EXELON*
SOLUCION
Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACION
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

 

DENOMINACION GENERICA:

Rivastigmina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada 100 ml contienen:
Tartrato de rivastigmina hidrogenado
   equivalente a ......................... 200 mg
   de rivastigmina base
Vehículo c.b.p. ........................... 100 ml

INDICACIONES TERAPEUTICAS: Tratamiento de pacientes con demencia de leve a severa del tipo Alzheimer, también denominada como probable enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinética:

Absorción: La rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones pico en plasma se alcanzan en aproximadamente 1 hora. Como consecuencia de la interacción del fármaco con su enzima objetivo, el incremento en la biodisponibilidad es de alrededor de 1.5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis de 3 mg es de alrededor de 36%. La administración de rivastigmina solución oral con alimentos retarda la absorción (tmáx.) en 74 minutos, reduce la Cmáx. en 43% e incrementa el ABC en aproximadamente 9%.

Distribución: La rivastigmina se enlaza débilmente a las proteínas del plasma (aproximadamente 40%). Atravieza fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1.8 a 2.7 lt./kg.

Metabolismo: La rivastigmina es metabolizada rápida y extensamente (vida media plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, el metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basado en la evidencia de los estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450, están mínimamente involucradas en el metabolismo de la rivastigmina. Consistente con estas observaciones, está el hallazgo de que no se han observado interacciones medicamentosas relacionadas al citocromo P450 en humanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: No se ha encontrado rivastigmina inalterada en la orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Después de la administración de 14C-rivastigmina, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90%) dentro de 24 horas. Menos de 1% de la dosis administrada se excreta en heces. No hay acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Ancianos: La biodisponibilidad de la rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con Alzheimer con edades entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función con la edad.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor selectivo cerebral de la acetilcolinesterasa; código ATC: N06DA03.

Los cambios patológicos en la enfermedad de Alzheimer involucran vías neuronales colinérgicas que se proyectan desde el cerebro anterior a la corteza cerebral y el hipocampo. Se sabe que estas vías están involucradas en la atención, memoria-aprendizaje y otros procesos cognoscitivos. La rivastigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa selectivo del cerebro, del tipo carbamato, se piensa que facilita la neurotransmisión colinérgica haciendo más lenta la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Los datos de estudios en animales indican que la rivastigmina incrementa selectivamente la disponibilidad de la acetilcolina en la corteza y el hipocampo. De esta manera, el EXELON* puede tener un efecto benéfico sobre los déficits cognoscitivos mediados colinérgicamente, asociados con la enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, hay alguna evidencia de que la inhibición de la colinesterasa podría retrasar la formación de fragmentos precursores de la proteína amiloidogénica b-amiloide (APP), y por lo tanto de las placas amiloides, que son una de las principales características patológicas de la enfermedad de Alzheimer.

La rivastigmina interactúa con su enzima diana formando un complejo unido convalentemente que inactiva la enzima temporalmente. En el hombre, una dosis oral de 3.0 mg reduce la actividad de la acetilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente 40% dentro de las primeras 1.5 horas después de la administración. La actividad de la enzima regresa a los niveles basales aproximadamente 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la inhibición de la acetilcolinesterasa en el LCR por la rivastigmina depende de la dosis hasta los 6 mg administrados dos veces al día, que fue la dosis más alta probada.

Estudios clínicos: La eficacia de EXELON* en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ha sido demostrada en estudios placebo-controlados. Los resultados de dos estudios pivotes multicéntricos de 26 semanas que compararon 1 a 4 y 6 a 12 mg/día con placebo, así como el análisis combinado de los estudios fase III, han establecido que EXELON* produce una mejora significativa en el ámbito mayor del conocimiento, el funcionamiento global y las actividades de la vida diaria y en la severidad de la enfermedad. Tanto en el rango de dosis baja como en el de dosis alta se observó un beneficio para el conocimiento, el funcionamiento global y la severidad de la enfermedad; adicionalmente, el rango de dosis más elevada produjo beneficio en las actividades de la vida diaria.

En estos estudios se utilizaron las siguientes medidas clave de resultados:

o   Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog): Un sistema de prueba basado en el desempeño que mide las áreas cognoscitivas relevantes para pacientes con enfermedad de Alzheimer tales como la atención, el aprendizaje, la memoria y el lenguaje; impresión del cambio-plus basado en la entrevista clínica (CIBIC-Plus): una evaluación calificada por el clínico del cambio global del paciente en los ámbitos de cognición, conducta y funcionamiento, que incorpora la impresión por separado del paciente y del cuidador.

o   Escala de deterioro progresivo (PDS): Una evaluación calificada por el cuidador de la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades de la vida diaria tales como el aseo, el baño, la comida y la ayuda con las labores domésticas y realizar las compras.

Los resultados del estudio indicaron que el inicio de la eficacia generalmente se produce a partir de la semana 12 y se mantiene al final de 6 meses de tratamiento. Los pacientes tratados con 6 a 12 mg experimentaron mejoría en la cognición, las actividades de la vida diaria y el funcionamiento global, mientras que los pacientes con placebo mostraron deterioro. Los efectos de EXELON* sobre estas mediciones (por ejemplo, el ADAS-Cog hace diferencias del placebo en 5 puntos en la semana 26) indican un retraso en la tasa de deterioro por lo menos 6 meses.

Los análisis realizados para detectar las subpruebas y síntomas del ADAS-Cog y del CIBIC-Plus, respectivamente, los cuales mejoraron en pacientes tratados con EXELON*, indicaron que todas las subpruebas ADAS-Cog (praxis ideacional, orientación, instrucciones de prueba, recuerdo de palabras, disponibilidad de lenguaje y reconocimiento de palabras) y todos los puntos del CIBIC-Plus, excepto la ansiedad, mejoraron significativamente en la semana 26 con EXELON* de 6 a 12 mg. Los puntos que mejoraron en al menos 15% más en los pacientes con el EXELON* que los de placebo y que terminaron el tratamiento, incluyeron recuerdo de palabras, funcionamiento, agitación, llanto, fácil delusiones, alucinaciones, despropósito, actividades inapropiadas y amenazas físicas y/o violencia.

CONTRAINDICACIONES:

o   Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, insuficiencia hepática grave.

o   El EXELON* está contraindicado en pacientes con daño hepático severo ya que no ha sido estudiado en esta población.

PRECAUCIONES GENERALES: Al igual que con otros colinomiméticos, debe tenerse cuidado cuando se utiliza EXELON* en pacientes con síndrome de seno enfermo o defectos de conducción (bloqueo senoauricular, bloqueo auriculoventricular).

La estimulación colinérgica puede causar aumento de la secreción ácido gástrica y puede exacerbar la obstrucción urinaria y las convulsiones. Se recomienda precaución en pacientes predispuestos a dichas condiciones.

Los pacientes tratados con EXELON* no han experimentado nuevos, o exacerbación de signos o síntomas respiratorios preexistentes, incluyendo pacientes con historia de, o con enfermedad respiratoria concomitante. Sin embargo, como otros colinomiméticos, EXELON* debe ser usado con precaución en estos pacientes. No existe experiencia del uso de EXELON* en pacientes con asma bronquial agudo.

El tratamiento debe iniciarse siempre con una dosis de 1.5 mg dos veces al día y titularse hasta la dosis de mantenimiento del paciente. Si el tratamiento se interrumpe durante varios días, debe reiniciarse éste con la dosis diaria más baja para reducir la posibilidad de reacciones adversas (por ejemplo, vómito severo) (ver Dosis y vía de administración).

Uno de los excipientes de EXELON* Solución oral es el benzoato de sodio. El ácido benzoico es un irritante leve para la piel, los ojos y la membrana mucosa.

No se ha observado ningún deterioro de la función motora en pacientes tratados con EXELON*. Sin embargo, la capacidad de los pacientes con Alzheimer para continuar conduciendo u operando máquinas complejas debe ser evaluada de manera rutinaria por el médico tratante.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: En estudios en animales, la rivastigmina no fue teratogénica. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de EXELON* en el embarazo en humanos y sólo deberá administrarse a mujeres embarazadas cuando el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto.

Se desconoce si EXELON* se excreta en la leche materna, por lo tanto las pacientes tratadas con EXELON* no deberán amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, los eventos adversos son leves a moderados y normalmente se resuelven sin intervención terapéutica. La incidencia y severidad de los eventos adversos se incrementa generalmente con dosis más elevadas.

La siguiente tabla indica las reacciones adversas que ocurrieron durante todos los estudios terapéuticos fase II y III en Europa, Norte América, Sudáfrica, Australia y Japón. Esta lista incluye todos las reacciones adversas reportadas con una incidencia de 5% o mayor, haciendo caso omiso de la relación causal con EXELON*:

 

EXELON*
1 a 12 mg/día
(n=3,006)
% pacientes

Placebo
(n=983)
% pacientes

Cuerpo en general-trastornos generales:

Traumatismo por accidente

7

7

Fatiga

7

4

Astenia

6

2

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

Mareo

19

10

Dolor de cabeza

15

12

Somnolencia

5

2

Trastornos del sistema gastrointestinal:

Náusea

38

10

Vómito

23

5

Diarrea

15

9

Dolor abdominal

11

6

Pérdida de apetito

11

3

Dispepsia

6

4

Trastornos psiquiátricos:

Agitación

8

7

Insomnio

8

6

Confusión

6

6

Depresión

5

4

Trastornos de los mecanismos de resistencia:

Infección del tracto respiratorio superior

7

7

Infección del tracto urinario

5

5

Adicionalmente, la incidencia de las siguientes reacciones adversas fue al menos 2% más elevada entre los pacientes tratados con EXELON* que en aquéllos tratados con placebo: incremento en la sudoración, malestar, pérdida de peso y tremor.

Se encontró que las pacientes femeninas fueron más susceptibles a la náusea, vómito, pérdida de apetito y pérdida de peso.

Se observaron casos raros de angina de pecho, úlceras gástricas y duodenales, hemorragia gastrointestinal, bradicardia, convulsiones, rash y síncope.

Se han reportado muy raros casos de bloqueo auriculoventricular.

Como el tratamiento con EXELON* no está asociado con alteraciones en ninguna prueba de laboratorio, incluyendo las pruebas de función hepática o ECG, no se requiere ningún monitoreo específico de estas mediciones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: La rivastigmina se metaboliza principalmente a través de la hidrólisis por esterasas. Un mínimo metabolismo ocurre por vía de las isoenzimas del citocromo P450. Por esto, no se anticipa ninguna interacción farmacocinética con otros fármacos metabolizados por estas enzimas.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre EXELON*, digoxina, warfarina, diacepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El incremento en el tiempo de protrombina inducido por warfarina no se afecta por la administración de EXELON*. No se observó ningún efecto indeseable sobre la conducción cardiaca después de la administración concomitante de EXELON* y digoxina.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la administración concomitante de EXELON* con los medicamentos comúnmente prescritos, como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, antihipertensivos de acción central, b-bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, fármacos inotrópicos, antianginosos, antiinflamatorios no esteroides, estrógenos, analgésicos, benzodiacepinas y antihistamínicos, no se asoció con una alteración de la cinética del EXELON* o con un aumento del riesgo de reacciones adversas clínicamente relevantes.

Debido a sus efectos farmacodinámicos, EXELON* no debe darse concomitantemente con otros fármacos colinomiméticos y puede interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.

Como inhibidor de la colinesterasa, EXELON* puede potenciar los efectos de los relajantes musculares semejantes a la succinilcolina durante la anestesia.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Los valores estimados de la DL50 oral en ratones fueron de 5.6 mg base/kg (machos) y de 13.8 mg base/kg (hembras). Los valores estimados de la DL50 oral en ratas fueron de 8.1 mg base/kg (machos) y de 13.8 mg base/kg (hembras).

Toxicidad de dosis repetida: Estudios en ratas, ratones, perros y monos (dosis máximas de 3.8, 6.3, 2.5 y 6.3 mg base/kg/día, respectivamente) revelaron evidencia de estimulación colinérgica del sistema nervioso central y periférico. La tolerabilidad en vida de la rivastigmina fue variable entre especies, siendo el perro la especie más sensible. No se observó toxicidad en órganos blanco o alteraciones de la patología clínica en ninguna especie, aunque los efectos gastrointestinales fueron prominentes en perros.

Mutagenicidad: Rivastigmina no fue mutagénica en las pruebas para mutación genética, daño primario al ADN ni alteraciones cromosómicas in vivo. En las pruebas para el daño cromosómico in vitro, ocurrió un pequeño incremento en el número de células portadoras de aberraciones cromosómicas en concentraciones muy elevadas. Sin embargo, como no hubo evidencia de actividad clastogénica en la prueba más relevante de daño cromosomal in vivo, es más probable que los hallazgos in vitro fueran observaciones falsas positivas.

Carcinogenicidad: No se encontró evidencia de carcinogenicidad en estudios llevados a cabo en niveles de dosis hasta de 1.1 mg base/kg/día en ratas y de 1.6 mg base/kg/día en ratones.

Toxicidad reproductiva: Estudios orales en ratas y conejos preñados a los cuales se administraron dosis de hasta 2.3 mg base/kg/día no dieron indicio de potencial teratogénico en la parte de rivastigmina. Similarmente, no hubo evidencia de efectos adversos de la rivastigmina sobre la fertilidad, comportamiento reproductivo o crecimiento in utero o posnatal y desarrollo en ratas en niveles de dosis administrados hasta de 1.1 mg base/kg/día.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis:

Determinación de la dosis: La dosis inicial es de 1.5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de un mínimo de dos semanas de tratamiento, puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Incrementos subsecuentes a 4.5 mg y después a 6 mg dos veces al día también deben basarse en la buena tolerabilidad de la dosis actual y puede considerarse después de un mínimo de dos semanas de tratamiento en este nivel de dosis.

Si se observan efectos adversos (por ejemplo, náusea, vómito, dolor abdominal o pérdida de apetito) o disminución de peso durante el tratamiento, éstos pueden responder omitiendo una o más dosis. Si persisten los efectos adversos, deberá reducirse la dosis diaria a la dosis anterior bien tolerada.

Dosis de mantenimiento: 1.5 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico, los pacientes deberán mantenerse en la dosis más alta bien tolerada.

Dosis diaria máxima recomendada: 6 mg dos veces al día.

Reinicio de la terapia: La incidencia y severidad de los eventos adversos se incrementa generalmente con las dosis más elevadas.

Si el tratamiento se interrumpe durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis diaria más baja y titularse como se describió anteriormente.

Uso en pacientes con daño renal o hepático: No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con daño hepático o renal (ver Contraindicaciones).

Vía de administración: Oral.

EXELON* debe administrarse dos veces al día, con los alimentos de la mañana y de la noche. La cantidad de solución prescrita debe extraerse del contenedor utilizando la jeringa dosificadora oral que se suministra. Rivastigmina solución oral puede tragarse directamente de la jeringa. La rivastigmina solución oral y la rivastigmina cápsulas pueden intercambiarse en dosis iguales.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS):

Síntomas: La mayoría de los casos de sobredosis accidental no se han asociado con ningún signo o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes en este caso continuaron el tratamiento con EXELON*. Cuando se presentaron los síntomas, éstos incluyeron náusea, vómito y diarrea. En la mayoría de estos eventos, no se requirió ninguna intervención terapéutica. Debido al efecto vagotónico conocido de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardiaca, puede ocurrir también bradicardia y/o síncope. En un caso se reportó la ingesta de 46 mg; tras un tratamiento conservador del paciente, se recuperó completamente al cabo de 24 horas.

Tratamiento: Debido a que rivastigmina tiene una vida media plasmática de alrededor de 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aproximadamente 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación asintomática no debe administrarse ninguna dosis adicional de EXELON* durante las siguientes 24 horas. En sobredosis acompañada por náusea y vómito severo, deberá considerarse el uso de antiteméticos. Deberá considerarse el tratamiento sintomático para otros eventos adversos según sea necesario.

En sobredosis importante, puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0.03 mg/kg de sulfato de atropina I.V., con dosis subsecuentes basadas en la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

PRESENTACION: Caja con frasco con 120 ml y jeringa dosificadora, para venta al público.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. No refrigerar o congelar. Guardar en posición vertical.

LEYENDAS DE PROTECCION: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en la lactancia. El uso de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad del médico. Literatura exclusiva para médicos.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:

Acondicionado y distribuido por:
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan No. 1779
Colonia San Diego Churubusco 04120 México, D.F.
Hecho en Francia por: Orléans, Francia
Para: Novartis Pharma AG
Basilea, Suiza

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 400M99, S.S.A. IV
LEAR-211351/RM2001/IPPA