ZACTOS

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Pioglitazona.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Fórmula: Cada tableta contiene:

Clorhidrato de Pioglitazona equivalente a 15, 30 ó 45 mg de Pioglitazona.

Excipiente cbp   1 tableta. 

Descripción. ZACTOS (pioglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente  disminuyendo la resistencia a la insulina. Se presenta en forma de tabletas blancas o blanquecinas, redondas, convexas, no ranuradas, con los números 15, 30 o 45 en uno de los lados, para administración oral.


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

ZACTOS  está indicado como un adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulino-dependiente, DMNID).

ZACTOS está indicado como monoterapia.

ZACTOS también está indicado para emplearse en combinación con una sulfonilurea, metformina, un inhibidor de α-glucosidasa o insulina, cuando la dieta y el ejercicio, más el agente único no dan un buen resultado en el control adecuado de la glucemia.

ZACTOS también está indicado para emplearse en combinación con una sulfonilurea, y metformina (sobre todo en pacientes con sobrepeso) cuando la terapia dual con dichos medicamentos no da un buen resultado en el control adecuado de la glucemia.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del fármaco.

Después de iniciar el tratamiento con pioglitazona, los pacientes deberán ser evaluados cada 3 o 6 meses para asegurar una respuesta adecuada al tratamiento (p.ej. reducción en HbA1c). En pacientes que fallen en mostrar una respuesta adecuada, la pioglitazona debe ser suspendida. Debido a los riesgos potenciales con el tratamiento prolongado, deberá confirmarse que los beneficios de pioglitazona se mantienen en visitas de rutina subsecuentes.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacología clínica.

Mecanismo de acción: Pioglitazona es un agente antidiabético del grupo de las tiazolidinadionas que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado lo que produce un aumento en la captación de glucosa en los tejidos periféricos y una disminución de su producción a nivel hepático, lo que da como resultado la disminución en la glucosa sanguínea. A diferencia de las sulfonilureas, pioglitazona no es un secretagogo de insulina. Pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma del activador de la proliferación de peroxisoma (PPAR [gamma]). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina como son el tejido adiposo, el músculo esquelético, y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR (gamma) modula la trascripción de diversos genes que responden a la insulina que están involucrados en el control de la glucosa y en el metabolismo de los lípidos.  

En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la respuesta de los tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a la insulina. Ya que la pioglitazona incrementa los efectos de la insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa sanguínea en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Los estudios clínicos demostraron que pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulino-resistentes. La pioglitazona mejora la respuesta celular a la insulina, incrementa la utilización de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por la pioglitazona resulta en concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas, menores niveles plasmáticos de insulina y disminución en los valores de la hemoglobina glucosilada. Con base en los resultados del periodo de extensión abierta de un estudio clínico, el efecto de disminución de la glucosa con pioglitazona parece que persiste por cuando menos un año. En los estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con una sulfonilurea, metformina, o insulina, tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico.

Los estudios en función al análisis de HOMA (HOmeostasis Model Assessment) demostraron que pioglitazona mejora la función de la célula beta e incrementa la sensibilidad a la insulina. En estudios clínicos a dos años se demostró que este es un efecto sostenido.
 
El efecto de pioglitazona (45 mg en monoterapia vs. placebo) se estudió en un pequeño estudio clínico de 18 semanas en pacientes diabéticos tipo 2. Pioglitazona se asoció con un incremento de peso significativo. La grasa visceral se redujo de manera significativa, mientras que hubo un incremento en la masa de grasa extra-abdominal. Cambios similares en la distribución corporal de grasa con pioglitazona se han acompañado de un incremento en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos, se observó una reducción en triglicéridos plasmáticos totales y en ácidos grasos libres, e incremento en los niveles de HDL colesterol en comparación con placebo, con un incremento pequeño, no clínicamente significativo en los niveles de LDL colesterol. 

En estudios clínicos de hasta dos años de duración, pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, e incremento los niveles de HDL colesterol en comparación con placebo, metformina o glicazida. Pioglitazona no causó incrementos estadísticamente significativos en los niveles de LDL colesterol en comparación con placebo. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayuno, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia postprandial por un efecto tanto sobre la síntesis hepática como por la absorción de triglicéridos. Estos efectos fueron independientes de los efectos de pioglitazona sobre la glucemia y fueron diferentes en forma estadísticamente significativa de glibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron parámetros de evolución cardiovascular, 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular pre-existente importante fueron asignados en forma aleatoria a recibir pioglitazona o placebo en adición a su tratamiento antidiabético y cardiovascular habitual, hasta por 3.5 años. La población del estudio tenía una edad promedio de 62 años; la duración promedio de la diabetes fue de 9.5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto del miocardio, accidente vascular cerebral, intervención cardiaca percutánea o cirugía de revascularización coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes había tenido un infarto del miocardio previo y aproximadamente el 20 % habían tenido un accidente vascular cerebral. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión. Casi todos los sujetos (95 %) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio falló en demostrar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por todas las causas, infarto del miocardio no mortal, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, amputación mayor de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existen motivos de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, se incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Farmacocinética y Metabolismo.

Concentración Sérica. Después de su administración oral en estado de ayuno, la pioglitazona se puede medir en suero dentro de 30 minutos, con concentraciones máximas a las 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo para alcanzar concentraciones máximas a 3 o 4 horas, pero no alteran el grado de absorción. Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de pioglitazona farmacológicamente activos, Metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que la pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor del 30% a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y del 20% al 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC).
 
Tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total, la concentración sérica máxima (Cmax), el AUC, y la concentración sérica mínima (Cmin) se incrementan en forma proporcional con dosis de 15 mg y 30 mg por día. Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para la pioglitazona y la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.

Distribución: El promedio del volumen de distribución aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (promedio ± DS) l/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (>99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona  también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (>98%).

Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, el M-III y el M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En estado estable tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona comprende aproximadamente del 30 al 50% de las concentraciones séricas máximas y del 20 al 25% del AUC total.

Datos in vitro demostraron que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son la CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4, con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo a CYP1A1 que es principalmente extrahepática. Se han realizado estudio in vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores de P450 y sustratos. La relación de 68-hidroxicortisol / cortisol urinarios en pacientes tratados con pioglitazona mostró que no es un potente inductor enzimático del CYP3A4. 

Eliminación: Después de su administración oral, alrededor del 15% a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, que se calcula es de 5 a 7 l/hora.

Poblaciones Especiales.

Insuficiencia Renal: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambio en pacientes con insuficiencia renal de moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) a severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) en comparación con individuos sanos. No se recomienda ningún ajuste en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia Hepática: Comparados con controles normales, los sujetos con alteración de la función hepática (Grado B/C de Chile-Pugh) tienen una reducción aproximadamente del 45% en las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y de pioglitazona total, pero no muestran cambios en el promedio de los valores del AUC.

Ancianos: En individuos ancianos sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y de pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC son ligeramente mayores y los valores de la vida media terminal son ligeramente más prolongados que en individuos más jóvenes. Estos cambios no fueron de tal magnitud para que pudieran ser considerados como clínicamente relevantes.  Aproximadamente 500 pacientes en los estudios clínicos controlados con placebo de pioglitazona tenían más de 65 años. No se observaron diferencias significativas en eficacia y seguridad entre dichos pacientes y aquellos más jóvenes.

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población infantil. No se han establecido la eficacia y seguridad de pioglitazona en pacientes pediátricos.

Género: Los valores de la Cmax media y del AUC se incrementaron entre un 20 y 60% en mujeres. Como monoterapia y en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios clínicos controlados, las disminuciones en hemoglobina glucosilada a partir de la basal fueron por lo general mayores en mujeres que en hombres (una diferencia promedio de 0.5%). Puesto que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis sólo con base en el sexo.

Grupos Étnicos: No se dispone de datos farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.


CONTRAINDICACIONES:


ZACTOS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de sus componentes, en pacientes con insuficiencia cardiaca o con antecedentes de insuficiencia cardiaca (estadíos I-IV de la NYHA), cetoacidosis diabética.

ZACTOS está contraindicado en pacientes con cáncer de vejiga activo o en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga. Está contraindicado en pacientes con hematuria macroscópica no investigada.


PRECAUCIONES GENERALES:


Advertencias:

Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca. Pioglitazona, al igual que otras tiazolidinadionas, puede causar retención de líquidos que puede originar o exacerbar insuficiencia cardiaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, y la pioglitazona deberá ser suspendida si se presenta un deterioro de la función cardiaca.

En un estudio clínico de 566 pacientes, doble ciego, controlado con placebo, de pioglitazona más insulina, dos pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos que recibieron 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva comparados con ninguno de los pacientes que recibieron insulina sola.  En otro estudio de dosis controladas de pioglitazona coadministrada con insulina, 0.3% de los pacientes (1/345) con 30 mg y 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg reportaron insuficiencia cardiaca congestiva como evento adverso grave. No se identificaron en estos estudios factores específicos que predijeran el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en la terapia de combinación con insulina.

Un estudio de seguridad posterior a la comercialización comparó pioglitazona (n=262) con gliburida (n=256) en pacientes diabéticos no controlados con insuficiencia cardiaca clases II y III de la NYHA y una fracción de eyección menor al 40%. Se reportó hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva en 9.9% de los pacientes en pioglitazona comparado con 4.7% de los pacientes en gliburida. No se observó ninguna diferencia en mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de tratamiento.  

En el estudio PROactive (Estudio Clínico Prospectivo de Pioglitazona en Eventos Macrovasculares) 5,238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron tratados con pioglitazona (n=2,605) con ajuste forzoso de dosis hasta 45 mg diarios, o placebo (n=2633), en adición a los cuidados habituales. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (β bloqueadores, inhibidores de la ECA, ARA2, bloqueadores de canales del calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Los pacientes tenían un promedio de edad de 61.8 años, la duración promedio de su diabetes era de 9.5 años y el promedio de HbA1c fue de 8.1%. La duración promedio de seguimiento fue de 34.5 meses. La principal variable de eficacia fue el tiempo en que se presentaba cualquier evento del parámetro de evaluación cardiovascular compuesto (mortalidad por cualquier causa, infarto miocárdico no fatal, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, intervención cardiaca, amputación mayor, y revascularización de miembro pélvico). Aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre pioglitazona y placebo en la incidencia a los 3 años del primer evento de dicho parámetro de evaluación compuesto, no hubo incremento en la mortalidad ni en el total de eventos cardiovasculares con pioglitazona. El porcentaje de pacientes que tuvo un evento de insuficiencia cardiaca congestiva grave fue mayor en pacientes tratados con pioglitazona (5.7%, n=149) que en pacientes tratados con placebo (4.1%, n=108).  La incidencia de muerte secundaria a un reporte de insuficiencia cardiaca grave fue de 1.5% (n=40) en pacientes tratados con pioglitazona y 1.4% (n=37) en pacientes que recibieron placebo. En pacientes tratados con un régimen que contenía insulina en la basal, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue 6.3% (n=54/864) con pioglitazona y 5.2% (n=47/896) con placebo. En pacientes tratados con un régimen que contenía una sulfonilurea en la basal, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 5.8% (n=94/1,624) con pioglitazona y 4.4% (n=71/1,626) con placebo.

Vigilancia de la función hepática. Aunque raros, se han recibido reportes de disfunción hepatocelular posteriores a la comercialización de pioglitazona (ver reacciones secundarias y adversas). Por lo tanto, se recomienda vigilar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y en forma periódica de ahí en adelante. No se debe iniciar el tratamiento con pioglitazona si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). El tratamiento con pioglitazona deberá suspenderse si los niveles de ALT se mantienen persistentemente elevados (más de 3 veces el límite superior normal) y si existen síntomas que sugieran disfunción hepática que obliguen a evaluar las enzimas hepáticas. Dependiendo de los resultados de laboratorio, la decisión de continuar la terapia con pioglitazona debe basare en el juicio clínico; en presencia de ictericia el medicamento debe suspenderse.

Incremento de peso corporal. Se ha observado incremento del peso corporal en estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, por lo que el peso del paciente debe ser vigilado. Como parte del tratamiento de la diabetes los pacientes deben de adherirse estrictamente a una dieta con control de calorías.

Hematología. En estudios clínicos comparativos de pioglitazona, hubo una pequeña reducción en el promedio de hemoglobina y hematocrito (4% y 4.1% de reducción relativa, respectivamente) consistentes con hemodilución. Cambios similares fueron observados con metformina (hemoglobina 1 a 2% y hematocrito 3.6 a 4.1%, de reducciones relativas, respectivamente) y en menor grado con una sulfonilurea (hemoglobina 1 a 2% y hematocrito 1 a 3.2% de reducciones relativas, respectivamente).

Otras. Las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos pueden volver a ovular después del tratamiento con pioglitazona, como consecuencia de un incremento en la acción de la insulina. Se debe advertir a las pacientes del riesgo de embarazo. Si la paciente quiere embarazarse o se embaraza, el tratamiento debe suspenderse.

Ancianos. A la luz de los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), el balance de los beneficios y los riesgos debe ser considerado cuidadosamente antes y durante el tratamiento de pacientes ancianos. El uso combinado de insulina debe ser considerado con precaución en el paciente anciano debido a un incremento en el riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Cáncer de Vejiga. Casos de cáncer de vejiga fueron reportados con mayor frecuencia en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con pioglitazona que en grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular, en los pacientes tratados por un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más elevadas. Un posible riesgo en el corto plazo no puede ser excluido (ver reacciones secundarias y adversas).

Los factores de riesgo para cáncer de vejiga deben ser evaluados antes de iniciar los tratamientos con pioglitazona (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a algunos agentes ocupacionales o quimioterapia (p. ej. ciclofosfamida, o radioterapia previa en la región pélvica). Cualquier caso de hematuria macroscópica debe ser investigado antes de iniciar la terapia con pioglitazona.

Se debe recomendar a los pacientes buscar la atención de su médico si se presentan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria durante el tratamiento.

Fracturas Óseas en Mujeres.  El papel de los agonistas de PPARγ sobre el metabolismo óseo en humanos aún no está claro. Los estudios preclínicos toxicológicos de pioglitazona no indicaron ningún efecto sobre el hueso en estudios de uno y dos años de duración en ratones, perros y monos. Los estudios a largo plazo en ratas mostraron efectos sobre el hueso pero son difíciles de interpretar, ya que en esta especie el crecimiento óseo se mantiene durante toda la vida.  

En estudios clínicos controlados, se observó un incremento en la incidencia de reportes de fracturas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona (2.6%) en comparación con otros agentes antidiabéticos o placebo (1.7%). El riesgo de fracturas debe ser considerado, principalmente en pacientes mujeres tratadas a largo plazo con pioglitazona (ver reacciones secundarias y adversas).

Las tabletas de ZACTOS contienen monohidrato de lactosa y por lo tanto no deben de administrarse en pacientes problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, con deficiencia de lactasa (Lapp) o con malaabsorción de glucosa-galactosa.      

ZACTOS ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina. Por lo tanto no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo I o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Uso durante el embarazo. No se han generado datos adecuados en humanos para demostrar la seguridad de pioglitazona sola o en combinación con metformina o glimepirida durante el embarazo. Pioglitazona sólo deberá emplearse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Uso durante la lactancia. No se sabe si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Ya que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, pioglitazona no deberá administrarse a mujeres que dan alimentación al seno materno o esta deberá de suspenderse si el medicamento se considera indispensable.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


En los estudios clínicos en todo el mundo, más de 5900 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona. En los estudios clínicos en los Estados Unidos, más de 4700 pacientes han recibido pioglitazona; más de 3300 han sido tratados por 6 meses o más y más de 450 pacientes por un año o más.
 
La incidencia global y tipo de eventos adversos reportados en los estudios de monoterapia con pioglitazona controlados con placebo a dosis de 7.5, 15, 30 o 45 mg una vez al día se muestran en la siguiente tabla.

Estudios de Monoterapia con Pioglitazona Controlados con Placebo: Eventos Adversos Reportados con una Frecuencia >/= 5% de los Paciente Tratados con ZACTOS

(% de Pacientes)

Placebo
N=259

Pioglitazona
N=606

Infección del tracto respiratorio superior

8.5

13.2

Cefalea

6.9

9.1

Sinusitis

4.6

6.3

Mialgias

2.7

5.4

Trastornos dentales

2.3

5.3

Agravamiento de la diabetes mellitus

8.1

5.1

Faringitis

0.8

5.1

En la mayoría de los eventos adversos clínicos la incidencia fue similar entre los grupos tratados con monoterapia con pioglitazona y aquellos tratados en combinación con sulfonilureas, metformina, e insulina. Hubo un incremento en la incidencia de edema en los pacientes tratados con pioglitazona e insulina en comparación con aquellos que solo recibieron insulina.

La incidencia de abandono de tratamiento debido a eventos adversos diferentes a hiperglucemia en los estudios clínicos controlados con placebo, fue similar en pacientes tratados con placebo (2.8%) o pioglitazona (3.3%).

Cardiovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo realizados en los Estados Unidos, que excluyeron a pacientes con estadío cardiaco Clase III y IV de acuerdo con la New York Heart Association (NYHA), la incidencia de eventos adversos cardiacos graves relacionados con la expansión de volumen no se incrementó en pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina en comparación con los pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con pioglitazona (ver Precauciones Generales). Los pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III y IV no fueron estudiados en estos estudios clínicos. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca.

Edema. En estudios clínicos, el edema se reportó con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo y parece estar relacionado con la dosis.  En la experiencia posterior a la comercialización se han recibido reportes de aparición o empeoramiento del edema.

Incremento de peso corporal. Se ha observado incremento del peso corporal en pacientes tratados con pioglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. El mecanismo de incremento de peso no se conoce, pero probablemente involucra una combinación de retención de líquido y acumulación de grasa subcutánea, la cual es metabólicamente menos activa que la grasa intestinal. El incremento de peso en los estudios clínicos estuvo dentro del rango de los 3 a los 5 kg y disminuyó después de los primeros 6 meses de tratamiento.

Ovulación. La terapia con pioglitazona al igual que con otras tiazolidinadionas, puede producir ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Por tal motivo, dichas mujeres tienen un mayor riesgo de embarazo mientras están en tratamiento con pioglitazona (ver Precauciones Generales). Se debe de recomendar una terapia contraceptiva adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no ha sido investigado en estudios clínicos por lo que su frecuencia se desconoce.    

Hematológicos. Ver Alteración de Pruebas de Laboratorio.

Efectos Hepáticos. Se recomienda que las enzimas hepáticas de los pacientes tratados con ZACTOS sean vigiladas periódicamente (ver Precauciones Generales y Alteración de Pruebas de Laboratorio).

Edema macular. Después del inicio de la comercialización, muy rara vez, se han reportado casos de edema macular de nueva aparición o bien, empeoramiento del mismo, con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Se desconoce si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular. Los médicos deben de considerar la posibilidad de edema macular si un paciente les reporta disminución de la agudeza visual.

Fracturas Óseas en Mujeres.  En un análisis de fracturas óseas como eventos adversos de los estudios clínicos aleatorios, doble ciego, controlados, agrupados, con más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 tratadas con un comparador, se observó un incremento en la incidencia de reportes de fracturas óseas en mujeres con tratamiento de hasta 3.5 años.  Las fracturas se observaron en el 2.6% de las mujeres tratadas con pioglitazona en comparación con el 1.7% de aquellas tratadas con otros agentes antidiabéticos o placebo. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.3%) versus un comparador (1.5%). La incidencia calculada de fracturas fue de 1.9 fracturas por 100 años paciente en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1.1 fracturas por 100 años paciente en mujeres tratadas con un comparador. El exceso en el riesgo de fracturas observado en mujeres con pioglitazona en esta base de datos es por lo tanto de 0.8 fracturas por 100 años paciente de uso.

En el estudio de riesgo cardiovascular de 3.5 años PROactive, 44 de 870 (5.1%; 1.0 fracturas por 100 años paciente) de mujeres tratadas con pioglitazona experimentaron fracturas en comparación con 23 de 905 (2.5%; 0.5 fracturas por 100 años paciente) de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona 1.7% versus un comparador (2.1%).

Cáncer de Vejiga. Casos de cáncer de vejiga fueron reportados con mayor frecuencia en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con pioglitazona (19 casos en 12,506 pacientes, 0.15%) que en grupos de control  (7 casos en 10,212 pacientes, 0.07%) HR=2.64 (95% IC 1.11-6.31, P=0.029). Después de excluir a pacientes en quienes la exposición al medicamento en estudio fue menor a un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) con pioglitazona y 2 casos (0.02%) en los grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular, en los pacientes tratados por un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más elevadas. Un posible riesgo en el corto plazo no puede ser excluido.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Estudios de interacción han demostrado que pioglitazona no afecta la farmacocinética o farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocumona o metformina, y la coadministración con sulfonilureas parece no afectar la farmacocinética de estas. Estudios en humanos no mostraron inducción de los principales citocromos inducibles P450, 1A, 2C8/9, y 3A4.  Los estudios in vitro no han mostrado la inhibición de ningún subtipo de citocromo P450; no son de esperarse interacciones con substancias metabolizadas por esas enzimas como contraceptivos orales, ciclosporina, bloqueadores de canales de calcio, o inhibidores de la HMGCoA reductasa.

Puede presentarse hipoglucemia cuando pioglitazona se administra en combinación con insulina o con un agente hipoglucemiante oral, incluida una sulfonilurea.

Un inhibidor del CYP2C8 (como gemfibrozil) puede incrementar el área bajo la curva (AUC) de pioglitazona y un inductor del CYP2C8 (como rifampicina) puede disminuir el AUC de pioglitazona. La coadministración de pioglitazona con gemfibrozil puede ocasionar un incremento de hasta 3 veces en el AUC de pioglitazona. Ya que existe el potencial de eventos adversos relacionados con la dosis de pioglitazona, puede requerirse una disminución en la dosis de pioglitazona cuando gemfibrozil se administra en forma concomitante.

Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con rifampicina puede ocasionar una disminución del 54% en el AUC de pioglitazona. Se puede requerir incrementar la dosis de pioglitazona con base en la respuesta clínica cuando se administra en forma concomitante con rifampicina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Hematológicos. Pioglitazona puede causar disminución de la hemoglobina y el hematocrito (ver Precauciones Generales).  En los estudios clínicos, estos cambios por lo general se presentan dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecen relativamente estables a partir de ese momento. Estos cambios parecen estar relacionados al incremento del volumen plasmático asociado al tratamiento con ZACTOS y rara vez se han asociado con efectos hematológicos clínicamente significativos.

Niveles de CPK. Durante las pruebas de laboratorio de los estudios clínicos, se observaron elevaciones transitorias, esporádicas, de los niveles de creatinfosfocinasa (CK/CPK). Un incremento aislado de más de 10 veces el límite superior normal se observó en 9 pacientes. Seis de dichos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado su participación en el estudio al momento de dicho incremento y un paciente suspendió el estudio a consecuencia del mismo. Dichos incrementos se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de dichos eventos con el tratamiento con pioglitazona se desconoce.   

Niveles de transaminasas séricas. En los estudios clínicos controlados con placebo previos a la aprobación, 4 de 1526 (0.26%) pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 793 (0.25%) de los pacientes que recibieron placebo tuvieron valores de ALT 3 veces por arriba del límite superior normal.  Dichas elevaciones de ALT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no se consideraron relacionadas al tratamiento. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han recibido reportes de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez ha involucrado insuficiencia hepática con o sin una evolución fatal, aunque no se ha establecido una relación de causalidad.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/Kg  de pioglitazona (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales  en ratas macho a una dosis de 4 mg/Kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos). Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones hembra y macho a una dosis oral de pioglitazona de hasta 100 mg/Kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima de 45 mg mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano.

Durante la evaluación prospectiva de citología urinaria en más de 1800 pacientes que recibieron pioglitazona en los estudios clínicos, hasta de un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores vesicales.

Pioglitazona no resultó mutagénica en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo prospectivo de mutación de genes de células de mamífero (CHO/HPRT y AS52 / XPRT), un ensayo de citogenética in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada, y un ensayo de micronúcleos in vivo.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho con dosis orales de hasta 40 mg/kg de pioglitazona diariamente antes de, y durante el apareamiento y gestación (aproximadamente 9 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


ZACTOS se debe tomar una vez al día con o sin alimentos.

El manejo de la terapia antidiabética debe individualizarse. Idealmente, la respuesta al tratamiento debe ser evaluada utilizando Hba1c que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucosa plasmática en ayuno. La  HbA1c  refleja la glucemia de los dos o tres últimos meses. En la práctica clínica, es recomendable que el paciente sea tratado con ZACTOS por un periodo de tiempo suficiente para evaluar los cambios en la HbA1c (tres meses) a menos que el control glucémico se deteriore de manera importante.

Monoterapia: En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con ZACTOS a 15 o 30 mg una vez al día. Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis inicial de ZACTOS, la dosis se puede incrementar hasta 45 mg por día. Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, deberá considerarse el tratamiento combinado.

Tratamiento Combinado

Sulfonilureas: Se puede iniciar ZACTOS en combinación con sulfonilureas a 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOS. Si los pacientes reportan hipoglucemia, deberá disminuirse la dosis de sulfonilurea.

Metformina: Se puede iniciar ZACTOS en combinación con metformina a 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de metformina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOS. Es poco probable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a hipoglucemia durante la combinación con ZACTOS.

Insulina: Se puede iniciar ZACTOS en combinación con insulina a 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de insulina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOS. En pacientes que reciben ZACTOS e insulina, la dosis de insulina puede disminuirse en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las concentraciones de glucosa plasmática disminuyen por debajo de 100 mg/dl. Los ajustes posteriores deberán de individualizarse en función de la disminución de la glucosa.

Después de iniciar ZACTOS o cuando se incremente la dosis, los pacientes deben ser vigilados para detectar eventos adversos relacionados con retención de líquidos.

Dosis Máxima Recomendada  La dosis de ZACTOS no deberá rebasar los 45 mg al día en una sola toma en monoterapia o en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina.

Pacientes con insuficiencia renal. No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se debe iniciar el tratamiento con ZACTOS si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ZACTOS y en forma periódica de ahí en adelante.

Niños y adolescentes. No se dispone de datos con respecto al empleo de ZACTOS en pacientes menores de 18 años de edad; por lo tanto, no se recomienda el empleo de ZACTOS en pacientes pediátricos.

Combinación con otras tiazolidinadionas. No existen datos sobre el uso de ZACTOS en combinación con otras tiazolidinadionas.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


Algunos pacientes han tomado pioglitazona a dosis mayores que la recomendada de 45 mg diarios. La dosis más elevada se presentó en un estudio clínico controlado, en donde un paciente tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante ese período.

En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado  de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.


PRESENTACIONES:


ZACTOS tabletas de 15 mg, frasco con 7 tabletas y caja con 7, 14 y 28 tabletas en envase de burbuja

ZACTOS tabletas de 30 mg, frasco con 7 tabletas y caja con 7, 14 y 28  tabletas en envase de burbuja}

ZACTOS tabletas de 45 mg, frasco con 7 tabletas y caja con 7, 14 y 28 tabletas en envase de burbuja


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en Japón por: Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka Plant, 17-85, Jusohonmachi 2-chome, Yodogawa-ku, Osaka, Japón.
Acondicionado por: Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianápolis, IN. 46285, E. U. A. ó Eli Lilly y Compañía de México,  S.A. de C.V., Calz. de Tlalpan No. 2024, Col. Campestre Churubusco, Deleg. Coyoacán, C.P. 04200 México, D.F.
Distribuido por: Eli Lilly y Compañía de México,  S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 2024, Col. Campestre Churubusco, Deleg. Coyoacán, C.P. 04200 México, D.F.


NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 081M2000, SSA
113300415D0305/IPPA