DETRUSITOL SR*
CAPSULAS DE LIBERACION PROLONGADA
Tratamiento de incontinencia urinaria
PHARMACIA & UPJOHN, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

DENOMINACION GENERICA:

Tolterodina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:
L-tartrato de
   tolterodina ............................ 2 y 4 mg
Excipiente c.b.p. ................... 1 cápsula

INDICACIONES TERAPEUTICAS: Para el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia urinaria, frecuendia y/o incontinencia de urgencia.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: Tolterodina es un antagonista competitivo, específico de los receptores muscarínicos con una selectividad por la vejiga urinaria sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de la tolterodina (derivado 5-hidroximetilo) exhibe un perfil farmacológico similar al del compuesto original. En los metabolizadores extensos, este metabolito contribuye significativamente al efecto terapéutico.

El efecto del tratamiento puede esperarse dentro de 4 semanas.

Efecto del tratamiento con DETRUSITOL SR*
4 mg tomado una vez al día después de
12 semanas, comparado con placebo
Cambio absoluto y porcentaje de cambio
relativo a la línea basal

 

DETRUSITOL SR* 4 mg
al día

Placebo

Significancia estadística vs. placebo
Valor-p

Número de micciones en 24 horas

-2.8
(-13%)
n=507

-1.2
(-8%)
n=514

0.001

Número de episodios de incontinencia por semana

-11.8%
(-54%)
n=507

-6.9
(-28%)
n=514

0.001

Volumen medio vaciado por micción (ml)

+34
(+27%)
n=507

+14
(+12%)
n=514

0.001

Propiedades farmacocinéticas: Tanto tolterodina como el metabolito 5-hidroximetil alcanzan las concentraciones séricas máximas 2 a 6 horas después de la administración de DETRUSITOL SR* Cápsulas de liberación prolongada. La farmacocinética es lineal en el rango de dosificación terapéutica. Tolterodina es metabolizada principalmente por la enzima polimórfica CYP2D6 llevando a la formación de un metabolito farmacológicamente activo, el 5-hidroximetil. La depuración sistémica del suero de tolterodina en los metabolizadores extensos es alrededor de 30 lt./horas. La vida media de la tolterodina dada como la liberación prolongada de las cápsulas de liberación prolongada es de aproximadamente 6 horas y la vida media del metabolito 5-hidroximetil es la misma. En los metabolizadores pobres (deficientes de CYP2D6), tolterodina es dealquilada vía las isoenzimas CYP3A, de donde se forma tolterodina N-dealquilada, este metabolito no contribuye al efecto clínico. Después de la administración de DETRUSITOL SR* Cápsulas de liberación prolongada la vida media de la tolterodina es de aproximadamente 11 horas en metabolizadores pobres.

La depuración reducida del compuesto tolterodina en metabolitos pobres lleva a concentraciones aumentadas de tolterodina (cerca de 7 veces) asociado con concentraciones no detectables del metabolito 5-hidroximetil. Como resultado de esto, la exposición (AUC) de tolterodina sin enlazar en los metabolizadores pobres es similar a la exposición combinada de tolterodina sin enlazar y del metabolito 5-hidroximetil en pacientes con actividad de CYP2D6 a quienes se dio el mismo régimen de dosis. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares sin importar el fenotipo. Las concentraciones en estado estable se alcanzan en 4 días después de la administración de DETRUSITOL SR* Cápsulas de liberación prolongada.

La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es de 65% en los metabolizadores pobres (que carecen de CYP2D6) y de 17% en los metabolizadores extensos (la mayoría de los pacientes).

No hay efecto con los alimentos en la biodisponibilidad de DETRUSITOL SR* Cápsulas de liberación prolongada.

La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil se unen principalmente al orosomucoide. Las fracciones no unidas son 3.7 y 36% respectivamente. El volumen de distribución de tolterodina es 113 lt. La excreción de radiactividad después de la administración de [14C]-tolterodina es aproximadamente 77% en orina y 17% en heces. Menos de 1% de la dosis se excreta como fármaco intacto y alrededor de 4% como el metabolito 5-hidroximetil. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito dealquilado suman alrededor de 51 y 29% del recobro en orina, respectivamente.

En sujetos con cirrosis hepática se encuentra alrededor de 2 veces una exposición más alta de tolterodina sin unir y del metabolito 5-hidroximetil.

CONTRAINDICACIONES: Tolterodina está contraindicada en pacientes con:

o  Retención urinaria.

o  Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

o  Miastenia gravis.

o  Hipersensibilidad conocida a la tolterodina o a los excipientes.

o  Colitis ulcerativa severa.

o  Megacolon tóxico.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de tolterodina debe ser empleado con precaución en pacientes con:

o  Riesgo por retención urinaria.

o  Riesgo por disminución de la motilidad intestinal.

o  Disminución de la función renal.

o  Enfermedad hepática. La dosis recomendada es de 2 mg al día.

o  Neuropatía autónoma.

o  Hernia hiatal.

La dosis total diaria recomendada del tartrato de tolterodina es de 2 mg para pacientes con medicación concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A, tales como antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina) o agentes antimicóticos (ketoconazol, itraconazol y miconazol).

Debido a que este medicamento puede causar trastornos sobre la acomodación e influenciar sobre el tiempo de reacción, la habilidad de manejar y usar máquinas puede verse afectada negativamente.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: No se han incluido mujeres embarazadas en los estudios clínicos. Los estudios en ratones hembras embarazadas han demostrado que una mayor dosis de DETRUSITOL SR* causa un peso fetal reducido, letalidad embrionaria y una incidencia mayor de malformaciones fetales. Por tanto, DETRUSITOL SR* se debe usar durante el embarazo solamente después de haber considerado los posibles beneficios para la madre con relación a los posibles riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben considerar el tratamiento solamente si están usando un método anticonceptivo adecuado.

Se debe evitar el uso de tolterodina durante la lactancia debido a que no existen datos sobre la excreción en la leche materna humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Tolterodina puede causar efectos antimuscarínicos de leves a moderados, como sequedad bucal, dispepsia y lagrimación reducida.

Estudios clínicos: Eventos adversos considerados potencialmente relacionados al medicamento a partir de estudios clínicos de tartrato de tolterodina tabletas se muestran a continuación:

o  ³10%: Boca seca.

o  ³1 a 10%: Cefalea, estreñimiento, mareo-vértigo, dolor abdominal, dispepsia, fatiga, sequedad de ojos, somnolencia, visión anormal (incluyendo acomodamiento anormal, flatulencia y disuria.
En pacientes tratados con tartrato de tolterodina de liberación prolongada, la sinusitis ha sido considerada potencialmente relacionada al empleo del medicamento.

o  <1%: Retención urinaria, confusión, reflujo gastroesofágico, enrojecimiento de la piel y reacciones alérgicas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: La medicación concomitante con otros medicamentos que tengan propiedades antimuscarínicas puede dar como resultado un efecto terapéutico más pronunciado y reacciones adversas. Al contrario, el efecto terapéutico del DETRUSITOL SR* puede reducirse con la administración concomitante de agonistas de receptores muscarínicos.

Son posibles las interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos metabolizados o inhibidos por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o el CYP3A4. Sin embargo, el tratamiento concomitante con la fluoxetina (un potente inhibidor CYP2D6 que es metabolizado a la norfluoxetina, un inhibidor CYP3A4), no resulta en una interacción clínicamente significativa.

El tratamiento concomitante con el ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, resulta en un incremento de la concentración plasmática de tolterodina en los metabolizadores pobres. Los pacientes con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como los antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina) o los agentes antifúngicos (ketoconazol, itraconazol y miconazol) deben tratarse, por lo tanto, con 2 mg al día.

Los estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones con la warfarina o los anticonceptivos orales combinados (etinil estradiol-levonorgestrel).

Un estudio clínico con medicamentos de marca para las isoenzimas principales P450 no ha demostrado alguna evidencia de que la actividad del CYP2D6, 2C19, 3A o 1A2 se inhibirán con el DETRUSITOL SR*.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay evidencia clínicamente significativa en la presión sanguínea, ECG, hematología y bioquímica clínica.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios farmacológicos de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y seguridad no se han observado efectos clínicamente relevantes, excepto aquéllos relacionados al efecto farmacológico del fármaco.

Se ha observado un peso fetal reducido, embrioletalidad e incidencia incrementada de malformaciones fetales en ratones hembras preñadas tratadas con dosis altas. Ningún efecto se observó en una exposición sistémica (medida como Cmáx. o ABC para tolterodina no enlazada y su metabolito activo) de 9 a 50 veces mayor que en humanos después de la dosis recomendada mayor.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: La dosis recomendada es de 4 mg una vez al día, excepto en pacientes con función hepática deteriorada, para los cuales la dosis recomendada es de 2 mg al día. En caso de efectos secundarios la dosis puede ser reducida de 4 a 2 mg una vez al día.

Las cápsulas de liberación prolongada pueden ser tomadas con o sin alimentos y deben ser tragadas completas.

La seguridad y efectividad en los niños aún no han sido establecidas. Por lo tanto, las cápsulas de liberación prolongada de tolterodina no son recomendadas para niños, hasta que exista más información disponible.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): La máxima dosis de tolterodina L-tartrato administrada a humanos voluntarios es de 12.8 mg como una sola dosis. Las reacciones adversas más severas fueron los trastornos de acomodación y dificultades de micción.

En caso de una sobredosificación con tolterodina, trate con lavado gástrico y administre carbón activado. El tratamiento de los síntomas es el siguiente:

o  Efectos anticolinérgicos centrales severos (esto es, alucinaciones, excitación severa): Trate con fisostigmina.

o  Convulsiones o excitación pronunciada: Trate con benzodiacepinas.

o  Insuficiencia respiratoria: Trate con b-bloqueadores.

o  Retención urinaria: Trate con cateterización.

o  Midriasis: Trate con pilocarpina gotas para los ojos. Si le molesta la luz solar, coloque al paciente en un cuarto oscuro.

PRESENTACIONES: Cajas con 7, 14, 28 y 49 cápsulas de liberación prolongada.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:

Acondicionado y distribuido en México por:
PHARMACIA & UPJOHN, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan No. 2962 Colonia Espartaco
04870 México, D.F.
Hecho por: Pharmacia & Upjohn, SA
Ascoli, Piceno, Italia
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 176M98, S.S.A. IV
JEAR-106125/RM2000/IPPA