales, genitales), garganta irritada, fiebre (aun fiebre recurrente o persistente inexplicable). En los pacientes que reciben terapia antibiótica los signos típicos de agranulocitosis pueden ser mínimos.

La velocidad de sedimentación globular se incrementa mucho, sin aumento o aumento ligero del tamaño de los ganglios linfáticos.

Los signos típicos de trombocitopenia incluyen una tendencia incrementada al sangrado y petequias sobre la piel y membranas mucosas.

Otras reacciones: En casos muy raros, especialmente en pacientes con historia de enfermedad renal, puede presentarse empeoramiento agudo de la función renal (insuficiencia renal aguda), en ocasiones con oliguria, anuria o proteinuria. En casos aislados puede presentarse nefritis intersticial aguda.

Puede presentarse dolor y reacciones locales en el sitio de inyección, algunas veces con flebitis.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


NEO-MELUBRINA® no se debe mezclar en la misma jeringa con otros medicamentos.

El metamizol puede causar una disminución de la concentración sérica de los niveles de ciclosporinas: las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas cuando el metamizol es administrado concomitantemente.

NEO-MELUBRINA® y el alcohol pueden tener una influencia recíproca, uno sobre los efectos del otro.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


En raras ocasiones puede desarrollarse leucopenia y, en muy raros casos, agranulocitosis y trombocitopenia.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


No hay evidencia de que el medicamento sea dañino en animales: el metamizol no mostró efectos teratogénicos en ratas y conejos, mientras que la fetotoxicidad sólo fue observada a dosis altas que fueron tóxicas para la madre.

En los estudios realizados en animales de experimentación, el metamizol no mostró ser mutagénico ni carcinogénico.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Cuando se requiere un efecto analgésico rápido o cuando no está indicada la administración oral o rectal, se recomienda la administración intramuscular o intravenosa.
  
Cuando se elija la vía de administración, debe tomarse en cuenta que la administración parenteral está relacionada con un más alto riesgo de reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Si la administración parenteral es considerada para lactantes de entre 3 a 11 meses de edad, es necesario señalar que el metamizol debe ser administrado únicamente por vía intramuscular en el lactante.

El efecto analgésico y antipirético puede esperarse 30 a 60 minutos después de la administración y, por lo general, persiste por aproximadamente 4 Horas.

Debido a que las reacciones de hipotensión posteriores a la administración pueden ser dependientes de la dosis, la indicación de uso de dosis únicas administradas por vía parenteral, que sean mayores a 1 g de metamizol, deben ser consideradas con cuidado (ver Modo de administración).

Si el efecto de esta dosis única es insuficiente, o se desea repetir la dosis después de que ha pasado el efecto, la administración se puede repetir hasta la dosis diaria máxima que se encuentra en la tabla siguiente.

La siguiente tabla de dosificación hace referencia a la dosis única y máxima diaria y vía de administración que son recomendadas para cada tipo de paciente, de acuerdo a su edad y peso:

Presentación

Infantes

Niños

Adultos y
adolescentes a
partir de los 15
años

5 a 8 kg
3 a 11 meses

9 a 15 kg
1 a 3 años

16 a 23 kg
4 a 6 años

24 a 30 kg
7 a 9 años

31 a 45 kg
10 a 12 años

46 a 53 kg
13 a 14 años

Solución inyectable ampolleta (1 mL = 500 mg)

Dosis individual
0.1 a 0.2 mL
i.m.

 0.2 a 0.5 mL
i.m. ó i.v.

0.3 a 0.8 mL
i.m. ó i.v. 

0.4 a 1 mL
i.m. ó i.v. 

0.5 a 1.5 mL
i.m. ó i.v. 

0.8 a 1.8 mL
i.m. ó i. v. 

2 a 5 mL
i.m. ó i.v.

Dosis diaria máxima
0.2 mL hasta 4 veces al dia

0.5 mL hasta 4 veces al día 

0.8 mL hasta 4 veces al día 

1 mL hasta 4 veces al día 

1.5 mL hasta 4 veces al día 

1.8 mL hasta 4 veces al día 

hasta 10 mL

Poblaciones especiales: En  pacientes  con  deterioro de  la  función  renal  o  hepática, se recomienda evitar las dosis más altas de metamizol, ya que la velocidad de eliminación se reduce en estos pacientes.

Sin embargo, no es necesaria ninguna reducción de la dosis para los tratamientos de corta duración. No se tiene experiencia en relación con el tratamiento prolongado de pacientes con insuficiencia renal o hepática. En los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con una mala condición de salud general, debe tomarse en cuenta un posible deterioro renal o hepático.

Modo de administración: Solución (inyectable): Para asegurar que la inyección pueda ser interrumpida ante el primer signo de reacción anafiláctica/anafilactoide (ver Reacciones secundarias y adversas) y para minimizar el riesgo de reacciones de hipotensión aisladas, es necesario asegurar que los pacientes estén acostados y bajo vigilancia médica estrecha. Además, las inyecciones intravenosas deben aplicarse muy lentamente, como se describe a continuación.

La solución deberá calentarse a temperatura corporal antes de aplicar la inyección. Se debe estar preparado para el tratamiento de choque. La causa más común de una caída crítica de la tensión arterial y choque es la excesiva velocidad de inyección. Para disminuir este riesgo, se recomienda administrar las inyecciones intravenosas habiendo diluido previamente el contenido de una ampolleta (2 mL de NEO-MELUBRINA® en 20 mL de solución salina o 5 mL de NEO-MELUBRINA® en 50 mL de solución salina; esto es, una dilución 1:10) a una velocidad no mayor de 1 mL/minuto, con el paciente en decúbito, tal como se indicó anteriormente. Deben monitorearse la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, la respiración y el bienestar subjetivo del paciente. En virtud de que se sospecha que la caída de tensión arterial no alérgica es dosis dependiente, la indicación para la administración de dosis superiores a 1 g debe ser considerada cuidadosamente.

NEO-MELUBRINA® puede ser disuelta en solución de glucosa al 5 %, en solución de cloruro de sodio al 0.9% o en solución Ringer-lactato. Sin embargo, tales soluciones deben ser administradas inmediatamente, ya que su estabilidad es limitada. NEO-MELUBRINA® no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa, debido a la posibilidad de incompatibilidades. En los niños mayores de 3 meses y menores de 1 año, que pesen entre 5 y 8 kg, la inyección no deberá aplicarse por vía intravenosa, sino exclusivamente por vía intramuscular.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


Síntomas de sobredosis: Después de una sobredosis aguda se han reportado reacciones como náusea, vómito, dolor abdominal, deterioro de la función renal/insuficiencia renal aguda (p. ej. debida a nefritis intersticial) y, en muy raras ocasiones, síntomas del sistema nervioso central (vértigo, somnolencia, coma, convulsiones) y caída de la tensión arterial (que algunas veces progresa hasta choque), así como arritmias cardiacas (taquicardia). Después de administrar dosis muy altas, la excreción de un metabolito inocuo (ácido rubazónico) puede causar coloración rojiza de la orina.

Manejo de sobredosis: No se conoce ningún antídoto específico para el metamizol. Si la ingestión acaba de ocurrir, debe intentarse limitar la absorción sistémica del principio activo a través de medidas de desintoxicación primaria (p. ej. lavado gástrico) o aquellas designadas para reducir la absorción (p. ej. carbón activado). El principal metabolito la 4-N-metilaminoantipirina, puede ser eliminado mediante hemodiálisis, hemofiltración,  hemoperfusión o filtración del plasma.


PRESENTACIONES:


Caja con  5 y 10 ampolletas de vidrio ámbar con 1g/2 mL y caja con 5 ampolletas con 2.5 g/5mL.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia, ni por periodos prolongados. Literatura exclusiva para médicos.


LABORATORIO Y DIRECCION:


sanofi-aventis de México, S.A. de C.V.
Acueducto del Alto Lerma No. 2
Zona Industrial Ocoyoacac,
C.P.  52740, Ocoyoacac, Edo. de México


NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 7309, SSA IV