SINEMET CR*
TABLETAS
Antiparkinsoniano
MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S. A de C.V.

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- INFORMACION COMPLEMENTARIA
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

DENOMINACION GENERICA:

Carbidopa y levodopa.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Química: SINEMET CR* es una formulación de liberación controlada de carbidopa, MSD, y levodopa, MSD, en proporción de 1:4. La tableta contiene un sistema de liberación de medicamentos basado en un polímero, que controla la liberación de la carbidopa y de la levodopa a medida que se deshace lentamente. Los excipientes incluyen estearato de magnesio, óxido férrico rojo, y Amarillo D&C No. 10.

La carbidopa, MSD, un inhibidor de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 244.3. Su nombre químico es monohidrato del ácido (-)-L-a-hidracino-a-metil-b-(3,4-dihidroxibencen)propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4·H2O.

El contenido por tableta se expresa como carbidopa anhidra, que tiene un peso molecular de 226.3.

La levodopa, MSD, aminoácido aromático, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 197.2. Su nombre químico es ácido (-)-L-a-amino-b-(3,4- dihidroxibencen)propanoico.

Su fórmula empírica es C9H11NO4.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

·        Enfermedad de Parkinson idiopática.

·        Parkinsonismo posencefalítico.

·        Parkinsonismo sintomático (por intoxicación con monóxido de carbono o con manganeso).

·        Pacientes con enfermedad de Parkinson o parkinsonismo que están tomando productos vitamínicos que contienen piridoxina.

·        Para reducir el tiempo “off” en pacientes tratados anteriormente con levodopa sola o combinada con un inhibidor de la descarboxilasa que han presentado fluctuaciones motoras caracterizadas por deterioro al cesar el efecto de cada dosis (fenómeno de “disipación” del efecto), discinesias durante el efecto máximo, acinesia o signos similares de trastornos motores de corta duración.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacología clínica:

Metabolismo de la carbidopa: Tras la administración oral de una dosis de carbidopa marcada con un isótopo radiactivo a personas sanas y a pacientes con enfermedad de Parkinson, la radiactividad del plasma alcanzó su valor máximo en dos a cuatro horas en los sujetos normales y en una y media a cinco horas en los enfermos. Las cantidades eliminadas con la orina y las heces fueron aproximadamente iguales en ambos grupos.

La comparación de los metabolitos urinarios de los sujetos sanos con los de los enfermos indicó que el medicamento es metabolizado hasta el mismo grado en unos y otros. La excreción urinaria del medicamento intacto concluyó prácticamente siete horas después de la administración y representó 35% de la radiactividad total de la orina. A partir de ese momento, ésta sólo contenía metabolitos.

Entre los metabolitos excretados por el hombre se encuentran el ácido a-metil-3-metoxi-4-hidroxi-fenilpropiónico y el ácido a-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico, que representaron, respectivamente, alrededor de 14 y 10% de los metabolitos radiactivos excretados. Se encontraron otros dos metabolitos menos importantes. Uno de ellos fue identificado como 3,4-dihidroxifenilacetona, y el otro, tentativamente, como N-metilcarbidopa. Cada uno de ellos representó menos de 5% de los metabolitos urinarios. También había en la orina carbidopa intacta. No se encontró ningún producto conjugado.

Metabolismo de la levodopa: La levodopa es absorbida rápidamente del conducto gastrointestinal y se metaboliza ampliamente. Aunque se pueden formar más de 30 metabolitos, se convierte principalmente en dopamina, epinefrina y norepinefrina, y finalmente en los ácidos dihidroxifenilacético, homovanílico y vanilmandélico. En el plasma y en el líquido cefalorraquídeo aparece 3-O-metildopa, cuyo significado se desconoce.

Cuando se administran dosis de prueba únicas de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson en ayunas, la radiactividad plasmática alcanza su valor máximo en un lapso de media a dos horas, y sigue siendo apreciable durante cuatro a seis horas. En el momento de la concentración máxima, aproximadamente 30% de la radiactividad corresponde a catecolaminas, 15% a dopamina y 10% a dopa. Los compuestos radiactivos son excretados rápidamente con la orina, de tal modo que a las dos horas ésta contiene la tercera parte de la dosis administrada. De 80 a 90% de los metabolitos urinarios son ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido homovanílico. De 1 a 2% de la radiactividad recuperada en 24 horas es dopamina, y menos de 1% epinefrina, norepinefrina y levodopa intacta.

Efecto de la carbidopa sobre el metabolismo de la levodopa: En personas sanas la carbidopa aumentó sistemáticamente las concentraciones plasmáticas de levodopa en cantidades estadísticamente significativas en comparación con un placebo, tanto cuando se administró antes que la levodopa como cuando se administraron ambos medicamentos al mismo tiempo. En un estudio, el tratamiento previo con carbidopa aumentó aproximadamente cinco veces las concentraciones plasmáticas producidas por una sola dosis de levodopa, y prolongó la duración de las concentraciones plasmáticas apreciables de levodopa de cuatro horas a ocho horas. En otros estudios se obtuvieron resultados similares cuando se administraron ambos medicamentos al mismo tiempo.

En un estudio en el que se administró una sola dosis de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson previamente tratados con carbidopa, se observó un aumento de la semivida de la radiactividad plasmática total proveniente de la levodopa de tres horas a 15 horas. La carbidopa aumentó por lo menos al triple la proporción de la radiactividad que permaneció como levodopa no metabolizada. El tratamiento previo con carbidopa disminuyó la dopamina y el ácido homovanílico en el plasma y en la orina.

Farmacocinética de SINEMET CR*: Se estudió la farmacocinética de la levodopa en voluntarios sanos jóvenes y viejos tras la administración de SINEMET CR* 50/200. El promedio de tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima de levodopa con SINEMET CR* 50/200 fue de aproximadamente dos horas, en comparación con 0.75 horas con SINEMET. El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de levodopa fue 60% menor con SINEMET CR* 50/200 que con SINEMET. Tras la administración de SINEMET CR* 50/200, la absorción in vivo de la levodopa fue continua durante cuatro a seis horas y, al igual que en los estudios efectuados en pacientes, las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de levodopa fueron menores que con SINEMET. Dado que la biodisponibilidad de la levodopa de SINEMET CR* 50/200 es aproximadamente 70% de la de SINEMET, usualmente la dosificación diaria de levodopa será mayor con la formulación de liberación controlada que con las formulaciones convencionales. No hubo ningún indicio de que SINEMET CR* 50/200 liberara sus ingredientes de manera rápida o descontrolada.

Se estudió la farmacocinética de la levodopa tras la administración de SINEMET CR* 25/100 a pacientes con enfermedad de Parkinson. La administración de SINEMET CR* 25/100 durante tres meses en un estudio abierto, en dos dosis al día (límites, desde 50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa hasta 150 mg de carbidopa y 600 mg de levodopa al día), no causó acumulación de la levodopa en el plasma. La biodisponibilidad ajustada a la dosis fue equivalente con una tableta de SINEMET CR 25/100 y con una tableta de SINEMET CR* 50/200. El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de levodopa producidas por una tableta de SINEMET CR* 25/100 fue mayor de 50% del obtenido con una tableta de SINEMET CR* 50/200. El promedio de tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas puede ser ligeramente menor con SINEMET CR* 25/100 que con SINEMET CR* 50/200.

Farmacodinámica de SINEMET CR*: La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico degenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas de la substancia nigra y del cuerpo estriado. Sus signos y síntomas, que incluyen rigidez, temblor, bradicinesia, alteraciones posturales y trastornos de la marcha, suelen tratarse adecuadamente con medicamentos que imitan o restituyen  la dopamina perdida. SINEMET CR*, que combina el precursor de la dopamina, la levodopa, y un inhibidor periférico de la descarboxilasa de la levodopa, la carbidopa, es eficaz para proporcionar dopamina al cerebro. La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, aumenta tanto la concentración como la semivida de la levodopa en el plasma inhibiendo la descarboxilación extracerebral de ésta, principalmente en la mucosa intestinal.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con productos que contienen levodopa pueden presentar fluctuaciones motoras caracterizadas por reaparición de los síntomas al cesar el efecto de cada dosis, discinesia durante el efecto máximo, y acinesia. Los pacientes con fluctuaciones motoras que reciben SINEMET CR* pueden presentar discinesias con más frecuencia con las dosis mayores (más de 1,500 mg de levodopa al día), en relación con una disminución del tiempo “off”.

La forma avanzada de las fluctuaciones motoras (el fenómeno “on-off”) se caracteriza por cambios impredecibles de movilidad a inmovilidad. Aunque aún no se comprenden totalmente las causas de esas fluctuaciones motoras, se ha demostrado que pueden ser atenuadas por regímenes terapéuticos que produzcan concentraciones estables de levodopa en el plasma.

Cada tableta de SINEMET CR* contiene 25 ó 50 mg de carbidopa y 100 ó 200 mg de levodopa en una forma farmacéutica de liberación controlada que libera esos ingredientes en el transcurso de cuatro a seis horas. Con esta formulación, las concentraciones plasmáticas de levodopa sufren menos variaciones que con el SINEMET convencional.

En los ensayos clínicos, el tiempo de suspensión del efecto terapéutico (“off”) en los pacientes con fluctuaciones motoras moderadas o intensas fue menor con SINEMET CR* que con SINEMET. Las evaluaciones globales de la mejoría y de las actividades cotidianas en los estados “on” y “off” hechas tanto por los pacientes como por los médicos fueron mejores con SINEMET CR* que con SINEMET. Los pacientes consideraron que SINEMET CR* tuvo mejor efecto sobre sus fluctuaciones motoras, y lo prefirieron a SINEMET. En los pacientes sin fluctuaciones motoras, en condiciones controladas SINEMET CR* proporcionó el mismo beneficio terapéutico que SINEMET, con menos dosis al día.

CONTRAINDICACIONES:

·        Está contraindicado emplear al mismo tiempo SINEMET CR* e inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO), los cuales se deben suspender por lo menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con SINEMET CR*. Sí se puede emplear SINEMET CR* al mismo tiempo que un inhibidor selectivo de la MAO de tipo B (por ejemplo, clorhidrato de selegilina) a la dosis recomendada por el fabricante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género, apartado de Otros medicamentos).

·        SINEMET CR* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes o con glaucoma de ángulo estrecho.

·        Como la levodopa puede activar un melanoma maligno, no se debe administrar SINEMET CR* a pacientes con lesiones cutáneas sospechosas o con antecedentes de melanoma.

PRECAUCIONES GENERALES: En los pacientes que ya están recibiendo levodopa sola, se debe suspender la administración de esta última por lo menos ocho horas antes de iniciar el tratamiento con SINEMET CR* (por lo menos 12 horas antes si están tomando levodopa sola de liberación lenta).

En los pacientes tratados previamente con levodopa sola pueden aparecer discinesias, porque la carbidopa permite que llegue al cerebro más levodopa y, por lo tanto, que se forme más dopamina. La aparición de discinesias puede hacer necesario reducir la dosificación.

Como la levodopa sola, SINEMET CR* puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Se cree que esas reacciones son debidas a un aumento de dopamina en el cerebro tras la administración de levodopa. Puede ser necesario disminuir la dosificación. En todos los pacientes se debe vigilar cuidadosamente la posible aparición de depresión con tendencias suicidas concomitantes. Se debe tratar con precaución a los pacientes con psicosis pasadas o presentes.

SINEMET CR* debe ser empleado con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, trastornos renales, hepáticos u hormonales, o antecedentes de úlcera péptica o de convulsiones.

Se debe tener precaución al administrar SINEMET CR* a pacientes con infarto del miocardio reciente que tengan arritmias residuales auriculares, nodales o ventriculares. En estos pacientes se debe vigilar con especial cuidado la función cardiaca durante el periodo inicial de administración y ajuste de la dosificación.

Los pacientes que sufren glaucoma crónico de ángulo abierto pueden ser tratados con SINEMET CR* con precaución, siempre y cuando se controle bien la presión intraocular y se vigilen cuidadosamente sus cambios durante el tratamiento.

Se ha observado la aparición de un conjunto de síntomas semejante al síndrome neuroléptico maligno, con rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la fosfocinasa de la creatina en el suero, al suspender bruscamente la administración de medicamentos antiparkinsonianos. Por lo tanto, si se reduce o se suspende bruscamente la administración de una combinación de carbidopa y levodopa, se debe vigilar cuidadosamente al paciente, en especial si éste está recibiendo neurolépticos.

No se recomienda emplear SINEMET CR* para tratar reacciones extrapiramidales causadas por medicamentos.

Durante el tratamiento prolongado se recomienda evaluar periódicamente las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de SINEMET CR* en lactantes y niños, y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA:

Embarazo: Aunque se desconocen los efectos de SINEMET CR* en el embarazo humano, tanto la levodopa como combinaciones de carbidopa y levodopa han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos (ver Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, apartado de Teratología y estudios sobre la reproducción). Por lo tanto, el empleo de SINEMET CR en mujeres que pueden embarazarse requiere comparar los beneficios que se espera obtener del medicamento con los posibles riesgos si la paciente se embaraza.

Madres lactantes: No se sabe si la carbidopa es excretada con la leche humana. En un estudio con una madre lactante y con enfermedad de Parkinson se reportó excreción de levodopa en la leche. Debido a que muchos medicamentos sí son excretados por esa vía y a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si la madre deja de amamantar o de tomar SINEMET CR*, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para ella.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ensayos clínicos controlados en pacientes con fluctuaciones motoras moderadas o intensas, SINEMET CR* no provocó efectos colaterales exclusivos de la formulación de liberación controlada.

El efecto colateral observado con más frecuencia fue discinesia (una forma de movimientos involuntarios anormales). La frecuencia de las discinesias fue algo mayor con SINEMET CR* que con SINEMET, debido a la substitución de tiempo “off” (que es disminuido por SINEMET CR*) por tiempo “on” (que a veces va acompañado de discinesias).

Otros efectos colaterales reportados con frecuencia (mayor de 2%) fueron: Náusea, alucinaciones, confusión, mareo, corea y sequedad de boca.

Fueron menos frecuentes (1 a 2%) sueños anormales, distonía, somnolencia, insomnio, depresión, astenia, vómito y anorexia.

Otros efectos colaterales reportados en los ensayos clínicos o después de la salida del producto al mercado han sido:

·        Generales: Dolor en el pecho, síncope.

·        Cardiovasculares: Palpitaciones, efectos ortostáticos (incluyendo episodios de hipotensión).

·        Gastrointestinales: Estreñimiento, diarrea, dispepsia, dolor gastrointestinal, obscurecimiento de la saliva.

·        Hipersensibilidad: Edema angioneurótico, urticaria, prurito.

·        Metabólicos: Pérdida de peso.

·        Neurológicos-psiquiátricos: Síndrome neuroléptico maligno (ver Precauciones generales), agitación, ansiedad, disminución de la agudeza mental, desorientación, fatiga, cefalea, trastornos extrapiramidales y motores, caídas, anormalidades de la marcha, calambres musculares, fenómeno “on-off”, aumento de la libido, episodios psicóticos (incluyendo ilusiones e ideación paranoide).

·        Respiratorios: Disnea.

·        Cutáneos: Rubefacción, alopecia, erupción, obscurecimiento del sudor.

·        Organos de los sentidos: Visión borrosa.

·        Genitourinarios: Orina obscura.

Otros efectos colaterales que han sido reportados con levodopa sola o con combinaciones de levodopa y carbidopa y que pueden ser efectos colaterales potenciales de SINEMET CR* son:

·        Cardiovasculares: Irregularidades cardiacas, hipertensión, flebitis.

·        Gastrointestinales: Sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, sangrado gastrointestinal, flatulencia, sensación de ardor en la lengua, úlcera duodenal.

·        Hematológicos: Leucopenia, anemia hemolítica o no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

·        Neurológicos-psiquiátricos: Ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos, fibrilaciones musculares, blefarospasmo, trismo, activación de síndrome de Horner latente, euforia y demencia, depresión con tendencias suicidas.

·        Cutáneos: Aumento de la sudoración.

·        Organos de los sentidos: Diplopía, midriasis, crisis oculógiras.

·        Genitourinarios: Retención urinaria, incontinencia, priapismo.

·        Diversos: Aumento de peso, edema, debilidad, desmayos, ronquera, malestar general, bochornos, sensación de estimulación, ritmo respiratorio peculiar, melanoma maligno (ver Contraindicaciones), púrpura de Henoch-Schonlein.

Han ocurrido convulsiones, pero no se les ha encontrado relación causal con la levodopa ni con las combinaciones de levodopa y carbidopa.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Se debe tener precaución al emplear SINEMET CR* al mismo tiempo que los siguientes medicamentos:

Agentes antihipertensivos: Al añadir combinaciones de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa al tratamiento con algunos medicamentos antihipertensivos, aparecieron síntomas de hipotensión postural. Por lo tanto, al iniciar el tratamiento con SINEMET CR* puede ser necesario reajustar la dosificación del medicamento antihipertensivo.

Antidepresivos: Ha habido raros casos de reacciones adversas, incluyendo hipertensión y discinesia, al usar al mismo tiempo antidepresivos tricíclicos y combinaciones de carbidopa y levodopa.

Respecto a los pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa, ver Contraindicaciones.

Otros medicamentos: Los antagonistas de los receptores D2 de dopamina (por ejemplo, fenotiacinas butirofenonas y risperidona) y la isoniacida pueden disminuir los efectos terapéuticos de la levodopa, y se ha informado que la fenitoína y la papaverina invierten los efectos beneficiosos de la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente la pérdida de respuesta terapéutica en los pacientes que reciban esos medicamentos al mismo tiempo que SINEMET CR*.

El tratamiento simultáneo con selegilina y carbidopa-levodopa se puede asociar con hipotensión ortostática intensa, no atribuible a la carbidopa-levodopa sola (ver Contraindicaciones).

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado anormalidades en las pruebas de creatinina, ácido úrico, fosfatasa alcalina, transaminasas glutámica oxalacética (aspartato-aminotransferasa, AST) y glutámica pirúvica (alanina-aminotransferasa, ALT) del suero, deshidrogenasa láctica, bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y prueba de Coombs.

También se han reportado disminución de la hemoglobina y del hematócrito, aumento de la glucemia, y leucocitos, bacterias y sangre en la orina.

Las combinaciones de carbidopa y levodopa pueden causar una reacción falsa positiva en la determinación de cuerpos cetónicos en la orina (cetonuria) mediante cinta reactiva. Hervir la muestra de orina no evitará dicha reacción. También se pueden obtener resultados falsos negativos en las pruebas de glucosuria por métodos basados en la oxidasa de la glucosa.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal: Las dosis diarias medias de carbidopa y levodopa empleadas simultáneamente en seres humanos son de 100 mg y 1 g respectivamente, que corresponden aproximadamente a 2 mg/kg de carbidopa y 20 mg/kg de levodopa.

La DL50 por vía oral de la carbidopa es de 1,750 mg/kg en ratones hembras adultos, y de 4,810 y 5,610 mg/kg en ratas adultas jóvenes hembras y machos, respectivamente. La toxicidad aguda de la carbidopa por vía oral es similar en las ratas recién destetadas y en las adultas, pero es mayor en las lactantes. Los signos tóxicos fueron similares en los ratones y las ratas, y consistieron en ptosis, ataxia y disminución de la actividad. Los ratones presentaron también bradipnea. Las muertes ocurrieron generalmente durante la misma noche, y algunas hasta 12 días después.

La DL50  por vía oral de la levodopa varía entre 800 mg/kg en las ratas lactantes machos y hembras y 2,260 mg/kg en las ratas hembras adultas jóvenes. Los signos tóxicos fueron chillidos, irritabilidad, excitabilidad, ataxia, y aumento de la actividad seguido de disminución de la misma una a dos horas después. Las muertes ocurrieron generalmente entre 30 minutos y un día después, y algunas hasta cinco días más tarde.

Las DL50 por vía oral de diversas combinaciones de carbidopa y levodopa en los ratones variaron entre 1,930 mg/kg en la proporción de 1:1 y 3,270 mg/kg en la proporción de 1:3. Estas cantidades representan la suma de las dosis individuales de carbidopa y levodopa. Las combinaciones ensayadas en las que se aumentó la proporción de levodopa (1:4, 1:5, 1:10) no modificaron apreciablemente la DL50 hallada con la proporción de 1:3. Las proporciones de 1:3 en adelante fueron menos tóxicas que las de 1:1 y 1:2. Los signos de intoxicación fueron erección de la cola y del pelo, ataxia, lagrimeo y aumento de la actividad. Con dosis de 1,500 mg/kg o mayores se observaron convulsiones clónicas e hiperirritabilidad; y con dosis de 4,120 mg/kg o mayores, temblores intensos de la cabeza y del cuerpo. Las muertes ocurrieron entre 30 minutos y 24 horas después de la administración de 4,120 y de 5,780 mg/kg, y hasta 12 días después de la administración de 2,940 mg/kg.

Se han efectuado estudios sobre la toxicidad crónica por vía oral de la carbidopa durante un año en monos y 96 semanas en ratas, empleando dosis de 25 a 135 mg/kg/día. En los monos no se observó ningún efecto relacionado con el medicamento, y entre las ratas hubo algunos casos de flaccidez en todos los grupos de dosificación. El promedio de peso de los riñones de las ratas fue significativamente mayor en el grupo de dosificación más elevada que en el grupo testigo correspondiente, aunque no se encontró ninguna alteración macroscópica ni microscópica a la que se pudiera atribuir esa diferencia. No hubo ningún cambio histológico debido al tratamiento. En el estudio de 96 semanas en ratas, la carbidopa no influyó en el tipo ni en la frecuencia de las neoplasias observadas.

En perros, la carbidopa produjo deficiencia de piridoxina, que se pudo prevenir mediante la coadministración de esta última.

Excepto por esa deficiencia de piridoxina en los perros, la carbidopa no ha mostrado los patrones de toxicidad asociados con las hidracinas.

La administración oral de carbidopa y levodopa en tres proporciones distintas a monos durante 54 semanas y a ratas durante 106 semanas mostró que los efectos físicos principales eran debidos a la actividad farmacológica de ambos compuestos. Las dosificaciones estudiadas fueron (carbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día. La dosificación de 10/20 mg/kg/día no tuvo ningún efecto físico aparente.

Los monos que recibieron 10/50 ó 10/100 mg/kg/día presentaron hiperactividad, que se prolongó durante 32 semanas en los de la dosificación más alta. Con la dosificación de 10/50 mg/kg/día, la hiperactividad fue disminuyendo a medida que avanzaba el estudio y no se observó después de la 14a. semana. La dosificación de 10/100 mg/kg/día provocó incoordinación muscular y debilidad hasta la 22a. semana. Los estudios anatomopatológicos no revelaron ningún cambio morfológico.

Las ratas que recibieron 10/50 y 10/100 mg/kg/día mostraron una disminución de la actividad normal y adoptaron posturas anormales. La dosificación más alta provocó sialorrea, y el aumento de peso corporal fue más lento. Los estudios anatomopatológicos revelaron una hipertrofia muy ligera de las células de los ácinos de las glándulas submaxilares de dos ratas que habían recibido 10/100 mg/kg/día durante 26 semanas. A las 54 y a las 106 semanas no se observó ningún cambio histomorfológico con ninguna de las dosificaciones. La hipertrofia de las células de los ácinos de las glándulas salivales ha sido observada en ratas tratadas con dosis mayores de la combinación durante periodos más cortos o con levodopa sola.

Teratología y estudios sobre la reproducción: A dosis de 120 mg/kg/día, la carbidopa no mostró ningún indicio de teratogenicidad en ratones ni en conejos.

La levodopa produjo malformaciones viscerales y esqueléticas en los conejos a dosis de 125 y 250 mg/kg/día.

Con las combinaciones de carbidopa y levodopa a dosificaciones variables entre 25/250 y 100/500 mg/kg/día no se observó ningún efecto teratogénico en los ratones, pero en los conejos hubo malformaciones viscerales y esqueléticas cuantitativa y cualitativamente similares a las observadas con levodopa sola.

La carbidopa no tuvo ningún efecto sobre la actividad reproductora, la fertilidad ni la supervivencia de las crías de las ratas que recibieron 30, 60 ó 120 mg/kg/día por vía oral. La mayor de esas dosificaciones redujo moderadamente el aumento de peso corporal de los machos.

Las combinaciones de carbidopa y levodopa a dosis de 10/20, 10/50 ó 10/100 mg/kg/día no tuvieron ningún efecto perjudicial sobre la fertilidad ni la actividad reproductora de las ratas machos o hembras ni sobre el crecimiento y la supervivencia de sus crías.

Carcinogénesis: En un estudio de 96 semanas con dosificaciones orales de carbidopa de 25, 45 ó 135 mg/kg/día, no hubo ninguna diferencia significativa en la mortalidad ni en las neoplasias entre las ratas tratadas y las testigos.

En ratas que recibieron combinaciones de carbidopa y levodopa de 10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día por vía oral durante 106 semanas, no se observó ningún efecto sobre la mortalidad ni sobre la frecuencia y el tipo de neoplasias en comparación con las ratas testigos.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Las tabletas de SINEMET CR* contienen carbidopa y levodopa en proporción de 1:4. SINEMET CR* 50/200 contiene 50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa por tableta, y SINEMET CR* 25/100 (la formulación de media potencia) contiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa por tableta. La dosificación diaria se debe determinar mediante un cuidadoso ajuste. Durante el periodo de ajuste de la dosificación se debe vigilar estrechamente a los pacientes, en particular respecto a la aparición o empeoramiento de náusea o de movimientos involuntarios anormales como discinesias, corea o distonía.

SINEMET CR* 50/200 se puede administrar en tabletas enteras o en medias tabletas, mientras que SINEMET CR* 25/100 se debe administrar sólo en tabletas enteras. Para que las tabletas conserven su propiedad de liberación controlada del producto, no se deben masticar ni triturar.

Durante el empleo de SINEMET CR* se pueden seguir administrando otros medicamentos antiparkinsonianos usuales distintos de la levodopa, aunque es posible que haya que ajustar su dosificación.

Como la carbidopa evita que la piridoxina anule los efectos de la levodopa, se puede administrar SINEMET CR* a pacientes que están tomando piridoxina (vitamina B6).

Dosificación inicial:

Pacientes que no han sido tratados antes con levodopa: SINEMET CR* 25/100 ha sido formulado para ser usado principalmente en pacientes en etapas tempranas de la enfermedad que no han sido tratados antes con levodopa, o para facilitar el ajuste de la dosificación cuando es necesario en pacientes que están tomando SINEMET CR* 50/200. La dosificación inicial recomendada es de una tableta de SINEMET CR* 25/100 dos veces al día. Los pacientes que necesitan más levodopa generalmente toleran bien una dosificación de una a cuatro tabletas de SINEMET CR* 25/100 dos veces al día.

Cuando sea apropiado, el tratamiento con levodopa también se puede iniciar con SINEMET CR* 50/200. La dosificación inicial recomendada es de una tableta de SINEMET CR* 50/200 dos o tres veces al día. La dosificación inicial no debe ser mayor de 600 mg de levodopa al día, y los intervalos entre las dosis no deben ser menores de seis horas.

Pacientes que están tomando una combinación convencional de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa: Se debe substituir el medicamento actual con una dosificación de SINEMET CR* 50/200 que proporcione aproximadamente 10% más levodopa por día, aunque es posible que haya que administrar hasta 30% más levodopa por día, dependiendo de la respuesta clínica (ver más adelante Ajuste de la dosificación). Los intervalos entre las dosis de SINEMET CR* 50/200 deben ser de cuatro a ocho horas durante la vigilia (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Farmacocinética de SINEMET CR*).

La tabla siguiente proporciona una guía para cambiar de otra combinación levodopa-inhibidor de la descarboxilasa a SINEMET CR* 50/200:

Guía para cambiar de otra combinación levodopa-inhibidor de la descarboxilasa a SINEMET CR* 50/200

Combinación anterior

SINEMET CR* 50/200

Dosis diaria total de levodopa (mg)

Dosificación sugerida

300 a 400

1 tableta dos veces al día

500 a 600

1½ tabletas dos veces al día, o 1 tableta tres veces al día

700 a 800

4 tabletas al día, en tres o más dosis (por ejemplo, 1½ tabletas en la mañana, 1½ tabletas en la tarde, y 1 tableta en la noche)

900 a 1,000

5 tabletas al día, en tres o más dosis (por ejemplo, 2 tabletas en la mañana, 2 tabletas en la tarde, y 1 tableta en la noche)

Para las dosificaciones no incluidas en esta tabla, síganse las instrucciones que aparecen antes en esta sección bajo “Pacientes que están tomando una combinación convencional de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa”.

SINEMET CR* 25/100 sirve para facilitar el ajuste de la dosificación de 100 en 100 mg de levodopa, y se puede emplear en lugar de media tableta de SINEMET CR* 50/200.

Pacientes que están tomando levodopa sola: Se debe suspender la administración de levodopa por lo menos ocho horas antes de iniciar la de SINEMET CR* 50/200. En los pacientes con enfermedad leve a moderada, la dosificación inicial recomendada es de una tableta de SINEMET CR* 50/200 dos o tres veces al día.

Ajuste de la dosificación: Una vez iniciado el tratamiento, se pueden aumentar o disminuir las dosis y los intervalos entre ellas según la respuesta terapéutica. En la mayoría de los casos ha resultado adecuado el tratamiento con dos a ocho tabletas de SINEMET CR* 50/200 al día, distribuidas en dosis a intervalos que han variado entre cuatro y doce horas durante las horas de vigilia. Se han empleado dosificaciones mayores (hasta 12 tabletas al día) e intervalos más cortos entre las dosis (menos de cuatro horas), pero no se suelen recomendar.

Cuando las dosis de SINEMET CR* 50/200 se administran a intervalos menores de cuatro horas o no son iguales entre sí, se recomienda administrar las dosis menores al final del día. En algunos pacientes, el efecto de la primera dosis de la mañana puede tardar en aparecer hasta una hora más con SINEMET CR* que con SINEMET.

Se recomienda dejar pasar por lo menos tres días entre un ajuste de la dosificación y otro.

Mantenimiento: Como la enfermedad de Parkinson es progresiva, se recomienda hacer evaluaciones clínicas periódicas, y puede ser necesario ajustar la dosificación de SINEMET CR*.

Adición de otros medicamentos antiparkinsonianos: Se pueden emplear al mismo tiempo que SINEMET CR* agentes anticolinérgicos, agonistas de la dopamina, o amantadina. Al añadir esos medicamentos al tratamiento establecido con SINEMET CR* puede ser necesario ajustar la dosificación de este último.

Se puede añadir una dosis de SINEMET 10/100 ó 25/100 (media o una tableta) al tratamiento con SINEMET CR* en determinados pacientes con enfermedad avanzada que necesitan levodopa adicional por corto tiempo durante las horas diurnas.

Interrupcion del tratamiento: Si es necesario disminuir o suspender bruscamente la administración de SINEMET CR*, se debe observar cuidadosamente al paciente, en especial si está recibiendo neurolépticos (ver Precauciones generales).

Si es necesario aplicar anestesia general, se puede continuar la administración de SINEMET CR* mientras el paciente pueda tomar medicamentos por vía oral. Si se interrumpe temporalmente el tratamiento, se debe volver a administrar la dosificación usual tan pronto como el paciente pueda ingerir medicamentos.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): El tratamiento de la sobredosificación aguda de SINEMET CR* es básicamente el mismo que el de la sobredosificación aguda de levodopa; sin embargo, la piridoxina no es eficaz para contrarrestar las acciones de SINEMET CR*.

Se debe instalar un monitor electrocardiográfico y vigilar cuidadosamente la posible aparición de arritmias; si es necesario, se debe administrar el tratamiento antiarrítmico apropiado. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos además de SINEMET CR*. Hasta ahora, no se ha reportado ninguna experiencia con el empleo de la diálisis, por lo que se ignora su valor en el tratamiento de la sobredosificación de SINEMET CR*.

PRESENTACIONES:

SINEMET CR* 50/200: Caja con 50 ó 100 tabletas.

SINEMET CR* 25/100: Caja con 50 ó 100 tabletas.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

INFORMACION COMPLEMENTARIA:

Farmacología: Los síntomas de la enfermedad de Parkinson han sido relacionados con una pérdida de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro. Se supone que la levodopa, que es el precursor metabólico de la dopamina, alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson al ser transformada en dopamina en el cerebro. Tras su administración por vía oral, la levodopa es descarboxilada rápidamente y convertida en dopamina en los tejidos extracerebrales, y sólo una pequeña cantidad llega sin modificación al sistema nervioso central. Por lo tanto, para obtener un efecto terapéutico suficiente es necesario administrar dosis elevadas de levodopa a intervalos frecuentes, que a menudo provocan muchas reacciones adversas, algunas de las cuales son atribuibles a la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales.

La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe únicamente la descarboxilación extracerebral de la levodopa, principalmente en la mucosa intestinal, por lo que deja más levodopa disponible para ser transportada al cerebro y transformada allí en dopamina.

En perros, la disminución de la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales, como el corazón, protege contra el desarrollo de arritmias cardiacas inducidas por la dopamina. Los estudios clínicos tienden a apoyar la hipótesis de un efecto protector similar en los seres humanos, aunque los datos controlados disponibles hasta ahora son demasiado limitados para establecer conclusiones firmes.

Tras la coadministración de carbidopa y levodopa a seres humanos, las concentraciones plasmáticas de levodopa aumentaron mucho más que después de administrar la misma dosis de levodopa sola, en tanto que las concentraciones plasmáticas de dopamina y de ácido homovanílico, dos metabolitos principales de la levodopa, disminuyeron considerablemente.

Se ha observado que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), a dosis orales de 10 a 25 mg, contrarresta rápidamente los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. La carbidopa impide esa acción de la piridoxina. En un estudio en el que los pacientes recibieron 100 a 500 mg diarios de piridoxina durante el tratamiento combinado con carbidopa y levodopa, no hubo ninguna disminución del efecto terapéutico.

Información adicional sobre interacciones con otros medicamentos: Aunque no se hicieron estudios específicos sobre interacción con otros medicamentos, en los ensayos clínicos con SINEMET CR* se permitió que los pacientes recibieran antidepresivos tricíclicos, benzodiacepinas, bloqueadores b, tiazidas, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores del canal del calcio, productos digitálicos, antagonistas H2, salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides, y otros agentes antiparkinsonianos (ver Dosis y vía de administración).

Farmacología en animales: La carbidopa no tiene ningún efecto conocido sobre el metabolismo de las aminas endógenas, ni ninguna acción farmacodinámica manifiesta a las dosis empleadas usualmente. Los resultados de estudios farmacológicos, bioquímicos y de radiactividad indican que la carbidopa no parece penetrar en las estructuras del sistema nervioso central, y cuando se administra con levodopa produce concentraciones cerebrales de levodopa y de dopamina mayores que cuando se administra la misma dosis de levodopa sola.

La levodopa aumenta la actividad y la excitabilidad motoras y contrarresta la hipotermia, la disminución de la locomoción y la ptosis inducidas por la reserpina en los ratones. El tratamiento previo con carbidopa aumenta dos a seis veces todos estos efectos.

La administración previa de carbidopa también incrementa el aumento de la actividad motora inducido por la levodopa en las ratas, pero no todas las acciones nerviosas centrales de la levodopa.

En contraste, el tratamiento previo con carbidopa reduce considerablemente el vómito causado por la levodopa en los perros y los pichones.

La carbidopa es absorbida y metabolizada de manera incompleta por la rata, el perro y el mono rhesus. En los monos, una dosis oral de levodopa administrada una hora después de una dosis de carbidopa radiactiva no tuvo ningún efecto importante sobre la absorción y la excreción de esta última. La radiactividad plasmática alcanzó su valor máximo en el mismo tiempo y desapareció con la misma rapidez que cuando se administró la carbidopa sola.

La distribución de la radiactividad en los tejidos de ratas sacrificadas una hora después de administrarles una dosis intravenosa de 20 mg/kg de carbidopa marcada con 14C mostró que la mayor parte de la radiactividad estaba concentrada en los riñones, los pulmones, el intestino delgado y el hígado, en orden decreciente. No se detectó radiactividad en el cerebro. También existía radiactividad en el contenido del intestino delgado, lo que sugiere una vía biliar de eliminación. Después de la administración por vía oral a la rata, se eliminó con la bilis menos de 7% de la dosis, y no se encontró ninguna cantidad en el cerebro.

La levodopa sufre una extensa y rápida transformación biológica tras su administración por vía oral a perros. Las concentraciones plasmáticas máximas aparecieron 25 a 30 minutos después de la administración de una dosis de levodopa-14C. El estudio de la proporción entre las concentraciones de levodopa intacta y de 14C total indicó que 22 a 30% de la dosis administrada llegó a la circulación general como levodopa intacta. A las 72 horas se había eliminado con la orina alrededor de 57 a 70%.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:
MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S. A de C.V.
Av. División del Norte No. 3377
Colonia Xotepingo
04610 México, D.F.

IPC-SCR-T-052001
SINEMET CR
* es marca registrada por Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N. J., U.S.A.

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:
Reg. Núm. 424M90, S.S.A.
GEAR-405763/RM2001/IPPA



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