RIVOTRIL*  (Clonazepam)
AMPOLLAS, COMPRIMIDOS Y GOTAS
Antiepiléptico
F. HOFFMANN-LA ROCHE, S.A.

- COMPOSICION
- PROPIEDADES Y EFECTOS
- FARMACOCINETICA
- INDICACIONES
- POSOLOGIA
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES
- EMBARAZO Y LACTANCIA
- EFECTOS SECUNDARIOS
- INTERACCIONES
- SOBREDOSIFICACION
- PRESENTACIONES

COMPOSICION:

Cada ml de solución contiene:

Clonazepam............................. 2.5 mg
   (1 gota = 0.1 mg de principio activo)

Excipientes gotas: Aroma de melocotón, edulcorante (sacarina), ácido acético, propilenglicol.

Cada comprimido birranurado contiene:

Clonazepam............................. 0.5 y 2 mg

Excipientes, comprimidos: Lactosa, almidón de maíz, almidón de patata, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), talco, estearato de magnesio, celulosa microcristalina.

Cada ml de solución contiene:

Clonazepam............................. 1 mg

5 ampollas con 1 ml de agua para inyectable como diluyente para preparar la inyección I.V. o I.M.

Ampollas con el principio activo (por ml): alcohol absoluto, 30 mg de alcohol bencílico propilenglicol, ácido acético glacial, agua estéril para inyectables.

Ampollas de diluyente: agua estéril para inyectables.

PROPIEDADES Y EFECTOS: El clonazepam posee todos los efectos farmacológicos característicos de las benzodiacepinas: anticonvulsivante, sedante, miorrelajante y ansiolítico. Al igual que sucede con las demás benzodiacepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibición posináptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto además un efecto del clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalográficos (EEG) realizados en humanos, el clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxísmica: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localización temporal, así como ondas y puntas irregulares.

El clonazepam suele eliminar más constantemente las alteraciones EEG generalizadas que las focales.

De acuerdo con estos resultados, el clonazepam ejerce efectos favorables tanto en las epilepsias generalizadas como en las epilepsias focales.

FARMACOCINETICA:

Absorción: Tras la ingestión de RIVOTRIL*, el clonazepam se absorbe de forma rápida y total. Las concentraciones plasmáticas máximas se registran en la mayoría de los casos al cabo de 1 a 4 horas de la toma del medicamento. La biodisponibilidad media por vía oral es de 90%. Tras la administración diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las concentraciones plasmáticas en situación de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas en situación de equilibrio tras la administración de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (administración en dosis única diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores que las observadas tras la administración de una sola dosis. Por vía I.M., el Tmáx. es de unas 3 horas y la biodisponibilidad, de 93%.

El efecto óptimo se obtiene con concentraciones plasmáticas de clonazepam de 20 a 70 ng/ml (media: 55 ng/ml, aproximadamente).

Distribución: El volumen medio de distribución del clonazepam se calcula en unos 3 lt./kg. Su grado de fijación a proteínas es de 85%. Hay que suponer que el clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna.

Metabolismo: La transformación metabólica del clonazepam se produce por hidroxilación oxidativa y reducción del grupo 7-nitro, con formación de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es el 7-aminoclonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, además, otros cuatro metabolitos en cantidades muy pequeñas.

En un plazo de 4 a 10 días, se elimina por la orina 50 a 70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, 10 a 30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos de 0.5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado.

Eliminación: La semivida de eliminación oscila entre 20 y 60 horas (media: 30 horas).

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. La semivida de eliminación en los recién nacidos es similar a la descrita en los adultos.

INDICACIONES: RIVOTRIL* está indicado como fármaco de primera línea en las ausencias típicas (petit mal), las ausencias atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut), las convulsiones mioclónicas y las convulsiones atónicas. RIVOTRIL* está indicado como fármaco de segunda línea en los espasmos infantiles. RIVOTRIL* está indicado como fármaco de tercera línea en las convulsiones tónico-clónicas (grandmal), las convulsiones parciales simples, las convulsiones parciales complejas y las convulsiones generalizadas tónico-clónicas secundarias.

Se ha demostrado que la administración de RIVOTRIL* por vía I.V. es eficaz en el tratamiento de diversas formas de estado epiléptico.

POSOLOGIA:

Dosis: La dosis de RIVOTRIL* debe adaptarse siempre individualmente en función de la respuesta clínica, el grado de tolerancia del fármaco y la edad del paciente. Para garantizar un perfecto ajuste de la dosis, se recomienda utilizar la formulación en gotas para los lactantes, y la formulación en comprimidos de 0.5 mg para los niños. Los comprimidos birranurados de 0.5 mg facilitan la administración de dosis diarias menores a los adultos en las primeras fases del tratamiento.

Por lo general, en los casos nuevos, no resistentes al tratamiento, suelen prescribirse dosis bajas de RIVOTRIL* en monoterapia.

Administrada por vía oral, una dosis única de RIVOTRIL* comienza a ejercer su efecto en un plazo de 30 a 60 minutos, y mantiene su eficacia durante 6 a 8 horas en los niños y 8 a 12 horas en los adultos.

Una dosis I.V. ejerce un efecto inmediato que se mantiene durante 2 ó 3 horas.

Tratamiento oral: Para evitar la aparición de efectos secundarios al comienzo del tratamiento, es muy importante comenzar el tratamiento con dosis bajas de RIVOTRIL* y aumentar paulatinamente la dosis diaria hasta alcanzar la dosis de mantenimiento que se considere adecuada para el paciente.

La dosis inicial para lactantes y niños de hasta 10 años (o hasta 30 kg de peso) es de 0.01 a 0.03 mg/kg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. La dosis puede irse aumentando en 0.25 a 0.5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0.1 mg/kg/día, que desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. Nunca debe superarse la dosis máxima, que en los niños de hasta 10 años es de 0.2 mg/kg/día.

Si RIVOTRIL* se prescribe en gotas, éstas deben administrarse con una cuchara, mezcladas con agua té o zumo de frutas.

De acuerdo con las dosis determinadas para los niños de hasta 10 años (ver más arriba) y los adultos (ver más adelante), se han establecido las siguientes recomendaciones posológicas para los niños y adolescentes de 10 a 16 años. La dosis inicial es de 1 a 1.5 mg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0.25 a 0.5 mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3 a 6 mg/día).

La dosis inicial para los adultos no debe superar los 1.5 mg/día, divididos en 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0.5 mg cada 72 horas hasta que las convulsiones estén bien controladas o los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis de mantenimiento debe ajustarse para cada paciente, según la respuesta individual; por lo general, suele ser suficiente con una dosis de mantenimiento de 3 a 6 mg diarios. La dosis terapéutica máxima para los adultos, que no debe superarse nunca, es de 20 mg diarios.

La dosis total diaria debe dividirse en tres dosis iguales; en caso de que no lo sean, se recomienda administrar la mayor antes de acostarse. Se aconseja llegar a la dosis de mantenimiento al cabo de 1 a 3 semanas de tratamiento. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, la dosis diaria total puede administrarse en una sola toma antes de acostarse.

Antes de asociar RIVOTRIL* a una pauta antiepiléptica previa, es preciso tener en cuenta que el empleo de múltiples anticonvulsivantes puede provocar un aumento de los efectos secundarios.

Tratamiento parenteral:

Administración intravenosa: La vía I.V. se utiliza principalmente para el tratamiento del estado epiléptico:

Lactantes y niños: Media ampolla (0.5 mg) en inyección I.V. lenta o infusión I.V.

Adultos: Una ampolla (1 mg) en inyección I.V. lenta o infusión I.V. Si es necesario, puede repetirse esta dosis (1 a 4 mg suelen ser suficientes para anular el estado epiléptico). En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0.25 a 0.5 mg (0.5 a 1.0 ml de la solución preparada) por minuto; en total, la dosis administrada no debe superar los 10 mg.

Inyección I.V. lenta: La solución de la ampolla con 1 mg de principio activo sólo puede utilizarse tras la adición de 1 ml de diluyente, con el fin de evitar la irritación venosa local. La solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su utilización. La inyección I.V. debe administrarse lentamente, y siempre con supervisión continua del EEG, la respiración y la tensión arterial.

Infusión I.V.: RIVOTRIL* (sólo la ampolla con el principio activo) puede diluirse para infusión I.V. a razón de 1 ampolla (1 mg) en 85 ml como mínimo (es decir, 3 bolsas de 250 ml) de una de las siguientes soluciones: solución salina al 0.9%, solución glucosalina (cloruro sódico al 0.45% + glucosa al 2.5%), solución glucosada al 5% y solución glucosada al 10%. Estas mezclas permanecen estables a temperatura ambiente durante 24 horas.

El principio activo puede adsorberse parcialmente al PVC, por lo que se recomienda utilizar recipientes de vidrio; si se usan bolsas de PVC, la mezcla debe infundirse inmediatamente (en un plazo de 4 horas) y de forma rápida, de modo que el tiempo de infusión no sobrepase las 8 horas.

Nunca debe diluirse RIVOTRIL* en una solución de bicarbonato sódico, pues podría precipitar.

Administración intramuscular: La vía I.M. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la vía I.V. resulte impracticable; el Tmáx. por vía I.M. es de 3 horas.

Pautas posológicas especiales: RIVOTRIL* puede administrarse simultáneamente con otros –uno o más– fármacos antiepilépticos en cuyo caso habrá que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.

El tratamiento con RIVOTRIL*, como con cualquier otro antiepiléptico, no debe suspenderse de forma brusca, sino que ha de retirarse de forma gradual (ver Efectos secundarios).

¡Importante! Las gotas no deben administrarse nunca directamente en la boca.

Después de cada uso compruébese que el dosificador queda bien sujeto en el cuello del frasco.

CONTRAINDICACIONES: RIVOTRIL* está contraindicado en los pacientes con antecedentes de alergia al clonazepam o a cualquiera de los excipientes, hepatopatía grave o insuficiencia respiratoria grave.

Las ampollas de RIVOTRIL* contienen alcohol bencílico. Dado que se han descrito casos de déficit neuropsiquiátrico permanente e insuficiencia multiorgánica en relación con el alcohol bencílico, no se recomienda administrar RIVOTRIL* a los recién nacidos, especialmente a los prematuros.

PRECAUCIONES: RIVOTRIL* ha de utilizarse con especial precaución en las siguientes situaciones: ataxia medular ataxia cerebelosa, alcoholismo agudo, intoxicación aguda por drogas, insuficiencia hepática grave (por ejemplo, cirrosis hepática).

Las benzodiacepinas deben utilizarse con gran precaución en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

En los lactantes, RIVOTRIL* puede provocar hipersalivación e hipersecreción bronquial. En este grupo de pacientes, pues, es preciso prestar especial atención al mantenimiento de las vías respiratorias.

La dosis de RIVOTRIL* debe ajustarse individualmente con especial cuidado en los pacientes con neumopatías (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o hepatopatías, así como en quienes estén recibiendo antiepilépticos u otros fármacos de acción central (ver el apartado Interacciones).

Como todos los fármacos del mismo tipo, RIVOTRIL* puede afectar a la capacidad de reacción de los pacientes (por ejemplo, aptitud para conducir, comportamiento en el tráfico rodado), según el uso, la dosis y el grado de sensibilidad individual.

Al igual que sucede con todos los anticonvulsivantes, nunca debe suspenderse de forma brusca el tratamiento con RIVOTRIL* en los pacientes epilépticos, ya que ello podría provocar la aparición de un estado epiléptico. Si el médico considera necesario reducir la dosis o suspender el medicamento, debe hacerlo de forma paulatina.

Para la administración por vía I.V. es preciso seleccionar una vena de grosor suficiente e inyectar el medicamento muy lentamente, con supervisión continua de la respiración y la tensión arterial.

Si la inyección es demasiado rápida o el grosor de la vena insuficiente, existe riesgo de tromboflebitis y flebotrombosis.

Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de depresión o intentos de suicidio.

EMBARAZO Y LACTANCIA: A partir de los estudios preclínicos, no puede excluirse la posibilidad de que el clonazepam pueda provocar malformaciones congénitas. De acuerdo con las valoraciones epidemiológicas, existen indicios de que los fármacos antiepilépticos son teratógenos. Sin embargo, es difícil determinar, a partir de los estudios epidemiológicos publicados, qué fármacos o combinaciones de fármacos son responsables de las alteraciones detectadas en los recién nacidos. Existe la posibilidad, pues, de que estos defectos congénitos sean atribuibles en mayor medida a otros factores (por ejemplo, factores genéticos) o a la propia epilepsia. En tales circunstancias, sólo se administrará RIVOTRIL* a las mujeres embarazadas cuando los beneficios esperados sean mayores que el potencial riesgo para el feto.

Durante el embarazo, sólo se administrará RIVOTRIL* cuando sea absolutamente necesario. La administración de dosis altas en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades del latido fetal, así como hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve o disminución de la capacidad de succión en el recién nacido. Debe tenerse presente que tanto el embarazo en sí como la suspensión brusca de la medicación pueden aumentar la frecuencia de las crisis epilépticas.

Aunque se ha demostrado que el clonazepam pasa a la leche materna en pequeñas cantidades, las madres tratadas con RIVOTRIL* no deben dar el pecho a sus hijos. Si el tratamiento con RIVOTRIL* se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna.

EFECTOS SECUNDARIOS: Los siguientes efectos secundarios son relativamente frecuentes: cansancio, somnolencia, astenia hipotonía muscular, debilidad muscular, mareo, obnubilación, ataxia y lentitud de reflejos. Estos efectos suelen ser pasajeros y generalmente desaparecen sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Pueden prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.

También se ha descrito disminución de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación. Se ha descrito amnesia anterógrada con la administración de benzodiacepinas en dosis terapéuticas, y el riesgo de este efecto secundario aumenta conforme lo hace la dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas.

En algunas formas de epilepsia puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis comiciales durante el tratamiento a largo plazo.

Puede aparecer depresión en los pacientes tratados con RIVOTRIL*, aunque en ocasiones está asociada a la enfermedad subyacente.

Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño y pesadillas.

Efectos secundarios infrecuentes: urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, alteraciones de la pigmentación, náuseas, molestias epigástricas, cefalea, trombocitopenia, disminución de la libido, impotencia, incontinencia urinaria. Se han descrito asimismo casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños de uno u otro sexo. Con las benzodiacepinas se han descrito reacciones alérgicas y algunos casos de anafilaxis.

Es posible, sobre todo cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, que aparezcan diversos trastornos reversibles, como disartria, ataxia o trastornos de la vista (diplopía y nistagmo).

Puede producirse también depresión respiratoria, sobre todo si el clonazepam se administra por vía I.V. El riesgo de depresión respiratoria es mayor en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias o daño cerebral previo, así como cuando se administran a la vez otros fármacos depresores del centro respiratorio. Por lo general, esta reacción adversa puede evitarse mediante un cuidadoso ajuste individual de la dosis.

En los lactantes y niños pequeños, RIVOTRIL* puede dar lugar a hipersalivación e hipersecreción bronquial, por lo que han de extremarse las precauciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias.

Para la administración I.V. es preciso elegir una vena de grosor suficiente y efectuar la inyección muy lentamente, con supervisión continua de la respiración y la presión arterial.

En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0.25 a 0.5 mg/minuto (0.5 a 1.0 ml/minuto de solución preparada) (ver Posología).

Si la inyección es demasiado rápida o el grosor de la vena insuficiente, existe riesgo de tromboflebitis y flebotrombosis.

Todo tratamiento con benzodiacepinas puede dar lugar a la aparición de dependencia física o psíquica. El riesgo de dependencia, que aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento, es especialmente elevado en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

Una vez desarrollada la dependencia al medicamento, la suspensión brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, los síntomas de abstinencia pueden presentarse después de un prolongado periodo de uso, sobre todo con dosis elevadas o si la dosis diaria se disminuye o se suspende de forma brusca. Los síntomas más frecuentes son temblor, sudación, agitación, trastornos del sueño, ansiedad, cefalea, mialgias inquietud, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas, que pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. En los casos más graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de extremidades alucinaciones, e hipersensibilidad a la luz, el ruido o el contacto físico. Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor cuando el tratamiento se retira de forma brusca, debe evitarse la suspensión brusca del fármaco –incluso aunque el tratamiento haya sido de breve duración–, que se retirará siempre mediante reducción gradual de la dosis.

Efectos sobre la capacidad de conducir automóviles y manejar maquinaria: Incluso administrado en la forma indicada, el clonazepam puede enlentecer los reflejos en grado tal, que la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria quede seriamente afectada. Este efecto se potencia si el paciente ha ingerido además alcohol. Así pues, conviene evitar la conducción de vehículos, el manejo de maquinaria u otras actividades peligrosas durante el tratamiento con RIVOTRIL*, al menos durante los primeros días. La decisión último corresponde al médico, teniendo en cuenta la dosis administrada y la respuesta al tratamiento del paciente.

INTERACCIONES: RIVOTRIL* puede administrarse simultáneamente con otros –uno o más– fármacos antiepilépticos pero la adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe llevar consigo una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ejemplo, sedación y apatía). Si se decide asociar varios antiepilépticos, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.

La administración simultánea de inductores enzimáticos, como barbitúricos, hidantoínas o carbamacepina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijación a las proteínas plasmáticas. Sin embargo, el clonazepam no parece inducir las enzimas responsables de su propio metabolismo.

Con la administración simultánea de clonazepam y fenitoína o primidona se ha descrito en ocasiones un aumento de la concentración sérica de estos dos últimos fármacos.

La asociación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente a un estado epiléptico de ausencias típicas.

La administración simultánea de RIVOTRIL* y otros fármacos de acción central (por ejemplo, antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, antipsicóticos, analgésicos y miorrelajantes), puede dar lugar a una mutua potenciación de sus efectos. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol.

Si se decide asociar varios medicamentos de acción central, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.

Los epilépticos tratados con RIVOTRIL* han de abstenerse totalmente del alcohol, puesto que su ingestión podría alterar los efectos farmacológicos, disminuir la eficacia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos.

SOBREDOSIFICACION:

Síntomas: Los síntomas de sobredosificación o intoxicación varían sensiblemente de una persona a otra según la edad, el peso y la respuesta individual; estos síntomas van desde cansancio y obnubilación hasta coma con depresión respiratoria y colapso circulatorio, pasando por ataxia somnolencia y estupor.

Tratamiento: En los casos de intoxicación hay que tener siempre presente la hipótesis de que el paciente haya ingerido más de un producto. Medidas terapéuticas: monitorización de la respiración, la frecuencia cardiaca y la tensión arterial, lavado gástrico, hidratación I.V., medidas generales de apoyo y medidas de urgencia en caso de obstrucción de las vías respiratorias. En caso de hipotensión, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos.

Advertencia: El antagonista benzodiacepínico Lanexatâ (principio activo: flumazenilo) no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiacepinas, pues el antagonismo benzodiacepínico puede provocar convulsiones en estos pacientes.

Estabilidad: Este medicamento sólo podrá utilizarse hasta la fecha de caducidad, señalada con EXP en el envase.

PRESENTACIONES:

Gotas 2.5 mg/ml (1 gota = 0.1 mg de principio activo), 10 ml.

Comprimidos birranurados de 0.5 mg, caja con 50 y 150.

Comprimidos birranurados de 2 mg, caja con 30 y 100.

Envase de inyectables 1 con: 5 ampollas con 1 mg de principio activo en 1 ml de solución.

5 ampollas con 1 ml de agua estéril para inyectable como diluyente para preparar la inyección I.V. o I.M.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños. Información de septiembre de 1997.

F. HOFFMANN-LA ROCHE, S.A.