XELODA*  (Capecitabina)
COMPRIMIDOS
Citostático
F. HOFFMANN-LA ROCHE, S.A.

- COMPOSICION
- PROPIEDADES Y EFECTOS
- FARMACOCINETICA
- INDICACIONES
- POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION
- CONTRAINDICACIONES
- ADVERTENCIAS
- PRECAUCIONES
- EMBARAZO Y LACTANCIA
- EFECTOS SECUNDARIOS
- INTERACCIONES
- SOBREDOSIFICACION
- CONSERVACION
- PRESENTACIONES

COMPOSICION:

Cada comprimido recubierto contiene:

Capecitabina............................ 150 y 500 mg

PROPIEDADES Y EFECTOS:

Mecanismo de acción: La capecitabina es un derivado del carbamato fluoropirimidínico, diseñado como agente citotóxico por vía oral con activación en los tumores y selectividad para éstos. In vitro, la capecitabina no es una sustancia citotóxica; in vivo, en cambio, se convierte de manera secuencial en el principio citotóxico 5-fluoruracilo (5-FU), que es a su vez metabolizado.

La formación del 5-FU se cataliza preferentemente en el propio tumor, por acción de la enzima timidina-fosforilasa (dThdPase), factor angiógeno asociado al tumor; de este modo, la exposición de los tejidos sanos a la acción sistémica del 5-FU queda reducida al mínimo.

Esta activación selectiva en los tumores da lugar a concentraciones intratumorales de 5-FU significativamente mayores que en los tejidos sanos. Con el fin de investigar la selectividad tumoral de la capecitabina, se ha llevado a cabo en pacientes con cáncer colorrectal un estudio farmacocinético para comparar las concentraciones de 5-FU en el tumor, el tejido sano adyacente y el plasma. Tras la administración oral de capecitabina (dos dosis diarias de 1,255 mg/m2, 5 a 7 días antes de la intervención quirúrgica), las concentraciones de 5-FU fueron significativamente mayores en el tumor primario que en el tejido sano (cociente de medias geométricas: 2.5) y el plasma (cociente de medias geométricas: 14). La actividad de la timidina-fosforilasa fue 4 veces mayor en el tumor primario que en el tejido sano. Otras investigaciones han permitido demostrar que varios tumores humanos –como el cáncer de mama, el cáncer de estómago, el cáncer colorrectal, el cáncer cervicouterino y el cáncer de ovario– presentan valores muy superiores de timidina-fosforilasa (capaz de transformar la 5'-desoxi-5-fluorouridina [5'-DFUR] en 5-FU) que los correspondientes tejidos sanos. Tanto las células sanas como las células cancerosas metabolizan el 5-FU a monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estos metabolitos provocan daños celulares por dos mecanismos distintos.

En primer lugar, el FdUMP y el cofactor N5-10 metilenotetrahidrofolato se unen a la enzima timidilato-sintasa (TS) para formar un complejo ternario con enlace covalente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir del uracilo. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina, esencial para la síntesis de ADN, de tal modo que la deficiencia de este compuesto puede inhibir la división celular.

En segundo lugar, las enzimas transcriptivas nucleares pueden incorporar por error FUTP en lugar de trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis de ARN, y este error metabólico puede interferir con los procesos de interpretación del ARN y síntesis de proteínas.

Eficacia:

Carcinoma de mama: Se ha estudiado la actividad antineoplásica de XELODA* en pacientes con cáncer de mama en fase IV. Esta población de pacientes, con abundante tratamiento previo, había sido resistente al tratamiento previo con paclitaxel; además, 41% de las pacientes habían sido resistentes al tratamiento con antraciclinas (y en otro 26% había fracasado), y 82% habían recibido previamente tratamiento con 5-FU. El criterio principal de valoración fue la remisión objetiva del tumor en las pacientes con cáncer mensurable, definida la remisión como un descenso igual o superior a 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares del cáncer bidimensionalmente mensurable durante 1 mes como mínimo.

XELODA* se administró en ciclos de tres semanas con dos dosis diarias de 1,255 mg/m2 durante dos semanas, seguido de una semana de reposo sin tratamiento.

La tasa global de remisión objetiva en la población por intención de tratar con cáncer mensurable (135 pacientes) fue de 20% (24 remisiones parciales y 3 remisiones completas). El tiempo mediano transcurrido hasta la progresión del cáncer fue de 93 días; la mediana de supervivencia de 384 días, y la duración mediana de las remisiones, de 241 días.

Se empleó una puntuación de respuesta clínica (dolor, consumo de analgésicos e índice de Karnofsky), definida de forma prospectiva, para valorar el efecto del tratamiento sobre la morbilidad asociada al cáncer. La tasa global de respuesta clínica fue de 20% (29 de las 135 pacientes). De las pacientes que tenían en situación basal una valoración del dolor superior a 20 mm en una escala analógica visual, 47% presentaron una respuesta positiva en la intensidad del dolor (descenso igual o superior a 50%).

FARMACOCINETICA:

Absorción: Administrada por vía oral, la capecitabina se absorbe de forma rápida y extensa, y experimenta a continuación una amplia conversión a los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-DFUR.

La administración con alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo afecta mínimamente al área bajo la curva (ABC) de la 5'-DFUR y del metabolito posterior 5-FU.

Distribución: Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, la 5'-DFCR, la 5'-DFUR y el 5-FU se unen en 54, 10, 62 y 10%, respectivamente, a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina.

Metabolismo: En una primera etapa, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa hepática a 5'-DFCR la cual se transforma después en 5'-DFUR por efecto de la citidina-desaminasa localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales.

La formación del 5-FU tiene lugar sobre todo en el propio tumor, por acción del factor angiógeno tumoral dThdPase; de este modo, la exposición de los tejidos sanos a la acción sistémica del 5-FU queda reducida al mínimo. Con la dosis terapéutica recomendada, los valores plasmáticos medios de ABC han sido de 7.40 mg·hora/lt. para la capecitabina, 5.21 mg·hora/lt. para la 5'-DFCR, 21.7 mg·hora/lt. para la 5'-DFUR y 1.63 mg·hora/lt. para el 5-FU. El ABC del 5-FU es de 6 a 22 veces menor que el registrado tras una inyección I.V. rápida de 600 mg/m2 de 5-FU. Los metabolitos de la capecitabina únicamente adquieren capacidad citotóxica tras su conversión a 5-FU y los anabolitos de éste (ver Propiedades y efectos).

Eliminación: Se ha estudiado la farmacocinética de la capecitabina para el intervalo de dosis de 502 a 3.514 mg/m2/día.

Las variables farmacocinéticas de la capecitabina, la 5'-DFCR y la 5'-DFUR fueron semejantes en los días 1 y 14. Para el 5-FU, el ABC fue entre 30 y 35% superior el día 14, pero no aumentó más con posterioridad (día 22). Dentro del intervalo terapéutico de dosis, la farmacocinética de la capecitabina y sus metabolitos, a excepción del 5-FU, fue proporcional a la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se registraron al cabo de 1.5 horas (Tmáx.)de la dosis para la capecitabina, y al cabo de 2 horas para la 5'-DFCR y la 5'-DFUR.

A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas fueron declinando de forma exponencial con una semivida de 0.7 a 1.14 horas.

En cuanto a la a-fluoro-b-alanina (FBAL), un metabolito del 5-FU su Tmáx. es de 3 horas, y su semivida plasmática de 3 a 4 horas.

Tras administrar XELODA* por vía oral, los metabolitos de la capecitabina se recogen principalmente en la orina. El porcentaje de la dosis eliminado por la orina en forma de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU, FUH2, FUPA y FBAL fue del 2.9, 7.2, 11.1, 0.54, 0.36, 4.5 y 57%, respectivamente. En total, se recuperó en la orina 84% de la dosis administrada, siendo la FBAL el principal metabolito (57% de la dosis).

Pacientes con insuficiencia hepática por metástasis: En los pacientes cancerosos con insuficiencia hepática leve o moderada debida a la presencia de metástasis hepáticas, no se ha observado ningún efecto de interés clínico sobre la bioactivación o la farmacocinética de la capecitabina (ver Pautas posológicas especiales).

No existen datos farmacocinéticos disponibles para los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: De acuerdo con un estudio farmacocinético en pacientes cancerosos con insuficiencia renal de ligera a grave, no se han apreciado indicios de que el aclaramiento de creatinina influya en la farmacocinética de la capecitabina o el 5-FU.

El aclaramiento de creatinina sí influyó, en cambio, en la exposición sistémica a la 5'-DFUR (aumento del ABC en 35% cuando el aclaramiento de creatinina disminuía a la mitad) y la FBAL (aumento del ABC en 114% cuando el aclaramiento de creatinina disminuía a la mitad). La FBAL carece de actividad antiproliferativa (ver Pautas posológicas especiales).

Ancianos: De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, en el que se incluyó a pacientes con una amplia gama de edades (de 27 a 86 años) y 234 de ellos (46%) tenían más de 65 años, la edad no influye en la farmacocinética de la 5'-DFUR y el 5-FU. ElABC de la FBA La umentó con la edad (un aumento de la edad en 20% se traduce en un aumento de 15% en el ABC de la FBAL). Este aumento se debe probablemente a la alteración de la función renal con la edad (ver Pacientes con insuficiencia renal).

Raza: De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, en el que se incluyó a 455 pacientes de raza blanca (90.1%), 22 de raza negra (4.4%) y 28 de otras razas o etnias (5.5%), no se aprecian diferencias farmacocinéticas entre los pacientes de raza blanca y los de raza negra.

INDICACIONES: XELODA* está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente a la quimioterapia con paclitaxel y antraciclinas o cuando no está indicado proseguir el tratamiento antraciclínico.

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION: La dosis recomendada de XELODA* es de 1,250 mg/m2 dos veces al día (mañana y noche; equivalente a una dosis diaria total de 2,500 mg/m2) durante 14 días, seguido de 7 días de descanso sin tratamiento.

Los comprimidos de XELODA* deben ingerirse enteros, con agua, dentro de los 30 minutos siguientes a una comida.

La dosis de XELODA* se calcula según la superficie corporal del paciente, de acuerdo con lo indicado en la siguiente tabla:

Dos dosis diarias de 1,250 mg/m2

Número de
comprimidos
en cada toma
(mañana y noche)

Superficie corporal
(m
2)

Dosis diaria total
(mg)*

150 mg

500 mg

<1.26

3,000

3

1.27 a 1.38

3,300

1

3

1.39 a 1.52

3,600

2

3

1.53 a 1.66

4,000

4

1.67 a 1.78

4,300

1

4

1.79 a 1.92

4,600

2

4

1.93 a 2.06

5,000

5

2.07 a 2.18

5,300

1

5

³2.19

5,600

2

5

*  La dosis diaria total debe dividirse en dos tomas iguales (mañana y noche).

Ajustes posológicos durante el tratamiento: La toxicidad de la capecitabina se puede controlar mediante tratamiento sintomático, modificación de la dosis de XELODA* (interrupción de la medicación o reducción posológica) o ambas medidas.

En presencia de efectos secundarios de grado 1, no se recomienda modificar la dosis.

En cambio, si los efectos secundarios son de grado 2 ó 3, debe suspenderse la administración de XELODA*. Una vez que la reacción adversa haya desaparecido o disminuido de intensidad al grado 1, puede restablecerse el tratamiento con la dosis completa de XELODA* o, si es preciso, ajustada según la tabla siguiente. De presentarse una reacción de grado 4, se retirará XELODA* hasta su resolución o disminución al grado 1, para reinstaurarse después su administración con la mitad de la dosis original. Las dosis de capecitabina no tomadas por motivos de toxicidad no deben reponerse, sino que el paciente continuará con los ciclos de tratamiento como estaba previsto originalmente. Una vez reducida la dosis, no deberá incrementarse después en ningún momento (ver Advertencias y precauciones).

La tabla siguiente recoge los ajustes posológicos recomendados en caso de toxicidad por XELODA* (según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá):

Toxicidad
Grado NCIC*

Durante un ciclo
de tratamiento

Ajuste posológico en el ciclo siguiente (% de la dosis inicial)

Grado 1

Mantenimiento de la dosis

Mantenimiento de la dosis

Grado 2:

1a. aparición

Interrupción hasta el descenso al grado 0 a 1

100%

2a. aparición

Interrupción hasta el descenso al grado 0 a 1

75%

3a. aparición

Interrupción hasta el  descenso al grado 0 a 1

50%

4a. aparición

Suspensión permanente del tratamiento

Grado 3:

1a. aparición

Interrupción hasta el descenso al grado 0 a 1

75%

2a. aparición

Interrupción hasta el descenso al grado 0 a 1

50%

3a. aparición

Suspensión permanente del tratamiento

Grado 4:

1a. aparición

Suspensión permanente o si el médico lo considera más conveniente para el paciente interrupción hasta el descenso al grado 0 a 1

50%

*  En todos los casos se utilizaron los criterios de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, a excepción del síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (ver Precauciones).

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática por metástasis en el hígado: En caso de insuficiencia hepática leve o moderada a causa de metástasis en el hígado, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, es preciso vigilar estrechamente a tales pacientes (ver Farmacocinética y precauciones).

En pacientes con insuficiencia hepática grave, no se han realizado estudios.

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ³30 a 50 ml/minuto [Cockroft y Gault]) en situación basal, se recomienda disminuir la dosis de XELODA* a 75% de la dosis inicial. En los pacientes con insuficiencia renal ligera (aclaramiento de creatinina ³51 a 80 ml/minuto) no se considera necesario reducir la dosis inicial. Debe vigilarse estrechamente a estos pacientes; si presentaran alguna reacción adversa de grado 2,3 ó 4, se recomienda interrumpir inmediatamente el tratamiento, y proceder posteriormente a ajustar la dosis conforme se indica en la tabla.

Niños: No se ha determinado la seguridad toxicológica ni la eficacia de XELODA* en niños.

Ancianos: Los ancianos pueden presentar mayor sensibilidad farmacodinámica a los efectos tóxicos del 5-FU; por este motivo, se aconseja a los médicos que extremen la vigilancia de los efectos de XELODA* en los pacientes ancianos (ver Precauciones).

CONTRAINDICACIONES:

q      XELODA* está contraindicado en pacientes alérgicos a la capacitabina o cualquier otro de sus componentes.

q      XELODA* está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones graves o inesperadas a las fluoropirimidinas o alérgicos al fluorouracilo.

q      XELODA* no debe administrarse con la sorivudina o sus análogos químicamente afines, como la brivudina (ver Interacciones).

q      XELODA* está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/minuto).

ADVERTENCIAS: XELODA* puede inducir diarrea, en ocasiones intensa. El tiempo mediano transcurrido hasta el primer episodio de diarrea de grado 2 a 4 fue de 31 días, y de 4 a 5 días la duración mediana de la diarrea de grado 3 ó 4.

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con diarrrea intensa y, si llegaran a deshidratarse administrarles líquidos y electrólitos. Si se presenta diarrea de grado 2,3 ó 4, deberá interrumpirse la administración de XELODA* hasta que la diarrea desaparezca o disminuya su intensidad al grado 1. En caso de diarrea de grado 3 ó 4, debe disminuirse la dosis de XELODA* (ver Posología y modo de administración). Es preciso instaurar de forma inmediata un tratamiento antidiarreico convencional (por ejemplo, con loperamida).

PRECAUCIONES: Los pacientes tratados con XELODA* deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar cualquier posible efecto secundario.

La mayoría de los efectos adversos son reversibles y no requieren la suspensión indefinida del medicamento, aunque sí puede ser necesario interrumpir el tratamiento de forma pasajera o reducir la dosis (ver Posología y modo de administración).

El patrón de cardiotoxicidad observado con XELODA* es semejante al descrito para otras pirimidinas fluoradas: infarto agudo de miocardio, angina de pecho, arritmias cardiacas, parocardiaco, insuficiencia cardiaca y alteraciones electrocardiográficas. Estas reacciones adversas pueden ser más frecuentes en los pacientes con antecedentes de coronariopatía.

En raras ocasiones, se han descrito efectos secundarios graves e imprevistos asociados al 5-FU (por ejemplo, estomatitis, diarrea, neutrocitopenia y neurotoxicidad) y atribuidos a una deficiencia de dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD). Así pues, no cabe excluir una relación entre la deficiencia de DPD y un aumento de los efectos tóxicos potencialmente mortales del 5-FU.

Los médicos deben extremar las precauciones cuando administren XELODA* a pacientes con disfunción renal. Al igual que sucede con el 5-FU, también con XELODA* la incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 ha sido mayor en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ³30 a 50 ml/minuto).

En los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ³30 a 50 ml/minuto [Cockroft y Gault]) en situación basal, se recomienda disminuir la dosis de XELODA* a 75% de la dosis inicial. Debe vigilarse estrechamente a estos pacientes; si presentaran alguna reacción adversa de grado 2, 3 ó 4, se recomienda interrumpir inmediatamente el tratamiento, y proceder posteriormente a ajustar la dosis conforme se indica en el cuadro Posología y modo de administración.

En los pacientes de 60 a 79 años de edad, la incidencia de la toxicidad gastrointestinal era similar a la registrada en la población general. Entre los pacientes de más de 80 años, fue mayor el porcentaje de los que presentaron reacciones adversas gastrointestinal es de grado 3 ó 4, como diarrea, náuseas y vómitos (ver Pautas posológicas especiales).

XELODA* puede provocar eritrodisestesia palmoplantar (también llamada síndrome palmoplantar síndrome de mano-pie o acroeritema yatrógeno); esta reacción adversa cutánea, con un tiempo mediano transcurrido hasta su presentación de 79 días (intervalo: 11 a 360 días), puede tener tres grados de intensidad. El síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar de grado 1 se caracteriza por disestesias (parestesias, entumecimiento y hormigueo) o eritema de las manos o los pies, o molestias que no interfieren con las actividades cotidianas. El de grado 2 se caracteriza por eritema y tumefacción dolorosos de las manos o los pies, acompañados a veces de molestias en la realización de las actividades diarias del paciente. El de grado 3 se caracteriza por descamación húmeda, ulceración, vesiculación o dolor intenso en las manos o los pies, acompañados a veces de fuertes molestias que impiden al paciente trabajar o realizar sus actividades diarias. Si se presenta este síndrome en grado 2 ó 3,debe retirarse XELODA* hasta su resolución o la disminución de la intensidad al grado 1. En los pacientes que hayan sufrido este síndrome en grado 3, las dosis siguientes de XELODA* deben reducirse (ver Posología).

XELODA* puede inducir hiperbilirrubinemia. Debe interrumpirse el tratamiento con XELODA* si la concentración de bilirrubina aumenta tres veces por encima del límite superior de la normalidad o las aminotransferasas hepáticas (ALAT, ASAT) aumentan dos veces y media por encima del límite superior de la normalidad. El tratamiento con XELODA* puede reanudarse cuando estas alteraciones se resuelvan o disminuyan en intensidad hasta el grado 1.

En presencia de insuficiencia hepática, debe vigilarse estrechamente a los pacientes tratados con XELODA*. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática no debida a metástasis hepáticas y la insuficiencia hepática grave sobre la disposición de la capecitabina (ver Farmacocinética y pautas posológicas especiales).

EMBARAZO Y LACTANCIA: Aunque no se han realizado estudios con XELODA* en mujeres embarazadas, teniendo en cuenta sus características farmacológicas y toxicológicas, cabe suponer que su administración durante el embarazo podría provocar lesiones fetales. En los estudios de toxicidad reproductiva con animales, la capecitabina fue embrioletal y teratógena. Estos resultados constituyen efectos previsibles de los derivados fluoropirimidínicos. Así pues, la capecitabina debe considerarse como un fármaco potencialmente teratógeno para humanos, y, por consiguiente, XELODA* no debe administrarse durante el embarazo. Ello no obstante, si una paciente utilizara este medicamento durante el embarazo o si quedara embarazada mientras se halla en tratamiento, se le informará sobre el peligro para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que eviten el embarazo mientras estén tomando XELODA*.

Se ignora si este medicamento pasa a la leche materna. En un estudio con ratones que recibieron dosis únicas de XELODA* por vía oral se detectaron en la leche cantidades considerables de los metabolitos de la capecitabina. Debe interrumpirse la lactancia natural durante el tratamiento con XELODA*.

EFECTOS SECUNDARIOS:

Experiencia adquirida en los ensayos clínicos: La tabla siguiente recoge los efectos secundarios registrados en =2% de los pacientes (n=875) y notificados como relacionados al menos remotamente con XELODA*. Los datos toxicológicos se basan en 3 estudios de fase II realizados en mujeres con cáncer de mama (n=245) y otros 3 estudios (1 de fase II y 2 de fase III) en pacientes de uno u otro sexos con cáncer colorrectal (n=630).

Tabla 1. Reacciones adversas relacionadas
al menos remotamente con XELODA*
y notificadas en
³2% de 875 pacientes

Reacciones adversas (agrupadas por aparatos o sistemas)

XELODA*, dos dosis diarias de 1,250 mg /m2, en administración intermitente (n=875)

Todos los grados
n (%)

Grado 3
n
(%)

Grado 4
n
(%)

Aparato digestivo:

Diarrea

427 (48.8)

95 (10.9)

16 (1.8)

Náuseas

370 (42.3)

28 (3.2)

Vómitos

234 (26.7)

28 (3.2)

2 (0.2)

Estomatitis (todas las formas: estomatitis mucositis, ulceración de la mucosa y ulceración bucal)

212 (24.2)

29 (3.3)

1 (0.1)

Dolor abdominal

106 (12.1)

26 (3.0)

1 (0.1)

Estreñimiento

74 (8.5)

5 (0.6)

Dolor abdominal y epigastrio

60 (6.9)

7 (0.8)

Dispepsia

54 (6.2)

1 (0.1)

Sequedad de boca

35 (4.0)

Flatulencia

34 (3.9)

1 (0.1)

Heces blandas

21 (2.4)

Piel y faneras:

Eritrodisestesia palmoplantar

456 (52.1)

135 (15.4)

Dermatitis

89 (10.2)

3 (0.3)

Piel seca

63 (7.2)

1 (0.1)

Exantema eritematoso

55 (6.3)

1 (0.1)

Alopecia

46 (5.3)

Prurito

31 (3.5)

2 (0.2)

Hiperpigmentación cutánea

32 (3.7)

1 (0.1)

Trastornos ungueales (sin especificar)

23 (2.6)

Exfoliación localizada

22 (2.5)

Trastornos generales:

Fatiga

213 (24.3)

23 (2.6)

Fiebre

82 (9.4)

2 (0.2)

Debilidad

54 (6.2)

6 (0.7)

Astenia

35 (4.0)

6 (0.7)

Dolor en los miembros

33 (3.8)

1 (0.1)

Letargia

27 (3.1)

1 (0.1)

Sistema nervioso:

Cefalea

51 (5.8)

4 (0.5)

Mareos (excluido el vértigo)

45 (5.1)

1 (0.1)

Parestesias

43 (4.9)

Disgeusia

41 (4.7)

2 (0.2)

Insomnio

35 (4.0)

Metabolismo y nutrición:

Anorexia

90 (10.3)

10 (1.1)

Disminución del apetito

68 (7.8)

4 (0.5)

Deshidratación

43 (4.9)

15 (1.7)

4 (0.5)

Adelgazamiento

29 (3.3)

Aparato ocular:

Aumento del lagrimeo

55 (6.3)

Conjuntivitis (sin especificar)

25 (2.9)

Irritación ocular

18 (2.1)

Aparato respiratorio:

Diseña

38 (4.3)

3 (0.3)

Tos

19 (2.2)

1 (0.1)

Aparato locomotor:

Dorsalgia

24 (2.7)

Artralgia

18 (2.1)

Aparato cardiovascular:

Edema de las extremidades inferiores

34 (3.9)

Sistemas hemático y linfático:

Anemia

20 (2.3)

3 (0.3)

Trastornos psíquicos:

Depresión sin especificar

18 (2.1)

Las mialgias y las fisuras cutáneas como mínimo remotamente relacionadas con XELODA* se notificaron en menos de 2% de los pacientes en seis estudios clínicos terminados (n=875).

Antes de que estos seis estudios concluyeran, estas reacciones adversas se habían notificado en 2.1% de los pacientes (n=325).

La siguiente lista de efectos secundarios, todos ellos bien conocidos con los tratamientos fluoropirimidínicos, se notificaron al menos remotamente relacionados con XELODA* en menos de 2% de los 875 pacientes incluidos en los seis estudios clínicos ya terminados:

q      Aparato digestivo: Afecciones relacionadas con la inflamación o la ulceración de las mucosas (por ejemplo, esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis y hemorragia digestiva).

q      Aparato cardiovascular: Dolor precordial (incluida la angina de pecho), miocardiopatía, isquemia miocárdica (o infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardiaca, muerte súbita, taquicardia, arritmias auriculares (incluida la fibrilación auricular) y extrasistolia ventricular.

q      Sistema nervioso: Confusión, encefalopatía, signos cerebelosos (por ejemplo, ataxia, disartria, trastorno del equilibrio y discoordinación).

q      Infecciones: Infecciones locales y generales (de origen bacteriano, vírico o fúngico) relacionadas con la mielodepresión, la inmunodepresión o la alteración de las barreras mucosas.

q      Sistemas hemático y linfático: Mielodepresión y pancitopenia.

q      Piel y faneras: Reacciones de fotosensibilidad, síndrome de posradiación, onicólisis, uñas quebradizas, discromía ungueal y onicodistrofia.

q      Trastornos generales: Dolor torácico.

Se han descrito casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica tanto en la fase de investigación clínica como después de la comercialización, pero sin que se determinara una relación causal con el tratamiento con XELODA*.

En la tabla siguiente se recogen las alteraciones analíticas observadas en 875 pacientes independientemente de su relación con el tratamiento con XELODA*.

Tabla 2. Alteraciones analíticas
XELODA*, dos dosis diarias de 1,250 mg/m
2, en administración intermitente (n=875)

 

Todos los grados
(%)

Grado 3 ó 4
(%)

Cambio de 1 ó 2 grados con respecto
al valor basal
(%)

Cambio de 3 ó 4 grados con respecto
al valor basal
(%)

Disminución de la hemoglobina

40.7

2.4

40.1

0.6

Disminución de los neutrófilos

17.5

3.2

14.7

2.7

Disminución de los granulocitos

2.1

0.2

1.8

0.2

Disminución de los linfocitos

57.5

43.2

53.5

4.0

Disminución de los trombocitos

19.8

1.7

18.5

1.3

Aumento de la bilirrubina

38.2

19.9

21.9

16.2

Aumento de la ALAT (GPT)

16.0

0.6

15.5

0.5

Aumento de la ASAT (GOT)

24.3

0.8

24.1

0.2

Aumento de la creatinina sérica

9.9

0.6

9.5

0.5

Aumento de la fosfatasa alcalina

26.8

0

26.8

0

INTERACCIONES:

Interacción con el citocromo P450: En los estudios in vitro, en una concentración de 100 mmol/lt. ni la capecitabina ni sus metabolitos modificaron apenas la actividad de las isoenzimas 1A2, 2A6 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 y 3A4 del citocromo P450 en los microsomas hepáticos humanos.

Anticoagulantes cumarínicos: Se han descrito hemorragias o alteraciones de las variables de la coagulación en pacientes tratados simultáneamente con XELODA* y anticoagulantes cumarínicos como la warfarina y el fenprocumón.

Estas reacciones se produjeron en un intervalo que oscilaba entre varios días y varios meses desde el inicio del tratamiento con XELODA*, salvo en unos pocos casos en los que se presentaron dentro del mes siguiente a la retirada del medicamento.

Por consiguiente, en los pacientes tratados simultáneamente con anticoagulantes cumarínicos y XELODA* deben determinarse regularmente los indicadores de la coagulación (tiempo de protrombina o cociente normalizado internacional).

Fenitoína: Se han descrito elevaciones de las concentraciones plasmáticas de fenitoína durante el tratamiento simultáneo con XELODA* y fenitoína. En estos pacientes se recomienda determinar de forma periódica las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Interacciones con los alimentos: En todos los estudios clínicos se instruyó a los pacientes para que tomaran XELODA* dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. Considerando que los datos actuales sobre toxicología y eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda tomar XELODA* con una comida.

Antiácidos: Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto sobre la farmacocinética de XELODA* de un antiácido con hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (Maalox).

Se observó un ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de la capecitabina y uno de sus metabolitos (5'-DFCR), pero no se apreciaron cambios con respecto a sus tres metabolitos principales (5'-DFUR 5-FU y FBAL).

Paclitaxel: Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto de la capacitabina sobre la farmacocinética del placlitaxel, y viceversa, el efecto del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Se puso de manifiesto que la capecitabina no modificaba la farmacocinética del paclitaxel (Cmáx. y ABC) y que el placlitaxel no tenía ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Leucovorina: Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto de la leucovorina (ácido folínico) sobre la farmacocinética de la capecitabina. La leucovorina no afectaba a la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos.

Sorivudina y análogos: Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU, como consecuencia de la inhibición de la dihidropirimidina-deshidrogenasa por la sorivudina.

Esta interacción, que incrementa la toxicidad de las fluoropirimidinas, puede ser letal. Por consiguiente, no debe administrarse XELODA* con la sorivudina ni sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina (ver Contraindicaciones).

SOBREDOSIFICACION: Las manifestaciones de una intoxicación aguda consisten en náuseas, vómitos, diarrea, mucositis irritación gastrointestinal, hemorragia digestiva y mielodepresión.

El tratamiento médico de una intoxicación por sobredosis debe incluir las medidas terapéuticas y de apoyo habituales para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir las posibles complicaciones.

CONSERVACION: Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase ver condiciones de almacenamiento en envase exterior.

PRESENTACIONES:

Comprimidos recubiertos de 150 mg, envase con 60.

Comprimidos recubiertos de 500 mg, envase con 120.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños.

F. HOFFMANN-LA ROCHE, S.A.