DETRUSITOL*

TABLETAS

Tratamiento de incontinencia urinaria

 

PHARMACIA DE CENTROAMERICA, S.A.

 

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

L-tartrato de tolterodina ..................................... 2 mg

Excipiente c.b.p. ............................................. 1 tableta

 

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Para el tratamiento de vejiga excesivamente activa con síntomas de urgencia urinaria, frecuencia o incontinencia.

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

La tolterodina es un antagonista competitivo, específico de los receptores muscarínicos con una selectividad por la vejiga urinaria sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de la tolterodina (derivado 5-hidroximetilo) exhibe un perfil farmacológico similar al del compuesto original. En los metabolizadores extensos, este metabolito contribuye significativamente al efecto terapéutico.

El efecto del tratamiento puede esperarse dentro de 4 semanas. Efecto del tratamiento con DETRUSITOL* 2 mg dos veces al día, después de 4 y 12 semanas, respectivamente, comparado con placebo (datos combinados). Cambio absoluto y porcentaje de cambio relativo a la línea base (ver tabla).

 

 

Variable

 

 

 

Estudios de 4 semanas

 

Estudios de 12 semanas

DETRUSITOL *2 mg dos veces al día

Placebo

Significancia estadística vs. placebo

DETRUSITOL *2 mg dos veces al día

Placebo

Significancia estadística vs. placebo

Número de micciones por 24 horas

-1.6

(-14%)

n=392

-0.9

(-8%)

n=189

p ≤ 0.05

-2.3

(-20%)

n=354

-1.4

(-12%)

n=176

p ≤ 0.01

Número de episodios de incontinencia por 24 horas

-1.3

(-38%)

n=288

-1.0

(-26%)

n=151

No significativo

 

-1.6

(-47%)

n=299

-1.1

(32%)

n=145

p ≤ 0.05

 

Volumen medio vaciado por micción (ml)

+25

(+17%)

n=385

+12

(+8%)

n=185

p ≤ 0.001

+35

(+22%)

n=354

+10

(+6%)

n=176

p ≤ 0.001

Número de pacientes sin ningún o problemas mínimos de la vejiga después del tratamiento (%)

16%

n=394

7%

n=190

p ≤ 0.01

19%

n=356

15%

n=177

No significativo

 

Propiedades farmacocinéticas: La tolterodina es rápidamente absorbida. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetil alcanzan las concentraciones séricas máximas 1-3 horas después de la dosis. Las concentraciones pico promedio del suero de la tolterodina y del metabolito, se incrementan proporcionalmente en el intervalo de dosis de 1 a 4 mg.

La tolterodina es metabolizada principalmente por la enzima polimórfica CYP2D6 llevando a la formación de un metabolito farmacológicamente activo, el 5-hidroximetil. La depuración sistémica del suero de la tolterodina en los metabolizadores extensos es alrededor de 30 lt./hora y la vida media terminal es de 2 a 3 horas.

La vida media del metabolito 5-hidroximetil es 3-4 horas. En los metabolizadores pobres (deficientes de CYP2D6), la tolterodina es dealquilada vía las isoenzimas CYP3A, de donde se forma la tolterodina N-dealquilada. Este metabolito no contribuye al efecto clínico. La depuración reducida y la vida media prolongada (alrededor de 10 horas) del compuesto original en los metabolizadores pobres lleva a concentraciones incrementadas de tolterodina (alrededor de 7 veces) asociadas con concentraciones no detectables del metabolito 5-hidroximetil. Como resultado, la exposición (ABC) de la tolterodina sin enlazar en los metabolizadores pobres es similar a la exposición combinada de tolterodina sin enlazar y del metabolito 5-hidroximetil en pacientes con actividad de CYP2D6 a quienes se dio el mismo régimen de dosis. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares sin importar el fenotipo. Las concentraciones en estado estable se alcanzan en 2 días. La biodisponibilidad absoluta de la tolterodina es de 65% en los metabolizadores pobres (que carecen de CYP2D6) y de 17% en los metabolizadores extensos (la mayoría de los pacientes).

Los alimentos no afectan la exposición a la tolterodina sin unir y al metabolito activo 5-hidroximetil en los metabolizadores extensos, aunque los niveles de tolterodina se incrementan cuando se toma con alimentos. Los cambios clínicamente relevantes son probablemente no esperados en los metabolizadores pobres.

La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil se unen principalmente al orosomucoide. Las fracciones no unidas son 3.7 y 36% respectivamente. El volumen de distribución de tolterodina es 113 lt. La excreción de radioactividad después de la administración de [14C]-tolterodina es aproximadamente 77% en orina y 17% en heces. Menos de 1% de la dosis se excreta como fármaco intacto y alrededor de 4% como el metabolito 5-hidroximetil. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito dealquilado suman alrededor de 51 y 29% del recobro en orina, respectivamente.

En sujetos con cirrosis hepática se encuentra alrededor de 2 veces una exposición más alta del la tolterodina sin unir y del metabolito 5-hidroximetil.

 

CONTRAINDICACIONES:

La tolterodina está contraindicada en pacientes con:

Retención urinaria.

Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

Miastenia gravis.

Hipersensibilidad conocida a la tolterodina o a los excipientes.

Colitis ulcerativa severa.

Megacolon tóxico.

 

PRECAUCIONES GENERALES:

El uso de la tolterodina debe ser empleado con precaución en pacientes con:

Obstrucción significativa de la salida de la vejiga con riesgo por retención urinaria.

Trastorno gastrointestinal obstructivo, por ejemplo, estenosis pilórica.

Enfermedades renales.

Enfermedades hepáticas. La dosis recomendada es de 1 mg dos veces al día.

Neuropatía autónoma.

Hernia hiatal.

Se deben considerar las razones orgánicas respecto a la urgencia y frecuencia antes de iniciar con el tratamiento.

Los pacientes con medicamentos concomitantes inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina) o agentes antimicóticos (ketoconazol, itraconazol y miconazol) la dosis de tolterodina no debe exceder de 1 mg dos veces al día.

Debido a que este medicamento puede causar trastornos sobre la acomodación e influenciar sobre el tiempo de reacción, la habilidad de manejar y usar máquinas puede verse afectada negativamente.

 

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: No se han incluido mujeres embarazadas en los estudios clínicos. Los estudios en ratones hembras embarazadas han demostrado que una mayor dosis de DETRUSITOL* causa un peso fetal reducido, letalidad embrionaria y una incidencia mayor de malformaciones fetales.

Por tanto, el DETRUSITOL* se debe usar durante el embarazo solamente después de haber considerado los posibles beneficios para la madre con relación a los posibles riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben considerar el tratamiento solamente si están usando un método anticonceptivo adecuado.

Se debe evitar el uso de la tolterodina durante la lactancia debido a que no existen datos sobre la excreción en la leche materna humana.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La tolterodina puede causar efectos antimuscarínicos de leves a moderados, como sequedad bucal, dispepsia y lagrimación reducida.

Común (>1/100):

Sistema nervioso autónomo: Sequedad bucal.

Gastrointestinales: Dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, vómito.

General: Dolor de cabeza.

Visión: Xeroftalmia.

Piel: Piel reseca.

Psiquiátrico: Somnolencia, nerviosismo.

SNC: Parestesia.

Menos común (<1/100):

Sistema nervioso autónomo: Trastornos de acomodamiento.

General: Dolor del pecho.

No frecuentes (1/1,000):

General: Reacciones alérgicas.

Urinarias: Retención urinaria.

SNC: Confusión.

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

La medicación concomitante con otros medicamentos que tengan propiedades antimuscarínicas puede dar como resultado un efecto terapéutico más pronunciado y reacciones adversas. Al contrario, el efecto terapéutico del DETRUSITOL* puede reducirse con la administración concomitante de agonistas de receptores muscarínicos.

El efecto de procinéticos como la metoclopramida y la cisaprida sobre el tracto gastrointestinal (incrementó la presión del esfínter esofágico inferior y mejoró la coordinación gastroduodenal) se puede disminuir con el DETRUSITOL*.

Son posibles las interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos metabolizados o inhibidos por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o el CYP3A4. Sin embargo, el tratamiento concomitante con la fluoxetina (un potente inhibidor CYP2D6 que es metabolizado a la norfluoxetina, un inhibidor CYP3A4), da como resultado una disminución menor en la exposición combinada del DETRUSITOL* no unido y el metabolito 5-hidroximetil igualmente potente. Esto no provoca alguna interacción clínicamente significativa.

El tratamiento concomitante con el ketoconazol, un inhibidor más potente de la CYP3A4, resulta en un incremento de dos veces el ABC de la tolterodina en el estado estable en los metabolizadores pobres.

Los patientes con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como los antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina) o los agentes antifúngicos (ketoconazole, itraconazole y miconazole) deben tratarse, por lo tanto, con 1 mg dos veces al día.

Los estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones con la warfarina o los anticonceptivos orales combinados (etinil estradiol-levonorgestrel).

Un estudio clínico con medicamentos de marca para las isoenzimas principales P450 no ha demostrado alguna evidencia de que la actividad del CYP2D6, 2C19, 3A4 ó 1A2 se inhibirán con el DETRUSITOL*.

 

ALTERACIONES DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO:

No hay evidencia clínicamente significativa en la presión sanguínea, ECG, hematología y bioquímica clínica.

 

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios farmacológicos de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y seguridad no se han observado efectos clínicamente relevantes, excepto aquellos relacionados al efecto farmacológico del fármaco.

Se ha observado un peso fetal reducido, embrioletalidad e incidencia incrementada de malformaciones fetales en ratones hembras preñadas tratadas con dosis altas. Ningún efecto se observó en una exposición sistémica (medida como Cmáx o ABC para tolterodina no enlazada y su metabolito activo) de 9 a 50 veces mayor que en humanos después de la dosis recomendada mayor.

 

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis:

La dosis recomendada es de 2 mg dos veces al día, excepto los pacientes con insuficiencia de la función hepática para los cuales la dosis recomendada es de 1 mg dos veces al día. En caso de problemas con reacciones adversas la dosis se puede reducir de 2 a 1 mg dos veces al día.

Aún no se ha establecido la seguridad y la efectividad en niños. Por lo tanto, el DETRUSITOL* es recomendado para niños hasta tener más información disponible.

Vía de administración: Oral.

 

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS):

La máxima dosis de tolterodina L-tartrato administrada a humanos voluntarios es de 12.8 mg como una sola dosis. Las reacciones adversas más severas fueron los trastornos de acomodación y dificultades de micción.

En caso de una sobredosificación con tolterodina, trate con lavado intestinal y administre carbón activado. Los síntomas del tratamiento son:

Efectos anticolinérgicos centrales severos (esto es, alucinaciones, excitación severa): trate con fisostigmina.

Convulsiones o excitación pronunciada: trate con benzodiazepinas.

Insuficiencia respiratoria; trate con respiración artificial.

Taquicardia: trate con bloqueadores b.

Retención urinaria: trate con cateterización.

Midriasis: trate con pilocarpina gotas para los ojos. Si le molesta la luz solar, coloque al paciente en un cuarto oscuro.

 

PRESENTACIONES:

Caja conteniendo 28 tabletas de 2 mg.

 

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO:

Consérvese en lugar fresco y seco.

 

LEYENDAS DE PROTECCION:

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No se administre durante el embarazo y la lactancia.

 

PHARMACIA DE CENTROAMERICA, S.A.

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