DORMICUM*  (Midazolam)
COMPRIMIDOS
Inductor del sueño
PRODUCTOS ROCHE, S.A.

- COMPOSICION
- PROPIEDADES Y EFECTOS
- FARMACOCINETICA
- INDICACIONES
- POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES
- EMBARAZO Y LACTANCIA
- EFECTOS SECUNDARIOS
- INTERACCIONES
- SOBREDOSIFICACION
- CONSERVACION
- PRESENTACIONES

 

COMPOSICION:

Cada comprimido contiene:

Maleato de midazolam
equivalente a.................................................. 7.5 mg

Midazolam.................................................................... 15 mg

PROPIEDADES Y EFECTOS: DORMICUM* es un inductor del sueño, caracterizado principalmente por la rapidez y la brevedad de su acción. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivo y relajante muscular.

FARMACOCINETICA:

Absorción: El midazolam se absorbe rápida y completamente tras su ingestión oral.

Con una dosis de 15 mg, se alcanza una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de 70 a 120 ng/ml en una hora. La comida alarga el tiempo hasta Cmáx. en una hora, lo que denota una menor velocidad de absorción del midazolam. La semivida de absorción es de 5 a 20 minutos.

Dado el importante efecto de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta se sitúa en 30 a 50%. La farmacocinética del midazolam es lineal para el intervalo de dosis orales de 7.5 a 15 mg.

Distribución: El midazolam se distribuye con gran rapidez por los tejidos; en la mayoría de los casos, no se evidencia una fase de distribución o ya ha concluido al cabo de 1 a 2 horas de la administración oral. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0.7 a 1.2 lt./kg. 96 a 98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas, en su mayor parte a la albúmina. El midazolam pasa lentamente al líquido cefalorraquídeo, pero en cantidad insignificante. Se ha observado que el midazolam atraviesa poco a poco la barrera placentaria y entra en la circulación fetal. En la leche materna humana son detectables pequeñas cantidades de midazolam.

Metabolismo: Casi todo el midazolam se elimina metabolizado. Menos de 1% de la dosis se elimina inalterada por la orina. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. El principal metabolito en la orina y el plasma es el a-hidroximidazolam. 60 a 80% de la dosis se excreta glucuronoconjugada en forma de a-hidroximidazolam por la orina. La concentración plasmática de a-hidroximidazolam alcanza 30 a 50% del fármaco original. Tras la administración oral, la metabolización en el primer paso hepático es considerable (30 a 60%). La semivida de eliminación del metabolito es inferior a 1 hora. El a-hidroximidazolam tiene actividad farmacológica y contribuye significativamente (alrededor de 34%) a los efectos del midazolam. No se ha detectado ningún signo de polimorfismo genético en el metabolismo oxidativo del midazolam.

Eliminación: En voluntarios sanos jóvenes, la semivida de eliminación oscila entre 1.5 y 2.5 horas. Tomado una sola vez al día, al acostarse, el midazolam no se acumula. La administración repetida de midazolam no da lugar a la inducción de enzimas metabolizadoras.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Ancianos: La edad avanzada (más de 60 años) no influye, o sólo en grado mínimo, en la farmacocinética del midazolam tomado por vía oral.

Pacientes con insuficiencia hepática: La cirrosis hepática no ejerce ningún efecto, o bien puede incrementar la biodisponibilidad absoluta del midazolam como consecuencia del metabolismo reducido.

INDICACIONES: Tratamiento del insomnio a corto plazo. Las benzodiacepinas están indicadas únicamente cuando el trastorno es grave, incapacitante o provoca una honda ansiedad.

Sedación preanestésica ante una intervención quirúrgica o diagnóstica.

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION: El tratamiento debe ser lo más breve posible; por lo general, la duración del tratamiento oscila entre unos días y 2 semanas como máximo. El proceso de retirada gradual de la medicación debe ajustarse a las necesidades de cada paciente.

En ocasiones, puede ser necesario prolongar el tratamiento más de 2 semanas. Si así ocurre, antes de hacerlo habrá que evaluar de nuevo la situación del paciente. Dada la rápida instauración del efecto, DORMICUM* debe tomarse inmediatamente antes de acostarse, ingiriendo los comprimidos enteros con algún líquido.

Dosis:

Adultos: 7.5 a 15 mg. En los ancianos y pacientes debilitados se recomienda una dosis de 7.5 mg.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. No debe sobrepasarse la dosis máxima recomendada, pues aumentaría el riesgo de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central (SNC).

Pautas posológicas especiales: En caso de insuficiencia hepática, la dosis recomendada es de 7.5 mg. DORMICUM* puede tomarse en cualquier momento del día, siempre que el paciente pueda disfrutar a continuación de un mínimo de 7 a 8 horas de sueño ininterrumpido.

Medicación preanestésica: Como medicación preanestésica, DORMICUM* debe administrarse entre 30 y 60 minutos antes de la intervención.

CONTRAINDICACIONES:

q            Insuficiencia respiratoria grave.

q            Insuficiencia hepática grave.

q            Síndrome de apnea del sueño.

q            Niños.

q            Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiacepinas o a algún componente del producto.

q            Miastenia grave.

PRECAUCIONES:

Tolerancia (habituación): Las benzodiacepinas de acción corta pueden perder cierta eficacia hipnótica cuando se utilizan repetidamente durante varias semanas.

Dependencia: Las benzodiacepinas y fármacos similares pueden crear dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento: también es mayor cuando existen antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

Una vez desarrollada la dependencia física, la supresión brusca del tratamiento se acompaña de síntomas de abstinencia, a saber: cefalea, mialgia, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, parestesias en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones y convulsiones.

Insomnio de rebote: Tras la suspensión del tratamiento hipnótico, puede presentarse un síndrome caracterizado por la reaparición de los síntomas que motivaron el tratamiento benzodiacepínico, pero con mayor intensidad. También puede cursar con otros síntomas, como cambios del estado de ánimo, ansiedad o inquietud.

Dado que el riesgo de reacciones de abstinencia y de rebote es mayor cuando se suspende bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de forma paulatina.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento con hipnóticos benzodiacepínicos debe ser lo más breve posible (ver Posología) y no superar las 2 semanas. El proceso de retirada gradual del medicamento debe ajustarse individualmente. Nunca debe prolongarse el tratamiento más de 2 semanas sin una evaluación previa de la situación.

Al comenzar el tratamiento, se le informará al paciente sobre su duración limitada y se le explicará en detalle la reducción progresiva de la dosis. Es importante, además, que el paciente sepa que pueden presentarse reacciones de rebote al suspender el tratamiento, pues, dado el caso, esta información contribuirá a aminorar la ansiedad por tales síntomas.

Ocasionalmente, pueden manifestarse síntomas de abstinencia con las benzodiacepinas de acción corta incluso cuando se utilizan dentro del intervalo posológico indicado, sobre todo si la dosis es alta.

Amnesia: DORMICUM* puede causar amnesia anterógrada. Dado que este efecto se observa sobre todo durante las primeras horas tras la ingestión del medicamento, para disminuir el riesgo es importante que el paciente pueda disfrutar de 7 a 8 horas ininterrumpidas de sueño (ver Efectos secundarios).

Reacciones psiquiátricas y “paradójicas”: Se han descrito las siguientes reacciones paradójicas a las benzodiacepinas: inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad y, con menos frecuencia, delirios, accesos de rabia, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos conductuales. Si se presenta alguna de estas reacciones paradójicas, debe retirarse el fármaco.

Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos.

Grupos específicos de pacientes: En los ancianos y pacientes debilitados, la dosis recomendada es de 7.5 mg. También se recomienda una dosis baja en los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, debido al riesgo de depresión respiratoria..

No se recomienda el uso de benzodiacepinas para el tratamiento primario de los trastornos psicóticos. Tampoco deben utilizarse las benzodiacepinas en régimen monoterápico como tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que tales pacientes tienen tendencias suicidas.

Las benzodiacepinas deben utilizarse con extrema precaución cuando existan antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

La eliminación del midazolam puede prolongarse si el paciente está recibiendo sustancias inhibidoras o inductoras de ciertas enzimas hepáticas, particularmente de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (ver Interacciones).

La administración concomitante de midazolam por vía oral con ketoconazol, itraconazol o fluconazol no está recomendada (ver Interacciones).

Tampoco se recomienda el uso concomitante de midazolam por vía oral y eritromicina, pero si fuera inevitable, convendrá reducir la dosis de midazolam (ver Interacciones).

Es aconsejable reducir la dosis de midazolam por vía oral cuando se coadministre con diltiazem, verapamilo o saquinavir (ver Interacciones).

Es aconsejable aumentar la dosis de midazolam por vía oral cuando se coadministre con carbamazepina, fenitoína o rifampina (ver Interacciones).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria: Sedación, amnesia, disminución de la concentración y alteración funcional muscular pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si la duración del sueño es insuficiente, aumenta la probabilidad de trastornos de la atención (ver Interacciones).

EMBARAZO Y LACTANCIA: Los datos disponibles sobre el midazolam son insuficientes para valorar su innocuidad durante el embarazo.

En general, las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, salvo que no exista otra alternativa toxicológicamente más segura. Si se prescribe este fármaco a una mujer en edad fértil, se le debe indicar la necesidad de que informe a su médico en el caso de que sospeche que está embarazada o tenga previsto quedarse embaraza, con objeto de considerar la posibilidad de suspender el tratamiento.

Si, por algún motivo especial, el médico estima necesario administrar este medicamento durante el último trimestre del embarazo o durante el parto, habrá que contar con la posibilidad de diversos efectos secundarios en el recién nacido (por ejemplo, hipotermia, hipotonía, lactación deficiente o depresión respiratoria moderada), teniendo en cuenta la acción farmacológica del midazolam.

Además, hijos de madres que hayan tomado regularmente benzodiacepinas durante los últimos meses del embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y correr cierto riesgo de sufrir síntomas de abstinencia durante el período posnatal.

Dado que el midazolam pasa a la leche materna, DORMICUM* no debe administrarse a madres lactantes.

EFECTOS SECUNDARIOS: DORMICUM* puede comportar los efectos secundarios siguientes: somnolencia diurna, atenuación de las emociones, reducción de la atención, confusión, fatiga, cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia y diplopía. Estos problemas se presentan sobre todo al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer después sin necesidad de retirar el medicamento.

Otras reacciones adversas, descritas ocasionalmente, son: Trastornos gastrointestinales, alteraciones de la libido y reacciones cutáneas.

Cuando se utiliza como premedicación anestésica, este fármaco puede contribuir a la sedación posoperatoria.

En los pacientes predispuestos pueden darse reacciones de hipersensibilidad.

Amnesia: Amnesia anterógrada puede presentarse incluso con dosis terapéuticas, pero el riesgo es mayor cuanto más alta sea la dosis. La amnesia también puede estar asociada a comportamientos inadecuados (ver Precauciones).

Depresión: Una depresión preexistente puede ponerse de manifiesto durante un tratamiento con benzodiacepinas.

Reacciones psiquiátricas y “paradójicas”: Con las benzodiacepinas y fármacos similares se han descrito reacciones paradójicas como: inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ideas delirantes, accesos de rabia, pesadillas alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos conductuales. Dado el caso, deberá retirarse el medicamento.

Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos.

Dependencia: Dado que las benzodiacepinas (incluso en dosis terapéuticas) pueden crear dependencia física, es posible que la suspensión del tratamiento desencadene reacciones de abstinencia o de rebote (ver Precauciones). Dependencia psíquica también puede desarrollarse. Se han descrito casos de abuso entre politoxicómanos.

INTERACCIONES: El metabolismo del midazolam está mediado fundamentalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. En el hígado de un adulto, aproximadamente 25% de todo el sistema enzimático del citocromo P450 corresponde a la subfamilia de la isoenzima CYP3A4. Inhibidores e inductores de esta isoenzima pueden desencadenar interacciones farmacológicas con el midazolam (ver Precauciones).

Estudios de interacciones realizados con los comprimidos de DORMICUM*: Inhibidores de la CYP3A4.

Ketoconazol: Tras la coadministración de DORMICUM* y ketoconazol, la exposición sistémica (medida por el área bajo curva [ABC]) al midazolam aumentaba en 16 veces.

Dado que las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son clínicamente importantes, no se recomienda el uso concomitante de midazolam por vía oral y ketoconazol (ver Precauciones).

Itraconazol: Tras la coadministración de midazolam e itraconazol, la exposición sistémica (ABC) al midazolam aumentaba en 6 a 11 veces. Dado que sus interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son clínicamente importantes, no se recomienda el uso concomitante de midazolam por vía oral e itraconazol (ver Precauciones).

Fluconazol: Tras la coadministración de midazolam y fluconazol, la exposición sistémica (ABC) al midazolam aumentaba en 3 a 4 veces.

Dado que sus interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son clínicamente importantes, no se recomienda el uso concomitante de midazolam por vía oral y fluconazol (ver Precauciones).

Eritromicina: Tras la coadministración de midazolam y eritromicina, la exposición sistémica (ABC) al midazolam aumentaba en 3 a 4 veces.

Los resultados de la prueba psicomotora realizada pusieron de manifiesto interacciones clínicamente importantes entre uno y otro fármaco. Por ello, se evitará la administración de midazolam a pacientes en tratamiento con eritromicina, o bien deberá reducirse la dosis de midazolam en 50 a 75% (ver Precauciones).

Roxitromicina: Tras la coadministración de midazolam y roxitromicina, la exposición sistémica (ABC) al midazolam aumentaba en casi 50%.

Es improbable que las débiles interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas sean clínicamente importantes y, por tanto, no deberían comprometer un uso terapéutico inocuo del midazolam.

Azitromicina: La coadministración de midazolam y azitromicina no afectaba a la exposición sistémica (ABC) al midazolam.

Es poco probable que el pequeño efecto de la azitromicina sobre la velocidad de absorción del midazolam revista importancia clínica. Uno y otro fármaco pueden administrarse simultáneamente sin que sea necesario ajustar la dosis de midazolam.

Diltiazem: Tras la coadministración de midazolam y diltiazem, la exposición sistémica (ABC) al midazolam casi se cuadruplicaba. Dado que sus interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son clínicamente importantes, no se recomienda el uso concomitante de midazolam y diltiazem; ahora bien, si ello es inevitable, debe reducirse la dosis de midazolam al menos a la mitad (ver Precauciones).

Verapamilo: Tras la coadministración de midazolam y verapamilo, la exposición sistémica (ABC) al midazolam casi se triplicaba.

Dado que los cambios farmacocinéticos eran clínicamente importantes, debe reducirse la dosis habitual de midazolam al menos a la mitad durante la administración concomitante de verapamilo (ver Precauciones).

Saquinavir: La coadministración a 12 voluntarios sanos de una dosis oral única de 7.5 mg de midazolam después de 3 a 5 días de tratamiento con saquinavir (1,200 mg tres veces al día) incrementó la exposición al midazolam a más del doble. El saquinavir aumentó la semivida de eliminación del midazolam de 4.3 a 10.9 horas, y la biodisponibilidad absoluta, de 41 a 90%. Considerando que la elevación de la concentración plasmática de midazolam durante el tratamiento con saquinavir intensificaba su efecto sedante, mientras dure la administración de saquinavir debe reducirse a la mitad la dosis oral de midazolam (ver Precauciones).

Cimetidina: La coadministración de midazolam y cimetidina elevaba la exposición sistémica (ABC) al midazolam en un tercio, aproximadamente, pero no influía en la farmacocinética del midazolam.

Los resultados obtenidos no apuntan a que se produzcan interacciones clínicamente importantes entre el midazolam y la cimetidina. Uno y otro fármaco pueden administrarse simultáneamente sin que sea necesario ajustar la dosis de midazolam.

Ranitidina: La coadministración de midazolam y ranitidina elevaba la exposición sistémica (ABC) al midazolam en 23 a 66%, pero no influía en la farmacocinética del midazolam. Los resultados obtenidos indican que, en la práctica, no es probable una interacción clínicamente importante entre el midazolam y la ranitidina, por lo cual no es necesario ajustar la dosis de midazolam.

Terbinafina: La coadministración de midazolam y terbinafina no influía en la farmacocinética ni en la farmacodinamia del midazolam.

Inductores de la CYP3A4.

Carbamazepina y fenitoína: En pacientes epilépticos tratados con carbamazepina, fenitoína o ambas sustancias, la exposición sistémica (ABC) al midazolam era tan sólo 6% de la registrada en voluntarios sanos, y el efecto sedante era mínino o no se producía en absoluto. Los resultados revelan interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre el midazolam y los antiepilépticos clínicamente importantes. Los pacientes en tratamiento con carbamazepina o fenitoína requieren dosis mayores de midazolam (ver Precauciones).

Rifampicina: Tras la coadministración de rifampicina y midazolam, la exposición sistémica (ABC) al midazolam disminuía en 96%. Durante el tratamiento concomitante, los efectos farmacodinámicos eran sensiblemente menores que durante la administración de midazolam en régimen monoterápico. Los resultados revelan interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre el midazolam y la rifampina clínicamente importantes. Por consiguiente, los pacientes tratados con rifampicina necesitan dosis mayores de midazolam para alcanzar una sedación adecuada (ver Precauciones).

Debe evitarse la ingestión concomitante de bebidas alcohólicas, ya que podría aumentar el efecto sedante del midazolam y afectar a la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

SOBREDOSIFICACION:

Síntomas: La intoxicación por benzodiacepinas suele manifestarse por diversos grados de depresión del sistema nervioso central, desde la simple somnolencia hasta el coma. Los síntomas de sobredosificación de DORMICUM* consisten fundamentalmente en una intensificación de los efectos farmacológicos, por ejemplo somnolencia, confusión mental, letargo o excitación paradójica. Al igual que con otras benzodiacepinas, una sobredosis no debería comportar peligro de muerte, salvo que se combine DORMICUM* con otros depresores del SNC, el alcohol inclusive. En los casos leves, los síntomas consisten en somnolencia, confusión mental y letargo; en los más graves, los síntomas pueden ser ataxia, hipotonía, hipotensión, arreflexia, depresión cardiorrespiratoria, apnea o, en raras ocasiones, coma.

Tratamiento: En todo tratamiento farmacológico de una sobredosis debe tenerse presente la posibilidad de que hayan sido varias las sustancias tomadas.

Tras una sobredosis de una benzodiacepina oral, debe inducirse el vómito -en el espacio de 1 hora- si el paciente está consciente. Si no lo está, se le debe realizar un lavado gástrico, con protección de las vías respiratorias. Si no conviene vaciar el estómago, se le administrará carbón activado para reducir la absorción. Las funciones respiratorias y cardiovasculares requieren cuidados intensivos.

Flumazenilo, el antagonista específico de las benzodiacepinas, puede ser útil para neutralizar los efectos de las benzodiacepinas. Especial precaución exige el uso del flumazenilo en las intoxicaciones mixtas, así como en pacientes epilépticos tratados con benzodiacepinas.

CONSERVACION: Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. Ver Condiciones de almacenamiento en envase exterior.

PRESENTACIONES:

Comprimidos de 7.5 mg (blancos): Caja con 10.

Comprimidos de 15 mg (azules): Caja con 10, 20, 30 y 100.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños.

PRODUCTOS ROCHE, S.A.
* Marca registrada