ROCEPHIN*  (Ceftriaxona)
SOLUCION INYECTABLE
Antibiótico cefalosporínico de amplio espectro y acción prolongada de uso parenteral
F. HOFFMANN-LA ROCHE, S.A.

- COMPOSICION
- PROPIEDADES Y EFECTOS
- FARMACOCINETICA
- INDICACIONES
- POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES
- EMBARAZO, LACTANCIA
- EFECTOS SECUNDARIOS
- INTERACCIONES
- SOBREDOSIFICACION
- INCOMPATIBILIDADES
- CONSERVACION
- PRESENTACIONES

COMPOSICION:

Viales con sustancia seca equivalente a 0.25 g; 0.5 g; 1 g ó 2 g de ceftriaxona.

Disolvente para uso parenteral: La ampolla de disolvente para inyección I.M. contiene una solución de clorhidrato de lidocaína al 1%; la ampolla de disolvente para inyección I.V. contiene agua estéril para inyectable. 1 ml de disolvente para inyección I.M. contiene 10.66 mg de monohidrato clorhidrato de lidocaína, equivalentes a 10.0 mg de clorhidrato de lidocaína anhidra.

ROCEPHIN* contiene aproximadamente 83 mg (3.6 mEq) de sodio por gramo de ceftriaxona estéril.

PROPIEDADES Y EFECTOS: La ceftriaxona es un antibiótico cefalosporínico de amplio espectro y acción prolongada, de uso parenteral. La actividad bactericida de la ceftriaxona se debe a inhibición de la síntesis de la pared celular. La ceftriaxona es activa in vitro frente a una amplia variedad de microorganismos gramnegativos y grampositivos. Es muy estable ante la mayor parte de las b-lactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) de las bacterias grampositivas y gramnegativas. La ceftriaxona suele mostrarse activa frente a los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas (ver Indicaciones):

Bacterias aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus (sensible a meticilina), estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus pyogenes (b-hemolítico, grupo A), Streptococcus agalactiae (b-hemolítico, grupo B), estreptococos b-hemolíticos (otros grupos), Streptococcus viridans y Streptococcus pneumoniae.

Nota: Los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a las cefalosporinas, incluida la ceftriaxona. Por lo general, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Listeria monocytogenes son resistentes.

Bacterias aerobias gramnegativas: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (sobre todo A. baumanii), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Bacterias del tipo Alcaligenes, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp. y Citrobacter diversus (incluido C. amalonaticus) Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae Enterobacter spp. (otras especies), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniaeMoraxella catarrhalis (antiguamente Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (otras especies), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (otras especies), Providentia rettgeri, Providentia spp. (otras especies), Salmonella typhi, Salmonella spp. (no tifoideas), Serratia marcescens, Serratia spp. (otras especies), Shigella spp., Vibrio spp. Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (otras especies).

  Algunas cepas de estas especies son resistentes a la ceftriaxona, debido fundamentalmente a la producción de una b-lactamasa codificada cromosómicamente.
  Algunas cepas de estas especies son resistentes a la ceftriaxona, debido a la producción de una
b-lactamasa de amplio espectro mediada por plásmidos.

Nota: Muchas de las cepas de los microorganismos mencionados, que son multirresistentes a otros antibióticos (por ejemplo, aminopenicilinas, ureidopenicilinas, cefalosporinas clásicas y aminoglucósidos), son sensibles a la ceftriaxona. Treponema pallidum es sensible in vitro y en los experimentos con animales. Las investigaciones clínicas indican que la sífilis primaria y secundaria responde bien al tratamiento con ceftriaxona.

Con unas pocas excepciones, los aislamientos clínicos de P. aeruginosa son resistentes a la ceftriaxona.

Bacterias anaerobias: Bacteroides spp. (sensibles a la bilis), Clostridium spp. (excepto el grupo de C. perfringens) Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (otras especies), Gaffkia anaerobica (antiguamente Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

  Algunas cepas de estas especies son resistentes a la ceftriaxona, debido a la producción de b-lactamasa.

Nota: Muchas cepas de Bacteroides productores de b-lactamasas (sobre todo B. fragilis) son resistentes. Clostridium difficile es resistente.

La sensibilidad a la ceftriaxona puede determinarse mediante la prueba de difusión en disco o pruebas de dilución en agar o en caldo, con técnicas estandarizadas de determinación de la sensibilidad, como las recomendadas por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). El NCCLS ha publicado los siguientes valores límite para la ceftriaxona:

Prueba de dilución

Sensible

Modera-
damente sensible

Resis-
tente

Concentraciones inhibitorias en mg/lt.

£8

16 a 32

³64

Prueba de difusión (disco con 30 mg de ceftriaxona) diámetro de la zona denhibición en mm

³21

20 a 14

£13

En todos los microorganismos debe ensayarse el disco con ceftriaxona, ya que las pruebas in vitro han demostrado que puede ser activo frente a algunas cepas resistentes a discos con otras cefalosporinas.

En los laboratorios que no utilicen habitualmente las recomendaciones del NCCLS, pueden seguirse otras normas alternativas de valoración de la sensibilidad bien estandarizadas (por ejemplo, DIN, ICS, etcétera).

FARMACOCINETICA:

Absorción: La concentración plasmática máxima tras una única dosis I.M. de 1.0 g es de unos 81 mg/lt. y se alcanza al cabo de 2 a 3 horas de la administración. Tras la administración I.M., el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo es equivalente al obtenido tras la administración I.V. de una dosis equivalente, lo cual indica una biodisponibilidad de 100% para la ceftriaxona por vía I.M.

Distribución: El volumen de distribución de la ceftriaxona es de 7 a 12 lt.

La ceftriaxona ha demostrado una excelente penetración en los tejidos y en los líquidos corporales con dosis de 1 a 2 g. En más de 60 tejidos o líquidos corporales (por ejemplo, pulmón corazón, hígado y vías biliares, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, huesos, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, secreción prostática y líquido sinovial) se detectan durante más de 24 horas concentraciones muy superiores a las concentraciones mínimas inhibitorias para la mayoría de los gérmenes patógenos.

Administrada por vía I.V., la ceftriaxona difunde rápidamente por el líquido intersticial, donde alcanza concentraciones bactericidas frente a las bacterias sensibles durante 24 horas.

Concentración tras 1 g de ROCEPHIN* (mg/lt.)

Concentraciones séricas

Concentraciones en el líquido intersticial (modelo de la ampolla cutánea)

Fijación a proteínas: La ceftriaxona se une a la albúmina de forma reversible. Esta unión a proteínas es inversamente proporcional a la concentración; así, se pasa de una fijación de 95% con concentraciones plasmáticas de <100 mg/lt. a una fijación de 85% con concentraciones de 300 mg/lt. Debido a su menor contenido en albúmina, la proporción de ceftriaxona libre es mayor en el líquido intersticial que en el plasma.

Penetración en tejidos especiales: La ceftriaxona atraviesa las meninges inflamadas de los recién nacidos, los lactantes y los niños: se obtienen concentraciones superiores a 1.4 mg/lt. en el LCR a las 24 horas de una inyección I.V. de ROCEPHIN* en dosis de 50 mg/kg (recién nacidos) y 100 mg/kg (lactantes). La concentración máxima en el LCR se alcanza al cabo de 4 horas de la inyección I.V., con un valor medio de 18 mg/lt. La concentración media en el LCR es de 17% de la concentración plasmática en los pacientes con meningitis bacteriana, y de un 4% en los pacientes con meningitis aséptica.

En los adultos con meningitis, la administración de 50 mg/kg da lugar, al cabo de 2 a 24 horas, a concentraciones en el LCR varias veces superiores a la concentración mínima inhibitoria para casi todas las bacterias que con mayor frecuencia producen meningitis.

La ceftriaxona atraviesa también la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades.

Metabolismo: La ceftriaxona no se metaboliza sistémicamente; únicamente la flora intestinal transforma este fármaco en metabolitos inactivos.

Eliminación: El aclaramiento plasmático total es de 10 a 22 ml/minuto. El aclaramiento renal es de 5 a 12 ml/minuto.

La ceftriaxona se excreta de forma inalterada, en un 50 a 60% por la orina y en un 40 a 50% por la bilis. La semivida de eliminación es en los adultos de unas 8 horas.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: En los recién nacidos se recoge en la orina aproximadamente 70% de la dosis.

En los recién nacidos de menos de 8 días y en los ancianos de más de 75 años, la semivida media de eliminación suele ser unas dos o tres veces mayor que en los adultos jóvenes.

En los pacientes con insuficiencia hepática o renal, la farmacocinética de la ceftriaxona apenas se altera, y la semivida de eliminación aumenta muy poco debido a un proceso de compensación.

Si solamente está afectada la función renal, la eliminación biliar de la ceftriaxona aumenta; si solamente está afectada la función hepática, la eliminación renal aumenta.

INDICACIONES: Infecciones producidas por gérmenes sensibles a ROCEPHIN*; por ejemplo: sepsis; meningitis; borreliosis de Lyme diseminada (fase precoz y tardía de la enfermedad); infecciones abdominales (peritonitis, infecciones gastrointestinales o de las vías biliares); infecciones de los huesos, las articulaciones, los tejidos blandos o la piel; heridas infectadas, infecciones en pacientes con disminución de los mecanismos de defensa; infecciones urinarias y renales; infecciones respiratorias (sobre todo neumonías) e infecciones ORL; infecciones genitales, incluida la gonorrea.

Profilaxis perioperatoria de las infecciones.

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION:

Dosis:

Adultos y niños de más de 12 años: La dosis habitual es de 1 a 2 g de ROCEPHIN* en dosis única diaria (cada 24 horas). En casos graves o en infecciones por microorganismos moderadamente sensibles, la dosis puede aumentarse a 4 g, en dosis única diaria.

Recién nacidos, lactantes y niños menores de 12 años: Se recomiendan las siguientes pautas posológicas en administración única diaria:

q      Recién nacidos (hasta 14 días de edad): 20 a 50 mg/kg en dosis única diaria. La dosis diaria no debe sobrepasar los 50 mg/kg. No es necesario distinguir entre recién nacidos prematuros y a término.

q      Lactantes y niños (de 15 días a 12 años): 20 a 80 mg/kg en dosis única diaria. En niños que pesen 50 kg o más puede emplearse la dosis habitual para adultos. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg (o superiores) deben administrarse en infusión de 30 minutos como mínimo.

Ancianos: Pueden administrarse las dosis recomendadas para los adultos, sin necesidad de ajuste.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento varía de acuerdo con la evolución de la enfermedad. Como sucede con cualquier antibioticoterapia, la administración de ROCEPHIN* debe continuarse como mínimo hasta 48 ó 72 horas después de que desaparezca la fiebre o se hayan obtenido pruebas de erradicación bacteriana.

Tratamiento asociado: En condiciones experimentales se ha demostrado un efecto sinérgico entre ROCEPHIN* y los aminoglucósidos frente a muchas bacterias gramnegativas. Aunque no siempre se obtiene una mayor actividad con estas asociaciones, deben considerarse en caso de infección grave o potencialmente mortal por microorganismos como Pseudomonas aeruginosa. Debido a incompatibilidad física, ambos fármacos deben administrarse por separado a las dosis recomendadas.

Pautas posológicas especiales:

Meningitis: En las meningitis bacterianas infantiles (lactantes y niños), se inicia el tratamiento con dosis de 100 mg/kg (sin sobrepasar los 4 g) en dosis única diaria. Tan pronto como se identifique el germen causal y se determine su sensibilidad, puede disminuirse la dosis en función de ello. Han demostrado su eficacia los siguientes períodos de tratamiento:

q      Neisseria meningitidis 4 días.

q      Haemophilus influenzae 6 días.

q      Streptococcus pneumoniae 7 días.

q      Borreliosis de Lyme: La dosis es de 50 mg/kg (hasta un máximo de 2 g) en niños y adultos, administrada en dosis única diaria durante 14 días.

q      Gonorrea (cepas productoras y no productoras de penicilinasa): Una única dosis I.M. de 250 mg.

Profilaxis perioperatoria: Con el fin de prevenir una infección posquirúrgica en la cirugía contaminada o potencialmente contaminada, se recomienda la administración de una dosis única de 1 a 2 g (dependiendo del riesgo de infección) entre 30 y 90 minutos antes de la intervención quirúrgica. En la cirugía colorrectal ha demostrado ser eficaz la administración de ROCEPHIN*, solo o asociado (en administración separada; ver Método de administración) a un fármaco 5-nitroimidazólico, como el ornidazol.

Insuficiencia renal o hepática: En los pacientes con insuficiencia renal no es necesario reducir la dosis de ROCEPHIN*, siempre y cuando la función hepática se mantenga intacta. Solamente en casos de insuficiencia renal preterminal (aclaramiento de creatinina <10 ml/minuto), la dosis diaria de ROCEPHIN* no debería superar los 2 g. En los pacientes con insuficiencia hepática tampoco es necesario reducir la dosis, siempre y cuando la función renal se mantenga intacta.

En los pacientes con grave disfunción tanto hepática como renal, deben determinarse de forma periódica las concentraciones plasmáticas de ceftriaxona.

En los pacientes sometidos a diálisis no es preciso administrar dosis suplementarias tras la diálisis. No obstante, deben monitorearse las concentraciones séricas para determinar si es necesario un ajuste de la dosis, ya que en estos pacientes puede estar disminuida la velocidad de eliminación.

Método de administración: Por norma general, las soluciones deben utilizarse nada más terminar su preparación.

En cualquier caso, las soluciones reconstituidas conservan su estabilidad física y química durante seis horas a temperatura ambiente (o durante 24 horas refrigeradas a 2 a 8°C). Su color oscila entre el amarillo claro y el ámbar, dependiendo de la concentración y de la duración del periodo de conservación. La coloración de las soluciones carece de importancia para la eficacia y la tolerabilidad del fármaco.

Inyección intramuscular: Para inyección I.M., se disuelve ROCEPHIN* (250 ó 500 mg en 2 ml; 1 g en 3.5 ml) en una solución de clorhidrato de lidocaína al 1%, y se inyecta de forma profunda en un músculo relativamente grande. Se recomienda no inyectar más de 1 g en un mismo sitio.

La solución de lidocaína nunca debe administrarse de forma intravenosa.

Inyección intravenosa: Para inyección I.V., se disuelve ROCEPHIN* (250 ó 500 mg en 5 ml; 1 g en 10 ml) en agua estéril para inyectable. La inyección I.V. debe administrarse en 2 a 4 minutos.

Infusión intravenosa: La infusión debe prolongarse como mínimo durante 30 minutos. Para infusión I.V., se disuelven 2 g de ROCEPHIN* en 40 ml de una de las siguientes soluciones de infusión sin calcio: solución salina al 0.9%, solución salina al 0.45% + solución glucosada al 2.5%, solución glucosada al 5%, solución glucosada al 10%, dextrano al 6% en glucosa al 5% hidroxietilalmidón al 6 a 10%, agua estéril para inyectables. Las soluciones de ROCEPHIN* no deben mezclarse o cargarse en soluciones que contengan otros antibióticos ni en soluciones diferentes a las previamente mencionadas, debido a posibles incompatibilidades.

CONTRAINDICACIONES: ROCEPHIN* está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las cefalosporinas. Conviene tener presente la posibilidad de reacciones alérgicas cruzadas en pacientes alérgicos a la penicilina.

PRECAUCIONES: Al igual que sucede con otras cefalosporinas, nunca puede descartarse la posibilidad de un choque anafiláctico, incluso tras realizar una anamnesis exhaustiva.

Se han descrito casos de colitis seudomembranosa con casi todos los fármacos antibacterianos incluida la ceftriaxona. Por lo tanto, es importante plantearse la posibilidad de este diagnóstico en todo paciente con diarrea tras la administración de un antibiótico.

Pueden producirse sobreinfecciones por microorganismos resistentes, como con cualquier otro antibiótico.

En ecografías de la vesícula biliar se han detectado sombras, malinterpretadas como cálculos biliares, por lo general tras la administración de dosis superiores a la recomendada habitualmente. Estas sombras son, sin embargo, precipitados de ceftriaxona cálcica, que desaparecen una vez concluido el tratamiento o tras la retirada del preparado. Rara vez se han asociado estos signos con síntomas. No obstante, si sobrevienen síntomas, se recomienda un tratamiento conservador no quirúrgico. El médico deberá considerar en cada caso la conveniencia de suspender el tratamiento con ROCEPHIN* en los casos sintomáticos.

En raras ocasiones se han descrito casos de pancreatitis, posiblemente debida a obstrucción biliar, entre pacientes tratados con ROCEPHIN*. La mayoría de ellos presentaban factores de riesgo de estasis biliar y barro biliar, por ejemplo, tratamiento importante anterior, grave enfermedad o nutrición parenteral total. No cabe excluir la posibilidad de que haya actuado de factor desencadenante o al menos de cofactor una precipitación biliar relacionada con ROCEPHIN*.

En los recién nacidos, los lactantes y los niños se ha comprobado la innocuidad y la eficacia de ROCEPHIN* para las dosis descritas en Posología. Se ha demostrado en diversos estudios que la ceftriaxona, como el resto de las cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de su unión a la albúmina sérica.

Han de extremarse las precauciones a la hora de plantearse un tratamiento con ROCEPHIN* en recién nacidos hiperbilirrubinémicos. ROCEPHIN* no debe administrarse a recién nacidos (sobre todo prematuros) con riesgo de encefalopatía bilirrubínica.

En tratamientos prolongados es conveniente controlar el perfil sanguíneo de forma periódica.

No se conoce ningún efecto adverso sobre la capacidad para conducir y manejar máquinas.

EMBARAZO, LACTANCIA: La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Todavía no se ha determinado la innocuidad de la ceftriaxona en las mujeres embarazadas. En los estudios reproductivos realizados en animales no se han apreciado datos de embriotoxicidad, fetotoxicidad, teratogenicidad o reacciones adversas sobre la fertilidad (masculina o femenina) o el desarrollo peri y posnatal. En los primates tampoco se ha observado embriotoxicidad o teratogenicidad.

La ceftriaxona se elimina en la leche materna en pequeñas concentraciones. Se aconseja, pues extremar las precauciones cuando ROCEPHIN* se administre a las madres lactantes.

EFECTOS SECUNDARIOS: Con ROCEPHIN* se han descrito los siguientes efectos secundarios, que fueron reversibles de forma espontánea o tras retirar el fármaco:

Efectos secundarios generales: Molestias digestivas (aprox. 2% de los casos): heces sueltas o diarrea, náuseas, vómitos estomatitis y glositis.

Alteraciones hematológicas (aprox. 2%): Eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia. Se han descrito casos aislados de agranulocitosis (<500/mm3), la mayoría de ellos tras la administración de dosis totales de 20 g o superiores.

Reacciones cutáneas (aprox. 1%): Exantema, dermatitis alérgica, prurito, urticaria, edema y eritema multiforme.

Otros (infrecuentes): Cefalea y vértigo, precipitación sintomática de sales cálcicas de ceftriaxona en la vesícula biliar, aumento de las enzimas hepáticas, oliguria, aumento de la creatinina sérica micosis genitales, fiebre, escalofríos y reacciones anafilácticas o anafilactoides.

De forma muy infrecuente se han descrito también enterocolitis seudomembranosa y trastornos de la coagulación.

Se han comunicado algunos casos aislados de precipitación renal, la mayoría en niños de más de 3 años que habían recibido tratamiento con dosis elevadas (por ejemplo, dosis diaria ³80 mg/kg o dosis total >10 g) y presentaban otros factores de riesgo (por ejemplo, restricción de líquidos, encamamiento etcétera). Este efecto secundario, sintomático o no, puede provocar insuficiencia renal y es reversible tras la suspensión del tratamiento con ROCEPHIN*.

Efectos secundarios locales: De forma infrecuente, reacciones flebíticas tras la administración I.V. Pueden prevenirse mediante la inyección lenta (2 a 4 minutos) de la sustancia.

La inyección intramuscular sin la solución de lidocaína es dolorosa.

INTERACCIONES: Hasta la fecha no se ha descrito empeoramiento de la función renal tras la administración simultánea de dosis elevadas de ROCEPHIN* y diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida). Tampoco hay datos de que ROCEPHIN* potencie la toxicidad renal de los aminoglucósidos. No se ha descrito ningún efecto parecido al del disulfiram con la ingestión de alcohol tras la administración de ceftriaxona. La ceftriaxona carece de un grupo N-metiltiotetrazólico, que se ha asociado con una posible intolerancia al etanol y los problemas de sangrado de algunas cefalosporinas. La probenecida no altera la eliminación de ROCEPHIN*.

En un estudio in vitro se han observado efectos antagónicos con la asociación de cloranfenicol y ROCEPHIN*.

SOBREDOSIFICACION: En caso de intoxicación, la concentración del fármaco no puede reducirse por hemodiálisis ni diálisis peritoneal. No se dispone de antídoto específico. El tratamiento de la sobredosificación debe ser sintomático.

INCOMPATIBILIDADES: ROCEPHIN* no debe añadirse a soluciones que contengan calcio, como la solución de Hartmann o la solución de Ringer.

Según datos publicados, la ceftriaxona es incompatible con la ansacrina, la vancomicina, el fluconazol y los aminoglucósidos.

Influencias en los ensayos diagnósticos: En algunos casos aislados de pacientes tratados con ceftriaxona, se han obtenido falsos positivos en la prueba de Coombs. La ceftriaxona, como cualquier antibiótico, puede dar lugar a falsos positivos en las pruebas de galactosemia.

De forma parecida, los métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina pueden proporcionar falsos positivos. Por este motivo, la determinación de la glucosuria debe realizarse por medios enzimáticos durante el tratamiento con ceftriaxona.

CONSERVACION: Consérvese a menos de 30°C.

Una vez reconstituidas, las soluciones conservan su estabilidad física y química durante 6 horas a temperatura ambiente (ó 24 horas en frigorífico a 2 a 8°C).

Este medicamento sólo podra utilizarse hasta la fecha señalada con EXP en el envase.

PRESENTACIONES:

Envases para inyección I.M.: Un vial con sustancia seca equivalente a 0.25 g; 0.5 g ó 1 g de ceftriaxona, y una ampolla con 2 ó 3.5 ml de solución de clorhidrato de lidocaína al 1%. 1, 5, 50.

Envases para inyección I.V.: Un vial con sustancia seca equivalente a 0.25, 0.5, ó 1 g de ceftriaxona; y una ampolla con 5 ó 10 ml de agua estéril para inyectable 1, 5, 50.

Envases para infusión I.V.: Un vial con sustancia seca equivalente a 2 g de ceftriaxona. 1, 5, 50.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños. Información de septiembre de 1998.

F. HOFFMANN-LA ROCHE, S.A.