PREMARIN* CREMA V

Estrógenos Conjugados de origen Equino para aplicación vaginal

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Crema

FORMULA: cada gramo contiene:

PREMARIN* (estrógenos conjugados) 0.625 mg

Excipiente c.b.p. c.s.

DESCRIPCION:

PREMARIN* (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos, obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, combinados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Contiene las sales sódicas de los ésteres de sulfato, solubles en agua, de estrona, equilina y 17-a -dihidroequilina, así como pequeñas cantidades de 17-a -estradiol, equilenina, 17-a -dihidroequilina, 17-b -dihidroequilina, 17-b -dihidroequilenina, 17-b -estradiol y d -8,9-dihidroestrona.

Cada gramo de PREMARIN* Crema Vaginal contiene 0.625 mg de estrógenos conjugados, en una base no licuable.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

PREMARIN* Crema Vaginal está indicada en el tratamiento de la vaginitis y uretritis atrófica atrófica

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

FARMACOLOGIA CLINICA

Los estrógenos son importantes en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor de la mujer y sus características sexuales secundarias. Promueven el crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y el agrandamiento de los senos. Indirectamente, contribuyen a la conformación del esqueleto, el mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales, los cambios en las epífisis de los huesos largos asociados al rápido crecimiento puberal y a la terminación de los mismos, el crecimiento del vello axilar y púbico, la pigmentación de los pezones y los genitales. La declinación de la actividad estrogénica al final del ciclo menstrual puede dar lugar a la menstruación, aunque la cesación de la secreción de progesterona es el factor más importante en el ciclo ovulatorio maduro. Sin embargo, en el ciclo preovulatorio o anovulatorio, los estrógenos son el determinante primario del comienzo de la menstruación. Los estrógenos también afectan la liberación de gonadotropinas hipofisiarias.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son semejantes a los efectos de los estrógenos endógenos. Los estrógenos conjugados son hidrosolubles en agua y son bien absorbidos por el tracto gastrointestinal. En los tejidos de respuesta (los órganos genitales femeninos, las mamas, el hipotálamo y la hipófisis), los estrógenos entran a la célula y son transportados al núcleo. Como resultado de la acción estrogénica, tiene lugar una síntesis específica de ácido ribonucleico (RNA) y proteína.

Su metabolismo e inactivación tiene lugar principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos del intestino y devueltos al hígado a través del sistema venoso portal. Los conjugados de estrógenos hidrosolubles son intensamente ácidos, y son ionizados en los líquidos del cuerpo, lo cual favorece su excreción a través de los riñones, ya que la reabsorción tubular es mínima.

Se ha demostrado que PREMARIN* Crema Vaginal es eficaz en revertir las alteraciones atróficas asociadas con la deficiencia de estrógenos.

CONTRAINDICACIONES:

  1. Sospecha o diagnostico de cáncer mamario.
  2. Sospecha o diagnostico de embarazo.
  3. Sangrado genital anormal no diagnosticado.
  4. Sospecha o diagnostico de neoplasia estrógeno-dependiente.
  5. Tromboembólia venosa confirmada, activa o sus antecedentes (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
  6. Tromboembólia arterial reciente o activa.
  7. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES:

Exploración Física

Antes de iniciar o reinstaurar la TRE/TRH (Terapia de Reemplazo Estrogénico/Terapia de ReemplazoHormonal) se deberá obtener una historia clínica y familiar completa junto con un examen general minucioso y ginecológico enfocado a las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento se deberá descarta el embarazo. Durante el tratamiento se recomiendan exámenes periódicos que se adapten en frecuencia y naturaleza a cada mujer en particular. La apreciación cuidadosa de los riesgos y beneficios deberán analizarse de cuando en cuando en las mujeres con TRE/TRH.

Retención de líquidos

Los estrógenos/progestagenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos por lo que deberá garantizarse la observación cuidadosa observarse cuidadosamente aquellas pacientes en condiciones que puedan verse afectadas como en Insuficiencia cardiaca y renal y que reciban tratamiento con estrógenos.

Hipertrigliceridemia

En aquellas pacientes con hipertrigliceridemia preexistente y que reciben terapia estrogénica, deberá tenerse cuidado en este tipo de población ya que se han reportado casos raros de incremento excesivo de los trigliceridos plasmáticos que favorecen una pancreatitis. En aquellas mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, se deberá realizar un estrecho seguimiento durante la terapia de reemplazo estrogénico u hormonal.

Insuficiencia Hepática

Los estrógenos/progestagenos pueden ser metabolizados pobremente en pacientes con insuficiencia hepática.

Antecedentes de Ictericia Colestásica

Deberá tenerse precaución en aquellos pacientes con historia de ictericia colestásica asociada al uso previo de estrógenos o durante el embarazo y en caso de recurrencia descontinuarse el tratamiento.

Adición de un Progestageno en una mujer no histerectomizada

En los estudios donde se adicionó una progesterona por 10 días o más a la administración cíclica o al régimen contínuo con estrógenos, se ha reportado una incidencia menor de hiperplasia de endometrio que la inducida con el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia de endometrio puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Existen sin embargo, riesgos posibles que se pueden asociar al uso de progetagenos en las terapias de reemplazo estrogénico comparados con los regímenes con estrógenos solos. Estos incluyen efectos adversos en el metabolismo de las lipoproteinas (disminución de las HDL y elevación de las LDL) y alteración en la tolerancia a la glucosa.

El tipo, dosis y régimen de progesterona es importante para minimizar estos efectos adversos.

Hipertensión Arterial

En pocos reportes de casos, el incremento sustancial de la presión sanguínea durante la TRE se le ha atribuido a reacciones idiosincráticas a los estrógenos. En un estudio aleatorizado, extenso, placebo-controlado no se observó el efecto generalizado de la TRE en la presión arterial. Se deberá monitorear la presión sanguínea a intervalos regulares con el uso de estrógenos.

Riesgo Cardiovascular

No han sido estudiados adecuadamente los efectos del reemplazo estrogénico en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los datos del estudio clínico controlado –Estudio del Reemplazo Estrógenos/Progesterona y Corazón- (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS) no demostró beneficio en la prevención secundaria en 2,763 mujeres posmenopáusicas (edad promedio 66.7 años) con enfermedad cardiaca bien documentada. Durante el seguimiento de 4.1 años promedio, el tratamiento oral con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona, no disminuyo la tasa de eventos totales de la Enfermedad Cardiaca Coronaria (ECC) en mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardiaca coronaria previamente establecida. Se presentaron más eventos de ECC en el grupo con tratamiento hormonal que en el grupo placebo durante el primer año, pero menores eventos del 3er al 5o año.

Las observaciones preliminares de un estudio placebo controlado, aleatorizado aún sin concluir, sugieren que en mujeres sin enfermedad coronaria y con terapia con estrógenos solos o estrógenos más progesterona, existe un ligero incremento en el número de ataques al corazón, apoplejía y tromboembólia venosa.

Los médicos deberán evaluar los potenciales riesgos y beneficios del tratamiento para cada paciente por individual.

Exacerbación de otras condiciones

La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña o porfiria y deberá utilizarse con precaución en mujeres con estas condiciones.

La endometriosis así mismo se puede exacerbar con la TRE.

Hipocalcemia

En pacientes con hipocalcemia severa los estrógenos deberán utilizarse con precaución.

Descontinuar los estrógenos previo a la cirugía

De ser posible, el tratamiento con estrógenos deberá suspenderse por lo menos 4 a 6 semanas previas a los procedimientos quirúrgicos que incrementan el riesgo de tromboembolia o durante períodos de inmovilización prolongados.

Hipotiroidismo

Aquellos pacientes dependientes de la terapia de reemplazo tiroideo, pudieran requerir dosis mayores para mantener en un rango aceptable los niveles de hormona tiroidea libre (Ver Alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio).

Sangrado Uterino

Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (Ver Advertencias).

ADVERTENCIAS ESPECIALES:

Cáncer de Mama

El reanálisis de los datos obtenidos de 51 estudios epidemiológicos, han reportado un incremento, de ligero a moderado, en la probabilidad de diagnosticar cáncer de mama en mujeres que habían recibido poco tiempo antes o estaban tomando TRE/TRH. Los hallazgos podrían deberse a un diagnóstico temprano, a un efecto real de la TRE/TRH o a la combinación de ambos. La probabilidad de diagnosticar cáncer de mama se incrementa con la duración del tratamiento y regresa a niveles normales a los 5 años posteriores a suspender la TRE/TRH. Los diagnósticos de cáncer de mama en usuarias recientes o actuales de la TRH, tienen menor probabilidad de metástasis que el hallazgo en no usuarias.

Basado en estudios epidemiológicos, adicionar una progesterona puede incrementar el riesgo de cáncer de mama por lo que, para conclusiones definitivas se esperan los estudios clínicos prospectivos y controlados.

Alrededor de 45 mujeres de cada 1000 con edades entre 50 a 70 años que no utilizan TRE/TRH se les diagnosticará de cáncer de mama, la tasa incrementa con la edad. Se estima que entre aquellas que usan TRE/TRH por 5 a 15 años, dependiendo de la edad de inicio y duración del tratamiento, el número de casos adicionales de cáncer de mama serán del orden de 2 a 12 casos por cada 1000 mujeres.

Cáncer de Endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio reportado entre las usuarias sin estrógenos de oposición es de 2 a 12 veces mayor que entre las no usuarias, y parece ser dependiente de la duración y dosis del tratamiento con estrógenos. La mayoria de los estudios no mostraron un incremento significativo en el riesgo asociado con el uso de estrógenos por menos de un año.

El mayor riesgo se asocia con el uso prolongado; el riesgo incrementa de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más y persiste por lo menos 8 a 15 años posteriores a suspender la TRE.

Es importante la vigilancia clínica en todas las mujeres que toman combinaciones de estrógenos/progestagenos. Deberán de llevarse a cabo las medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestras de endometrio cuando estén indicadas, con el objetivo de descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente. No existen evidencias de que el uso de estrógenos naturales dan como resultado un perfil en el riego de endometrio diferente a los estrógenos sintéticos de dosis estrogénicas equivalentes. Adicionar un progestageno a la TRE ha demostrado disminuir el riesgo de hiperplasia de endometrio, que pudiera ser precursor de un cáncer de endometrio (ver Precauciones).

Efectos Durante el Embarazo

Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante embarazo y lactancia).

Enfermedad Vesicular

En mujeres que reciben TRE/TRH, se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía.

Alteraciones Tromboembólicas

Deberá mantenerse bajo estricta vigilancia aquellas pacientes con factores de riesgo para alteraciones trombóticas.

Tromboembolia venosa

El hallazgo en algunos estudios ha sido el incremento en el riesgo de Tromboembolia Venosa (TEV) en usuarias de TRE/TRH que no presentaban condiciones predisponentes. Los estudios encontraron que el riesgo de TEV es de 1 en 10,000 mujeres por año entre mujeres sanas no usuarias de TRE/TRH. El riesgo en las usuarias actuales incrementa de 2 a 3 casos por 10,000 por año. El riesgo parece ser mayor durante el primer año y posteriormente disminuye.

Enfermedad Cardiovascular

Se ha reportado Infarto al miocardio en pacientes que reciben estrógenos (ver Precauciones).

Enfermedad Cerebrovascular

Se han reportado embolias cerebrovasculares en pacientes que reciben estrógenos.

Anormalidades Visuales

Basándose en el examen, se deberá descontinuar el medicamento si se presentara una pérdida parcial o completa de la visión o la aparición brusca de proptosis, diplopia o migraña. Así mismo, si el examen revela lesión vascular retineal o papiledema.

Hipercalcemia

La administración de estrógenos puede llevar a una hipercalcemia severa en pacientes con cáncer de mama y metástasis a hueso. Si esto se presenta, deberá sus penderse el medicamento y tomarse las medidas apropiadas para disminuir los niveles sericos de calcio.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

EMBARAZO. LOS ESTROGENOS NO DEBEN EMPLEARSE DURANTE EL EMBARAZO (ver Contraindicaciones).

LACTANCIA. LOS ESTROGENOS NO DEBEN EMPLEARSE DURANTE LA LACTANCIA.

USO EN PEDIATRIA

A pesar de que la Terapia de Reemplazo Estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con alguna forma de retraso puberal, la efectividad y seguridad en pacientes pediátricos no se ha establecido. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de las glándulas mamarias y cornificación de la vagina, y puede inducir sangrado vaginal.

Dado que las grandes dosis, repetidas y por tiempo prolongado de estrógenos han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debería inicarse antes de que el cierre de la misma haya ocurrido para no comprometer el crecimiento final.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas se han reportado con el uso de PREMARIN* Crema V o son efectos indeseables asociados a los estrógenos. No es posible calcular la frecuencia de estos efectos adversos basados en las ventas debido a que la dosis varía de paciente a paciente y el producto terminado a nivel mundial varía en contenido.

Reacciones adversas por aparato o sistema

Aparato Reproductor y Alteraciones en mama: Dolor y sensibilidad/agrandamiento en mamas; sangrados espontáneos; manchados; secreción.

Las molestias vulvovaginales en el sitio de aplicación incluyen sensación de quemadura, irritación y prurito genital; secreción vaginal.

Aumento en el tamaño del leiomioma uterino. Hiperplasia endometrial.

Aparato Gastrointestinal:

Náusea; flatulencia; dolor abdominal. Vomito; Pancreatitis.

Sistema Nervioso:

Mareo; cefalea; migraña; Nerviosismo. Accidente Cerebrovascular.

Aparato Musculoesquelético, Tejido conectivo y Hueso: Artralgias; calambres en las piernas.

Alteraciones Psiquiátricas:

Cambios en la libido; alteraciones del humor. Depresión. Irritabilidad.

Alteraciones Vasculares:

Tromboembolia venosa; embolia pulmonar.

Alteraciones Generales y condiciones en el sitio de administración:

Edema.

Alteraciones en Piel y Tejido Celular Subcutáneo: Alopecía.

Cloasma/Melasma; hirsutismo; prurito; rash; Eritema multiforme y Eritema nodoso.

Alteraciones Hepato-Biliares:

Alteraciones de Vesícula Biliar; Ictericia Colestática.

Infecciones e infestaciones:

Vaginitis incluyendo Candidiasis vaginal.Cistitis.

Neoplasias benignas y malignas (incluye quiste y pólipos):

Cáncer de mama; agravamiento de enfermedad fibroquística de la mama; Cáncer Endometrial.

Alteraciones del Sistema Inmune:

Reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo urticaria y angioedema. Hipersensibilidad.

Alteraciones del metabolismo y la Nutrición:

Intolerancia a la glucosa.

Alteraciones de los ojos:

Intolerancia a los lentes de contacto.

Investigaciones: Cambios en el peso (aumento o disminución) Hipertigliceridemia . Hipertensión Arterial.

Endócrino: Pubertad precoz.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Los datos de los estudios de interacciones medicamento a medicamento donde se estudiaron estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona indican que los parámetros farmacocinéticos de ambos medicamentos no se alteran con la coadministración. Otros estudios clínicos de interacción medicamento a medicamento no se han llevado a cabo con estrógenos conjugados equinos.

Los estudios in vitro e in vivo han mostrado que el 17 beta estradiol, uno de los compuestos de los estrógenos conjugados equinos, se metaboliza parcialmente por el citocromo P450 3 A 4 (CyP 3 A 4). Por lo tanto, aquellos inductores potentes del CyP 3 A 4 como fenobarbital, fenitoina, carbamacepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del 17 beta estradiol. Esto puede llevar a un decremento en el efecto y/o cambios en el perfil del sangrado uterino. Los inhibidores del CyP 3 A 4 tales como cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17 beta estradiol y dar como resultado efectos adversos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los estrógenos incrementa la Globulina fijadora de tiroides (thyroid-binding globuline, TBG) dando como resultado incremento de la hormona tiroidea total circulante; determinado por las mediciones del yodo unido a proteínas (protein-bound iodine, PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo o niveles de T3 por radioinmunoensayo). La captación de resina de T3 está disminuida, reflejando TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

Otras proteínas fijadoras podrían estar elevadas en el suero, es decir, globulina fijadora de corticosteroides (corticosteroid binding globuline, CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (GCHS), dando como consecuencia elevación de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de las hormonas no cambian. Otras proteínas plasmáticas podrían estar aumentadas (sustrato de angiotensina /renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Respuesta reducida a la prueba de metirapona.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

El tratamiento estrogénico durante el embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos congénitos en los órganos reproductivos del feto masculino y femenino, un mayor riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cérvix y cáncer vaginal en la mujer en una etapa posterior de la vida.

Mutagénesis y Carcinogénesis. La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado. No hay evidencia concluyente de que los estrógenos aumenten el riesgo de cáncer mamario en las mujeres postmenopáusicas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de aplicación y una semana de descanso) y solo por períodos cortos.

Se debe seleccionar la dosis mínima que controle los síntomas y se debe descontinuar si persisten las molestias.

INTERVALO POSOLOGICO HABITUAL: ˝ a dos gramos al día, por vía vaginal, dependiendo de la severidad de la afección.

Procurar que la descontinuación o disminución del medicamento se realice a intervalos de 3 a 6 meses.

USO CONCOMITANTE CON PROGESTAGENO: la adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial, el cual ha estado asociado con el uso a largo plazo de estrógenos sin oposición. Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que es necesario administrar durante 10 a 14 días para proporcionar la maduración máxima del endometrio con objeto de eliminar cualquier alteración hiperplásica.

Como los progestágenos se administran para proteger contra las alteraciones hiperplásicas del endometrio, las pacientes sin tuero pueden no necesitar un progestágeno.

La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de tratamiento y una de descanso) y solo para terapia a corto plazo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA

ACCIDENTAL:

No se han reportado efectos serios en niños pequeños posterior a la ingestión aguda de grandes dosis de productos que contienen estrógenos/progesterona. La sobredosificación puede causar náuseas y vómito y las mujeres presentar sangrado por deprivación hormonal. No existe un antídoto específico y el tratamiento posterior de ser necesario deberá ser sintomático.

PRESENTACION:

PREMARIN* Crema Vaginal con 0.625 mg por gramo: tubo con 43 g, con aplicador especial plástico.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCION:

No se deje al alcance de los niños.

Su venta requiere receta médica.

NOMBRE Y DIRECCION DEL LABORATORIO:

WYETH, S.A. de C.V.

Poniente 134 No. 740

Col. Industrial Vallejo

02300 México, D.F.

*Marca Registrada