SONATA*
CAPSULAS
Hip
nótico
WYETH, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
-
FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
-
PRECAUCIONES GENERALES
- ADVERTENCIAS
-
PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

DENOMINACION GENERICA: Zaleplon.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:
Zaleplon...........................................       5 ó 10 mg
Excipiente c.b.p..........................       1 cápsula

El zaleplon es un agente hipnótico no benzodiazepínico, perteneciente a la clase de las pirazolopirimidinas. El nombre químico de zaleplon es N-etilacetamida de N-[3-(3-cianopirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilo)fenilo]. Su fórmula empírica es C17H15N5O y su peso molecular es de 305.33.

El zaleplon es un polvo blanco o blanco amarillento, prácticamente insoluble en agua y escasamente soluble en alcohol o propilenglicol. Su coeficiente de partición en octanol/agua es constante (logCP=1.23) a pH de 1 a 7.

Las cápsulas de SONATA* contienen zaleplon como principio activo y como excipientes celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y lactosa.

INDICACIONES TERAPEUTICAS: SONATA* es un fármaco indicado para el tratamiento del insomnio a corto plazo.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia y mecanismo de acción: Aunque SONATA* (zaleplon) es un agente hipnótico cuya estructura química no está relacionada con las benzodiazepinas, barbituratos ni otros fármacos con propiedades hipnóticas conocidas, reacciona con el complejo receptor GABA-BZ. Existe la hipótesis de que la modulación de la subunidad del complejo macromolecular de los canales clóricos del receptor GABA-BZ es responsable de algunas de las propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas, como por ejemplo efectos sedativos, ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivos, de acuerdo con estudios realizados en animales. Sin embargo, los datos derivados de estos estudios indicaron que el zaleplon tuvo una menor acción intensificadora del alcohol en comparación con las benzodiazepinas, no causa tolerancia rápida a sus efectos sedantes, y no produce efectos amnésicos a una dosis terapéuticamente relevante.

En otros estudios no clínicos también se ha demostrado que el zaleplon se une selectivamente al receptor w-1 del cerebro, ubicado en la subunidad alfa del complejo receptor GABAA, y potencia la unión con el t-butilo-biciclofosforotionato (TBPS). Los estudios sobre la unión del zaleplon con receptores GABAA purificados (a1b1g2 [w-1] y a2b1g2 [w-2]) han mostrado que el zaleplon tiene una afinidad baja por esos receptores, y que se une preferencialmente al receptor w-1.

Farmacocinética: Se investigó la farmacocinética del zaleplon en más de 500 sujetos sanos (jóvenes y ancianos), madres lactantes y pacientes con trastornos hepáticos o renales. En los sujetos sanos, se examinó el perfil farmacocinético después de la administración de dosis sencillas de hasta 60 mg y de la administración una vez al día de 15 y 30 mg durante 10 días. Zaleplon se absorbió rápidamente, siendo el tiempo de máxima concentración (Tmáx.) aproximadamente después de 1 hora, y con una vida media de eliminación (T½) en la fase terminal de aproximadamente 1 hora. Zaleplon no se acumula con una administración de una vez al día y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico.

Absorción: Después de administrarse por vía oral, zaleplon se absorbe rápida y casi completamente. Las concentraciones máximas en el plasma se observan aproximadamente en el transcurso de 1 hora después de la administración oral. Aunque el zaleplon se absorbe bien, su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 30% debido a que experimenta un metabolismo presistémico significativo.

Distribución: El zaleplon es un compuesto lipofílico con un volumen de distribución aproximadamente de 1,4 lt./kg después de su administración intravenosa (I.V.), lo cual indica una distribución sustancial en los tejidos extravasculares. La unión in vitro con las proteínas plasmáticas es aproximadamente de 60% ± 15% y es independiente de la concentración de zaleplon en un intervalo de 10 a 1000 ng/ml. Esto sugiere que la disponibilidad del zaleplon no debe verse afectada por alteraciones en la unión con las proteínas. La proporción del zaleplon de sangre a plasma es aproximadamente de 1, lo cual indica que el zaleplon se distribuye uniformemente en toda la sangre sin que haya una distribución extensiva hacia el interior de las células sanguíneas.

Metabolismo: Después de la administración oral, el zaleplon se metaboliza ampliamente, y menos de 1% de la dosis se excreta de forma inalterada en la orina.

La aldehído oxidasa es la principal enzima que metaboliza al zaleplon y el resultado de la reacción es el 5-oxo-zaleplon. CYP3A4 metaboliza en menor grado al zaleplon formando desetilzaleplon, que rápidamente se convierte en 5-oxo-desetilzaleplon, aparentemente por acción de la aldehído oxidasa. Entonces estos metabolitos oxidativos se convierten en glucurónidos y se eliminan a través de la orina. Todos los metabolitos del zaleplon son farmacológicamente inactivos.

Eliminación: Después de la administración oral o intravenosa, el zaleplon se elimina rápidamente con un T½ aproximadamente de 1 hora. La eliminación de una dosis oral presente en el plasma es aproximadamente de 3 lt./hora/kg y la eliminación de una dosis I.V. presente en el plasma es de aproximadamente 1 lt./hora/kg. Suponiendo un flujo sanguíneo hepático normal y la eliminación renal insignificante del zaleplon, el cociente estimado de extracción hepática del zaleplon es aproximadamente de 0,7, lo cual indica que el zaleplon está sujeto a un alto grado de metabolismo en la primera pasada. Después de la administración de una dosis radiactivamente marcada de zaleplon, 70% de la dosis se recuperó en orina en un lapso de 48 horas (en un lapso de 6 días se recuperó 71%), casi toda en forma de metabolitos del zaleplon y sus glucurónidos. Un 17% adicional se recuperó en heces en un lapso de 6 días, la mayor parte en forma de 5-oxo-zaleplon.

Efectos de la comida: En los adultos sanos, una comida con alto contenido de grasa prolongó la absorción del zaleplon en comparación con el estado en ayunas, retrasando el Tmáx. aproximadamente 2 horas y reduciendo la Cmáx. aproximadamente 35%. El área bajo la curva (ABC) y la vida media de eliminación del zaleplon no se afectaron de manera significativa. Estos resultados sugieren que los efectos de SONATA* en el inicio del sueño se pueden reducir si se toma al mismo tiempo que, o inmediatamente después de una comida con alto contenido de grasa.

Poblaciones especiales:

Uso geriátrico: Se realizaron ensayos clínicos doble ciegos, controlados con placebo y con grupos paralelos en los que un total de 628 pacientes tenían al menos 65 años de edad; de estos pacientes, 311 recibieron 5 mg y 317 recibieron 10 mg. En estudios que se llevaron a cabo tanto en laboratorios del sueño como en un entorno externo, los pacientes ancianos con insomnio respondieron a una dosis de 5 mg mostrando una reducción de la latencia del sueño; por lo tanto, 5 mg es la dosis recomendada para esta población. Durante el tratamiento a corto plazo (estudios de 14 noches) de pacientes ancianos con SONATA*, no ocurrieron efectos adversos con una frecuencia de al menos 1% a una tasa significativamente mayor, ni con 5 mg ni con 10 mg de SONATA*, en comparación con placebo. La farmacocinética de SONATA* en sujetos ancianos, inclusive aquéllos mayores de 75 años, no es significativamente diferente de la farmacocinética observada en sujetos jóvenes y sanos.

o   Género: No existe diferencia significativa en la farmacocinética de zaleplon entre hombres y mujeres.

o   Raza: Con excepción de la población asiática, no se observaron diferencias significativas en el perfil farmacocinético de zaleplon entre diferentes grupos raciales, que incluyeron sujetos blancos, negros e hispanos. La Cmáx. y el ABC aumentaron 37 y 64% en los sujetos asiáticos (principalmente japoneses) en comparación con los valores observados en sujetos no asiáticos. Los resultados de los estudios que se realizaron en Japón se pueden atribuir a diferencias en la actividad enzimática, tamaño corporal, alimentación u otras diferencias culturales que pueden afectar el metabolismo.

Insuficiencias hepáticas: El zaleplon se metaboliza principalmente en el hígado y sufre un metabolismo presistémico significativo. Por consecuencia, la eliminación de una dosis oral de zaleplon se redujo 70 y 87% en pacientes cirróticos compensados y no compensados, respectivamente; esto dio como resultado un aumento notable de la Cmáx. media y el ABC media (hasta 4 y 7 veces más en los pacientes compensados y no compensados, respectivamente), en comparación con los sujetos sanos. Por lo tanto, se debe reducir la dosis de SONATA* en aquellos pacientes con insuficiencias hepáticas de leves a moderadas (ver Dosis y vía de administración). No se recomienda el uso de SONATA* en pacientes que padecen insuficiencias hepáticas severas.

Insuficiencias renales: Debido a que la excreción renal de zaleplon inalterado constituye menos de 1% de la dosis administrada, la farmacocinética del zaleplon no se ve afectada en pacientes que padecen insuficiencias renales. No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencias renales de leves a moderadas. No se han realizado estudios adecuados sobre el metabolismo de zaleplon en pacientes con insuficiencias renales severas.

Interacciones entre fármacos: Debido a que zaleplon se metaboliza principalmente por las aldehído oxidasas y en menor grado por CYP3A4, se puede esperar que los inhibidores de estas enzimas reduzcan la eliminación de zaleplon y que los inductores de estas enzimas aumenten su eliminación (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a este producto.

PRECAUCIONES GENERALES: SONATA* se debe tomar inmediatamente antes de la hora de dormir o después de que el paciente haya ido a la cama y experimente dificultad para conciliar el sueño.

Al igual que todos los agentes sedantes-hipnóticos, la ingestión de SONATA* mientras todavía está despierto o antes de dormir puede dar como resultado el deterioro de la memoria a corto plazo, alucinaciones, deterioro de la coordinación, vértigo y aturdimiento.

Uso en pacientes ancianos y/o debilitados: En el tratamiento de pacientes ancianos y/o debilitados es un motivo de preocupación el deterioro del rendimiento motor y/o cognitivo después de la exposición repetida, o la sensibilidad inusitada a los fármacos sedantes-hipnóticos.

Se recomienda una dosis de 5 mg para los pacientes ancianos a fin de reducir la posibilidad de que experimenten efectos secundarios (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes ancianos y/o debilitados deben supervisarse cuidadosamente.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con SONATA* en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. SONATA* debe usarse con cuidado en pacientes que padecen enfermedades o condiciones que pudiesen afectar el metabolismo o producir respuestas hemodinámicas.

Aunque en estudios preliminares no se encontró que las dosis hipnóticas de SONATA* produjeran efectos depresores del sistema respiratorio en sujetos normales, se debe tener cuidado cuando se prescribe SONATA* a pacientes que tengan problemas respiratorios, ya que los agentes sedantes-hipnóticos tienen la capacidad de deprimir el impulso respiratorio.

En ensayos controlados en los que se llevó a cabo la administración aguda de 10 mg de SONATA* a pacientes con trastorno pulmonar obstructivo crónico o apnea del sueño obstructiva moderada, no se encontró evidencia de alteraciones en los gases sanguíneos ni en el índice de apnea-hipopnea, respectivamente. Sin embargo, deben vigilarse cuidadosamente aquellos pacientes con trastornos respiratorios debidos a condiciones preexistentes.

Uso en pacientes con depresión: Al igual que con otros fármacos sedantes-hipnóticos, SONATA* debe administrarse con cuidado en pacientes que exhiben signos o síntomas de depresión. Es posible que se presenten tendencias suicidas en tales pacientes y que sea necesario tomar medidas de protección. La sobredosis intencional es más común en este grupo de pacientes (ver Sobredosificación o ingesta accidental: manifestaciones y manejo [antídotos]); por lo tanto, a este tipo de pacientes se les debe prescribir la mínima cantidad de medicamento en todo momento.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis de SONATA* se debe reducir a 5 mg. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Sin embargo, estos pacientes deben ser vigilados estrechamente. Zaleplon no ha sido estudiado en forma adecuada en pacientes con insuficiencia renal grave.

ADVERTENCIAS: Debido a que los trastornos del sueño pueden ser una manifestación de una condición física y/o psiquiátrica, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse únicamente hasta después de que se realice una evaluación cuidadosa del paciente.

Si no se observa remisión del insomnio después de 7 a 10 días de tratamiento, es posible que esto signifique la presencia de una enfermedad psiquiátrica y/o médica que necesite evaluación. El empeoramiento del insomnio o la emergencia de un nuevo proceso de razonamiento o de anormalidades en el comportamiento, puede ser consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido. Tales hallazgos han surgido en el curso del tratamiento con fármacos sedantes-hipnóticos, entre ellos SONATA*. Debido a que algunos de los efectos adversos importantes de SONATA* parecen estar relacionados con la dosis, es importante usar la dosis efectiva más baja posible, especialmente en el caso de pacientes ancianos (ver Dosis y vía de administración).

Se ha reportado la ocurrencia de una variedad de casos de razonamiento anormal y cambios en el comportamiento asociados con el uso de agentes sedantes-hipnóticos. Algunos de estos cambios se pueden caracterizar por una reducción de la inhibición (por ejemplo, agresividad y extroversión que parecen no coincidir con el carácter), de manera similar a los efectos producidos por el alcohol y por otros depresores del SNC. Otros cambios de comportamiento reportados incluyen conducta extraña, agitación, alucinaciones y despersonalización. De manera impredecible pueden ocurrir amnesia y otros síntomas neuropsiquiátricos. En pacientes principalmente deprimidos, se ha reportado el empeoramiento de la depresión, inclusive pensamientos suicidas, en asociación con el uso de fármacos sedantes-hipnóticos. Raramente se puede determinar con certeza si alguna conducta anormal particular entre las mencionadas anteriormente son inducidas por el fármaco, son de origen espontáneo, o son el resultado de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente. No obstante, la emergencia de cualquier signo o síntoma relacionado con la conducta que sea motivo de preocupación, requiere una evaluación cuidadosa e inmediata.

Después de una reducción rápida de la dosis o la interrupción abrupta del uso de fármacos sedantes-hipnóticos, se han reportado signos y síntomas similares a aquéllos asociados con la abstinencia de otros fármacos depresores del SNC (ver Reacciones secundarias y adversas, apartado de Abuso y dependencia a los fármacos).

SONATA*, al igual que otros agentes hipnóticos, tiene efectos depresores sobre el SNC. Debido al rápido inicio de su acción, SONATA* solamente se debe tomar inmediatamente antes de ir a la cama o cuando el paciente se haya ido a la cama y experimente dificultad para conciliar el sueño. Se debe advertir a los pacientes que están recibiendo SONATA* sobre el riesgo existente en la realización de labores peligrosas que requieren un estado completo de alerta mental o coordinación motora (por ejemplo, operación de maquinaria o conducción de un vehículo de motor) después de ingerir el medicamento, así como la posible disminución del rendimiento en tales actividades que puede ocurrir al día siguiente de la ingestión de SONATA*. SONATA*, al igual que otros agentes hipnóticos, puede producir efectos aditivos en la depresión del SNC cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivos, antihistamínicos, etanol y otros fármacos que por sí solos producen depresión del SNC. No se debe tomar SONATA* con alcohol. Puede ser necesario ajustar la dosis cuando se administra SONATA* con otros agentes depresores del SNC debido a los posibles efectos aditivos.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: Los estudios de desarrollo embriofetal que se llevaron a cabo en ratas y conejos, en los que se administraron dosis orales hasta de 100 y 50 mg/kg/día, respectivamente, a hembras embarazadas en el transcurso de la organogénesis, no produjeron evidencia de teratogenicidad. Estas dosis dieron como resultado niveles de ABC del medicamento precursor presente en plasma, medido en estudios separados en hembras embarazadas, que fueron 2,397 veces (ratas) y 310 veces (conejos) más que los medidos en seres humanos que estaban recibiendo la MRHD de 10 mg. En ratas, se redujo el crecimiento pre y posnatal de la descendencia de madres que estaban recibiendo 100 mg/kg/día. Esta dosis también fue tóxica para la madre, según la evidencia que se encontró en forma de síntomas clínicos y reducción en el aumento del peso corporal materno durante la gestación. La dosis que no produjo efectos en el desarrollo de la descendencia de ratas fue de 10 mg/kg/día (que corresponden a niveles de ABC de zaleplon en plasma, aproximadamente 181 veces más que los medidos en seres humanos que estaban recibiendo la MRHD). No se observaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal de conejos a las dosis estudiadas.

En un estudio sobre el desarrollo pre y posnatal realizado en ratas, se observó un aumento en el número de partos de feto muerto y mortalidad posnatal, y una reducción en el crecimiento y el desarrollo físico en la descendencia de hembras tratadas con dosis de 7 mg/kg/día o dosis mayores durante la última parte de la gestación y durante toda la lactancia.

Con esta dosis no se observó evidencia de toxicidad materna. La dosis que no produjo efectos en el desarrollo de la descendencia fue de 1 mg/kg/día (niveles del ABC del medicamento en el plasma aproximadamente cinco veces más que los medidos en seres humanos que estaban recibiendo la MRHD). Cuando se estudiaron los efectos adversos en la viabilidad y el crecimiento de la descendencia en un estudio de crianza cruzada, estos efectos parecieron ser el resultado de la exposición al medicamento, tanto in utero como durante la lactancia.

No se han realizado estudios sobre los efectos del zaleplon en mujeres embarazadas; por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento durante el embarazo.

Trabajo de parto y parto: No se ha determinado el uso de SONATA* en el trabajo de parto ni en el parto.

Madres lactantes: En un estudio realizado en madres lactantes se encontró que la eliminación y la vida media del zaleplon es similar a las observadas en sujetos jóvenes normales. Una pequeña cantidad de zaleplon se excreta en la leche materna, lo cual puede ocasionar la transferencia de una concentración potencialmente importante al infante. Debido a que no se conocen los efectos del zaleplon en infantes lactantes, se recomienda no administrar SONATA* a las madres lactantes.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de SONATA* en pacientes pediátricos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El programa de desarrollo, antes de la introducción de SONATA* en el mercado, incluyó pacientes y/o sujetos normales de dos diferentes grupos de estudio: aproximadamente 900 sujetos normales en estudios clínicos farmacológicos-farmacocinéticos; y aproximadamente 2,800 exposiciones de pacientes en estudios de efectividad clínica controlados con placebo, lo que corresponde a aproximadamente 450 años de exposición de pacientes. Las condiciones y la duración del tratamiento con SONATA* variaron grandemente e incluyeron (en categorías superpuestas) estudios de etiquetado abierto con fases doble ciegas, con pacientes internos y pacientes externos, y con exposición a corto o a largo plazo. Se evaluaron las reacciones adversas recopilando los eventos adversos, los resultados de los análisis físicos, signos vitales, peso, análisis de laboratorio y ECG. En las tablas y tabulaciones siguientes se utilizó la terminología Costart para clasificar los efectos adversos reportados. Las frecuencias reportadas de los eventos adversos representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, un evento adverso de los mencionados, resultante del tratamiento. Se consideró que un evento era resultante del tratamiento si ocurrió por primera vez o empeoró durante la terapia después de la evaluación de referencia.

Hallazgos adversos observados en ensayos a corto plazo controlados con placebo:

Efectos adversos asociados con la interrupción del tratamiento: En ensayos clínicos de 2 a 3 fases con grupos paralelos controlados con placebo, que se realizaron antes de la introducción del fármaco en el mercado, 3,1% de los 744 pacientes que recibieron placebo y 3,5% de los 2,069 pacientes que recibieron SONATA* interrumpieron el tratamiento debido a la ocurrencia de un evento clínico adverso. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Ningún evento que requirió la interrupción del tratamiento ocurrió a una tasa de ≥ 1%.

Efectos adversos que se observaron más comúnmente en ensayos controlados: La incidencia general de efectos adversos asociados con tratamientos a corto y a largo plazo con SONATA* (de 5 a 20 mg) en ensayos clínicos controlados fue comparable a la observada con placebo. Durante el tratamiento a corto plazo (estudios de 5 ó 14 noches), los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza (25% en comparación con 22% del placebo), mareos (5% vs. 4%), y somnolencia (5% vs. 4%). Durante el tratamiento a largo plazo (estudios de 28 noches), los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza (31% vs. 31% con placebo) y mareos (8% vs. 7%).

Eventos adversos que ocurrieron a una incidencia de 1% o más entre los pacientes tratados con SONATA*: En la tabla 1 se indica la incidencia redondeada al porcentaje más cercano de eventos adversos, resultantes del tratamiento en tres estudios de 28 noches controlados con placebo, usando dosis de SONATA* que variaron de 5 a 20 mg. En la tabla sólo se incluyen aquellos eventos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes tratados con SONATA*, en donde la incidencia en pacientes tratados con SONATA* fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo. El facultativo que prescribe debe estar consciente de que estas cifras no se pueden usar para predecir la incidencia de efectos adversos en el curso de la práctica médica actual cuando las características de los pacientes y otros factores difieren de los que prevalecieron en los ensayos clínicos. De manera similar, no se pueden comparar las frecuencias citadas con cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas en las que se utilizaron otros tratamientos, usos e investigadores. Sin embargo, las cifras citadas proporcionan al facultativo que prescribe una base para estimar la contribución relativa del fármaco, y otros factores no relacionados con el mismo, a la tasa de incidencia del evento adverso en la población estudiada.

Tabla 1. Incidencia de eventos adversos resultantes del tratamiento con SONATA* en un intervalo de dosis
de 5 a 20 mg, en ensayos clínicos a largo plazo
(28 noches) y controlados con placebo

Sistema corporal
Término preferido

SONATA*
(n=786)
(%)

Placebo
(n=277)
(%)

El cuerpo como un todo:

Dolor abdominal

6

4

Astenia

6

5

Infección

5

4

Dolor de espalda

4

3

Fiebre

2

1

Malestar

1

Incidencia menor que 0.5%

Sistema cardiovascular:

Migrañas

1

Incidencia menor que 0.5%

Palpitaciones

1

0

Sistema digestivo:

Resequedad de la boca

2

1

Anorexia

1

Incidencia menor que 0.5%

Sistema musculoesquelético:

Mialgia

6

4

Sistema nervioso:

Mareos

8

7

Somnolencia

5

3

Amnesia

3

1

Depresión

3

2

Parestesia

3

1

Temblor

2

1

Despersonalización

1

Incidencia menor que 0.5%

Vértigo

1

Incidencia menor que 0.5%

Sistema respiratorio:

Sinusitis

2

Incidencia menor que 0.5%

Piel y apéndices:

Herpes simple

1

Incidencia menor que 0.5%

Sentidos especiales:

Dolor de ojos

4

3

Hiperacusia

2

Incidencia menor que 0.5%

Visión anormal

1

Incidencia menor que 0.5%

Sistema urogenital:

Dismenorrea

3

2

Infección del tracto urinario

1

0

    Eventos para los cuales la incidencia (redondeada hasta el número entero más cercano) en pacientes tratados con SONATA* fue al menos de un 1% o mayor que la incidencia entre los pacientes tratados con placebo.

Dependencia de los eventos adversos a la dosis: Existe evidencia, resultado de ensayos de comparación de dosis, de 28 días de duración, que sugiere la existencia de una relación de la dosis con algunos eventos adversos asociados al uso de SONATA*, entre ellos, dolor de cabeza, amnesia e hipoestesia.

Otros eventos adversos observados durante la evaluación de SONATA* antes de su introducción en el mercado: A continuación se presenta una lista de términos Costart que reflejan los eventos adversos que resultan del tratamiento, según se definen en la introducción Reacciones secundarias y adversas, reportados por los pacientes que recibieron tratamiento con SONATA* a dosis de 5 a 20 mg/día durante ensayos clínicos de fases 2 y 3, antes de la introducción del producto en el mercado, que se realizaron en todo Estados Unidos, Canadá y Europa, y que incluyeron aproximadamente a 2,800 pacientes. Se incluyen los eventos reportados, excepto los que ya se listaron en la tabla 1 o en algún otro lugar en la etiqueta. Los eventos sin importancia para los cuales el fármaco era una causa remota y que tuvieron una baja incidencia (< 0,05%), eventos para los cuales la incidencia con zaleplon fue ≤ la incidencia con placebo y aquellos términos de eventos que fueron tan generales que no proporcionaron mucha información. Es importante enfatizar que, aunque los eventos reportados ocurrieron durante el tratamiento con SONATA*, no necesariamente fueron por causa de este fármaco.

Los eventos se categorizan aún más por tipo de sistema corporal y se listan en orden de frecuencia decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones: eventos adversos frecuentes son los que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1 de cada 100 pacientes; eventos adversos poco frecuentes son los que ocurren en menos de 1 de cada 100 pacientes pero al menos en 1 de cada 1,000 pacientes; y los eventos raros son los que ocurren en menos de 1 por cada 1,000 pacientes.

o   El cuerpo como un todo:

-    Frecuentes: Dolor de pecho, dolor de las extremidades, dolor corporal general.

-    Poco frecuentes: Síntomas de alergia, dolor subesternal, escalofríos, edema facial, dolor facial, edema generalizado, efecto de cruda (resaca), hernia, moniliasis, rigidez del cuello, neoplasma, dolor pélvico, reacción de fotosensibilidad, dolor troncular.

-    Raro: Celulitis.

o   Sistema cardiovascular:

-    Poco frecuentes: Angina de pecho, arritmia (principalmente en forma de latidos cardiacos irregulares), bloqueo de rama, hematoma, hipertensión, hipotensión, trastorno vascular periférico (principalmente problemas circulatorios y pies fríos), síncope, taquicardia, vasodilatación, extrasístole ventricular.

-    Raros: Repolarización anormal, bigeminidad, estenosis de la arteria carotídea, isquemia cerebral, coronariopatía, cianosis, derrame pericárdico, hipotensión postural, émbolo pulmonar, bradicardia sinusal, anormalidad de la onda T, tromboflebitis, venas varicosas, taquicardia ventricular.

o   Sistema digestivo:

-    Frecuentes: Estreñimiento, dolor dental.

-    Poco frecuentes: Colitis, eructos, esofagitis, flatulencia, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, glositis, hemorroides, aumento del apetito, melena, ulceración de la boca, abscesos periodontales, hemorragia rectal, estomatitis.

-    Raros: Estomatitis aftosa, dolor biliar, bruxismo, cardiospasmo, queilitis, colelitiasis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, hemorragia de las encías, hepatitis B, aumento de la salivación, obstrucción intestinal, resultados anormales de los análisis de la función hepática, moniliasis oral, úlcera péptica, periodontitis, anticuerpos positivos contra la hepatitis B, decoloración de la lengua, edema de la lengua, caries dental, estomatitis ulcerativa.

o   Sistema endocrino:

-    Raros: Diabetes mellitus, bocio, hipotiroidismo, nódulo tiroideo.

o   Sistema hémico y linfático:

-    Poco frecuentes: Anemia, equimosis, linfadenopatía.

-    Raros: Eosinofilia, leucocitosis, linfocitosis, púrpura.

o   Efectos metabólicos y nutrimentales:

-    Poco frecuentes: Edema, bocio, hipercolesterolemia, edema periférico, sed, aumento de peso.

-    Raros: Bilirrubinemia, deshidratación, curación anormal, hiperglucemia, hiperuricemia, hipoglucemia, reacción hipoglucémica, cetosis, aumento de la transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), aumento de la transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT), pérdida de peso.

o   Sistema musculosquelético:

-    Frecuentes: Artritis.

-    Poco frecuentes: Artrosis, espolón óseo, bursitis, trastornos de las articulaciones (principalmente hinchazón, rigidez y dolor), miastenia, tenosinovitis.

-    Raros: Miositis, osteoporosis, dolor de huesos, artritis reumatoide.

o   Sistema nervioso:

-    Frecuentes: Razonamiento anormal (principalmente dificultad para concentrarse).

-    Poco frecuentes: Marcha anormal, agitación, apatía, ataxia, parestesia circumoral, confusión, debilidad emocional, euforia, alucinaciones, hiperestesia, hipercinesia, hipoestesia, hipotonía, incoordinación, insomnio, disminución de la libido, neuralgia, nistagmo.

-    Raros: Estimulación del SNC, delirio, disartria, distonía, parálisis facial, hostilidad, hipocinesia, mioclono, neuropatía, retardo psicomotor, ptosis, disminución de los reflejos, aumento de los reflejos, hablar durante el sueño, caminar durante el sueño, lenguaje inteligible, estupor, trismo.

o   Sistema respiratorio:

-    Frecuentes: Bronquitis.

-    Poco frecuentes: Asma, disnea, epitaxis, laringitis, trastorno pulmonar (principalmente congestión del pecho), neumonía, trastorno respiratorio, ronquidos, alteración de la voz.

-    Raros: Apnea, carcinoma del pulmón, hipo, hiperventilación, derrame pleural, dolor pleural, mesotelioma pleural, aumento del esputo.

o   Piel y apéndices:

-    Frecuentes: Prurito, erupciones.

-    Poco frecuentes: Acné, alopecia, dermatitis por contacto, resequedad de la piel, eccema, dermatitis fúngica, erupción macropapular, neoplasma benigno de la piel, carcinoma de la piel, hipertrofia de la piel, sudación, urticaria, erupción vesiculobulosa.

-    Raros: Melanosis, psoriasis, erupción pustular, decoloración de la piel.

o   Sentidos especiales:

-    Frecuentes: Conjuntivitis, dolor de oídos.

-    Poco frecuentes: Diplopía, resequedad de los ojos, trastornos auditivos (principalmente congestión de oídos), tensión ocular, otitis externa, otitis media, fotofobia, orzuelo, tinnitus, ojos llorosos.

-    Raros: Anormalidad en la acomodación, blefaritis, cataratas especificadas, erosión corneal, sordera, hemorragia ocular, glaucoma, laberintitis, desprendimiento de la retina, pérdida del sentido del gusto, defectos en el campo visual.

o   Sistema urogenital:

-    Poco frecuentes: Dolor de la vejiga, neoplasma de mama, dolor de mama, cistitis, disminución del caudal de la orina, disuria, hematuria, impotencia, piedras en los riñones, dolor de los riñones, menorragia, metrorragia, síndrome premenstrual, prostatitis, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, urgencia de orinar, moniliasis vaginal, vaginitis.

-    Raros: Albuminuria, retrasos en el periodo menstrual, leucorrea, menopausia, aumento de los antígenos prostáticos específicos, pielonefritis, dolor testicular, embarazo involuntario, uretritis, retención urinaria, hemorragia vaginal.

Abuso y dependencia a los fármacos: En dos estudios se evaluó la susceptibilidad al abuso que presenta SONATA* a las dosis de 25, 50 y 75 mg, en sujetos con antecedentes conocidos de abuso de fármacos sedantes.

Los resultados de estos estudios indican que SONATA* tiene un potencial de abuso similar al de los agentes hipnóticos de la familia de las benzodiazepinas y agentes de similar naturaleza.

Dependencia: Se evaluó el potencial de SONATA* para desarrollar dependencia física y un subsecuente síndrome de abstinencia en estudios controlados de 14 y 28 días de duración y en estudios de etiqueta abierta de 6 y 12 meses de duración, utilizando el cuestionario de síntomas de abstinencia de benzodiazepina o por análisis de los eventos resultantes de la abstinencia. Estas evaluaciones no detectaron ninguna evidencia del síndrome de abstinencia después de la interrupción abrupta de la terapia de SONATA* en estudios anteriores a su introducción en el mercado. Sin embargo, los datos disponibles no pueden proporcionar un estimado confiable sobre la incidencia de la dependencia durante el tratamiento con las dosis recomendadas de SONATA*. Otros agentes sedantes-hipnóticos se han asociado con varios signos y síntomas que surgen después de su interrupción abrupta, y que varían desde disforia leve, insomnio y hasta el síndrome de abstinencia que puede incluir calambres abdominales y musculares, vómito, sudación, temblor y convulsiones. Aunque en estudios con seres humanos no se ha reportado la ocurrencia de convulsiones después de interrumpir la terapia con SONATA*, en estudios animales sí se ha observado la ocurrencia de convulsiones y fallecimiento después de la interrupción de la terapia con zaleplon, con dosis mucho mayores que las propuestas para uso humano. Debido a que los individuos con antecedentes de adicción a, o abuso de fármacos o alcohol están a riesgo de habituarse o desarrollar dependencia a estas sustancias, deben vigilarse cuidadosamente cuando reciben SONATA* u otros agentes hipnóticos.

Tolerancia: En tres estudios controlados con placebo, de 28 días de duración, se evaluó la posible tolerancia a los efectos hipnóticos de SONATA* de 10 y 20 mg midiendo la latencia del sueño producida por zaleplon en comparación con placebo.

No se observó el desarrollo de tolerancia a SONATA* respecto a la latencia del sueño en más de 4 semanas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Interacciones entre fármacos: Como en el caso de todos los fármacos, existe la posibilidad de que SONATA* interactúe con otros fármacos mediante una variedad de mecanismos.

Fármacos con acción sobre el SNC:

o   Etanol: SONATA* de 10 mg potenció los efectos de deterioro del SNC que producen 0.75 g/kg de etanol, de acuerdo con pruebas de equilibrio y tiempo de reacción, durante 1 hora después de la administración del etanol; y de acuerdo con la prueba de sustitución de símbolos dígitos (DSST), la prueba de copia de símbolos, y el componente de variabilidad de la prueba de atención dividida, durante 2.5 horas después de la administración del etanol.
La potenciación resultó de la interacción farmacodinámica en el SNC; el zaleplon no afectó el perfil farmacocinético del etanol.

o   Imipramina: La administración concomitante de dosis simples de SONATA* de 20 mg (dos veces la dosis recomendada) y 75 mg de imipramina produjeron efectos aditivos en la reducción del estado de alerta y en el deterioro del rendimiento psicomotor durante 2 a 4 horas después de la administración de los fármacos. La interacción fue farmacodinámica y no se observó alteración de la farmacocinética en ninguno de los medicamentos. Esto indica que el zaleplon no tiene efecto sobre CYP2D6, la enzima responsable del metabolismo de la imipramina.

o   Paroxetina: La administración concomitante de una dosis simple de SONATA* de 20 mg (dos veces la dosis recomendada) y 20 mg de paroxetina diariamente durante 7 días, no produjo ninguna interacción en el rendimiento psicomotor. Adicionalmente, la paroxetina no alteró la farmacocinética de SONATA*, lo cual refleja que CYP2D6 no participa en el metabolismo del zaleplon.

o   Tioridazina: La administración concomitante de dosis simples de SONATA* de 20 mg (dos veces la dosis recomendada) y 50 mg de tioridazina, produjeron efectos aditivos en la reducción del estado de alerta y en el deterioro del rendimiento psicomotor durante 2 a 4 horas después de la administración de los fármacos. La interacción fue farmacodinámica y no se observó alteración de la farmacocinética en ninguno de los medicamentos.

Fármacos inductores del CYP3A4:

o   Rifampicina: Comúnmente CYP3A4 es una enzima metabolizante del zaleplon de menor importancia. Sin embargo, la administración de múltiples dosis de rifampicina, que es un potente inductor de CYP3A4 (600 mg cada 24 horas, q24h, durante 14 días), redujo la Cmáx y el ABC de zaleplon aproximadamente 80%.
La administración concomitante de un potente inductor de la enzima CYP3A4, aunque no es motivo de preocupación respecto a la seguridad, podría dar como resultado la ineficacia del zaleplon. En el caso de pacientes que estén tomando inductores de CYP3A4, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, se puede considerar el uso de un agente hipnótico alternativo que no sea un sustrato de CYP3A4.

Fármacos inhibidores de CYP3A4: CYP3A4 es una ruta metabólica de menor importancia para la eliminación del zaleplon, ya que la suma del desetilzaleplon (formado in vitro vía CYP3A4) y sus metabolitos, 5-oxo-desetilzaleplon y glucurónido de 5-oxo-desetilzaleplon, es solamente 9% de la dosis de zaleplon recuperada en orina. Por lo tanto, no se espera que la administración concomitante de un potente inhibidor selectivo del CYP3A4 produzca una interacción con el zaleplon que sea clínicamente importante; no existen estudios que aborden específicamente esta cuestión.

Fármacos que inhiben la aldehído oxidasa: El sistema enzimático de la aldehído oxidasa no está tan bien estudiado como el sistema enzimático del citocromo P450.

o   Difenhidramina: Se reporta que la difenilhidramina es un inhibidor débil de la aldehído oxidasa en hígado de rata, pero no se conocen sus efectos inhibidores en el hígado humano. No existe una interacción farmacocinética entre el zaleplon y la difenhidramina después de la administración de una dosis simple (10 y 50 mg respectivamente) de cada medicamento. Sin embargo, debido a que ambos compuestos tienen efectos sobre el SNC, es posible que ocurra un efecto farmacodinámico.

Fármacos que inhiben tanto la aldehído oxidasa como el CYP3A4:

o   Cimetidina: La cimetidina inhibe tanto la aldehído oxidasa (in vitro) como el CYP3A4 (in vitro e in vivo), las enzimas primaria y secundaria, respectivamente, responsables del metabolismo del zaleplon.
La administración concomitante de SONATA* (10 mg) y cimetidina (800 mg) produjo un aumento de 85% en la Cmáx. media y el ABC media de zaleplon. Se debe administrar una dosis inicial de 5 mg a aquellos pacientes que están recibiendo un tratamiento concomitante con cimetidina (ver Dosis y vía de administración).

Fármacos altamente unidos a las proteínas plasmáticas: El zaleplon no se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (fracción unida, 60% ± 15%); por lo tanto, no se espera que la disponibilidad de zaleplon se vea afectada por las alteraciones en la unión con las proteínas. Además, la administración de SONATA* a pacientes que están tomando otro medicamento que se une en gran medida a las proteínas plasmáticas no debe causar un aumento temporal en la concentración libre del otro medicamento.

Fármacos con un índice terapéutico reducido:

o   Digoxina: SONATA* (10 mg) no afectó los perfiles farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la digoxina (0,375 mg, q24h durante 8 días).

o   Warfarina: La administración de múltiples dosis orales de SONATA* (10 mg, q24h durante 13 días) no afectó la farmacocinética de los enantiómeros (R+) o (S-) de la warfarina, ni la farmacodinámica (tiempo de protrombina) después de una dosis oral simple de 25 mg de warfarina.

Fármacos que alteran la excreción renal:

o   Ibuprofeno: Se sabe que el ibuprofeno afecta la función renal y, como consecuencia, altera la excreción renal de otros medicamentos. No se observó una interacción farmacocinética obvia entre el zaleplon y el ibuprofeno después de la administración de una dosis simple (10 y 600 mg, respectivamente) de cada medicamento. Esto era de esperarse debido a que el zaleplon se metaboliza casi totalmente y la excreción renal de zaleplon inalterado sólo constituye menos de 1% de la dosis administrada.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han descrito hasta la fecha.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se realizaron estudios sobre la carcinogénesis del zaleplon en ratas y ratones en el transcurso de toda su vida. Los ratones recibieron dosis de 25, 50, 100 y 200 mg/kg/día en la dieta, durante dos años. Las dosis dieron como resultado niveles plasmáticos de zaleplon con un ABC aproximadamente de 14 a 225 veces más que los niveles medidos en seres humanos que estaban recibiendo la dosis diaria máxima recomendada para seres humanos (MRHD) de 10 mg.

Hubo un aumento significativo en la incidencia de adenomas hepatocelulares en ratones hembra del grupo que estaba recibiendo dosis altas. Las ratas recibieron dosis de 1, 10 y 20 mg/kg/día en la dieta durante dos años. Estas dosis dieron como resultado valores del ABC del zaleplon en plasma aproximadamente de 6 a 249 veces más que los valores medidos en seres humanos a la MRHD. El zaleplon no produjo cáncer en las ratas.

Mutagénesis: Cuando se realizaron pruebas de aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro de células de ovario de hámsters chinos, se encontró que zaleplon fue clastogénico, tanto con activación metabólica como sin ella, causando aberraciones estructurales y numéricas (poliploidía y endorreduplicación).

Sin embargo, el zaleplon no fue clastogénico y no causó aberraciones cromosómicas estructurales ni numéricas en el ensayo in vitro en linfocitos humanos. Tampoco se observó clastogenicidad del zaleplon en dos ensayos in vivo, en el ensayo del micronúcleo de médula ósea de ratón y en el ensayo de aberración cromosomal de médula ósea de rata, y no causó daños en el ADN en un ensayo in vivo-in vitro de síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata. En otros ensayos in vitro, zaleplon no mostró mutagenicidad en el ensayo de mutación genética bacteriana de Ames ni en el ensayo de mutación genética HGPRT en ovarios de hámster chino.

Deterioro de la fertilidad: En un estudio sobre el efecto del zaleplon en la fertilidad y la productividad que se llevó a cabo en ratas, la mortalidad y la fertilidad reducida observadas se asociaron a la administración de una dosis oral de zaleplon de 100 mg/kg/día tanto a hembras como a machos antes de, y durante el apareamiento. En las ratas hembra el valor del ABC del medicamento precursor presente en plasma fue aproximadamente de 2,397 veces, y en las ratas macho fue de aproximadamente 403 veces, más que los valores de ABC medidos en seres humanos que estaban recibiendo la dosis diaria máxima recomendada (MRHD) de 10 mg. Los estudios de seguimiento indicaron que el deterioro de la fertilidad se debió a los efectos del fármaco en las hembras.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: La dosis de SONATA* se debe individualizar. La dosis recomendada de SONATA* para la mayoría de los adultos no ancianos es de 10 mg. No se recomiendan dosis de más de 10 mg.

SONATA* se debe tomar inmediatamente antes de ir a dormir o después de que el paciente haya ido a la cama y experimente dificultad para conciliar el sueño.

Precauciones especiales: Los pacientes ancianos y los pacientes débiles parecen ser más sensibles a los efectos de los agentes hipnóticos.

Por lo tanto, la dosis recomendada para estos pacientes es de 5 mg.

No se recomiendan dosis mayores que 10 mg.

o   Insuficiencia hepática: A medida que la depuración se reduce, los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada deben ser tratados con 5 mg de SONATA*.
SONATA* no se recomienda para el uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (vere Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

o   Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
SONATA* no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con insuficiencia renal grave (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Los pacientes que estén tomando concomitantemente cimetidina, deben recibir una dosis inicial de 5 mg, ya que la eliminación de zaleplon es reducida en esta población (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): Existe experiencia clínica limitada, antes de la introducción en el mercado, respecto a los efectos de una sobredosis de SONATA*.

Se han reportado dos casos de sobredosis. Uno fue la ingestión accidental de 20 a 40 mg de zaleplon por un niño de 2½ años de edad.

El segundo fue un hombre de 20 años que ingirió 100 mg de zaleplon más 2,25 mg de triazolam. Ambos casos fueron tratados y se recuperaron sin ningún problema.

Signos y síntomas: Puede esperarse que los signos y síntomas de una sobredosis con agentes depresores del SNC se presenten como una exageración de los efectos farmacológicos notados en los análisis preclínicos.

Una sobredosis generalmente se manifiesta por el grado de depresión del sistema nervioso central, que varía desde somnolencia hasta coma.

En casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargia; en casos más serios, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma, y muy raramente la muerte.

Tratamiento recomendado: Se deben usar medidas generales sintomáticas y de apoyo junto con un lavado gástrico inmediato, cuando sea apropiado.

Se deben administrar fluidos intravenosos según sea necesario. Los estudios animales sugieren que flumacenilo es un antagonista del zaleplon.

Sin embargo, no existe experiencia clínica, antes de la introducción en el mercado, respecto al uso de flumacenilo como antídoto en caso de una sobredosis de SONATA*.

Como en todos los casos de sobredosis con fármacos, se deben supervisar la respiración, el pulso, la presión sanguínea y otros signos apropiados y se deben emplear medidas generales de apoyo.

Se debe supervisar la hipotensión y la depresión del SNC, y se proporcionará el tratamiento médico adecuado.

Centro de control de envenenamientos: De igual manera que en el tratamiento de todo tipo de sobredosis, se debe considerar la posibilidad de que haya ocurrido la ingestión de múltiples fármacos.

Sugerimos al facultativo que considere comunicarse con un centro de control de envenenamientos para solicitar información actualizada sobre el tra­tamiento de la sobredosis por un fármaco hipnótico.

PRESENTACIONES: Cajas con 10, 20 ó 30 cápsulas de 5  y 10 mg.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCION: Producto perteneciente al grupo II. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:

Acondicionado y distribuido en México por:
WYETH, S.A. de C.V.
Av. 1o. de Mayo No. 127
Colonia San Andrés Atoto
53500 Naucalpan, Edo. de México
Hecho por: Wyeth Pharmaceuticals Company
Puerto Rico

* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 480M99, S. S. A. II

DEAR-303070/2000/IPPA