MODIODAL
TABLETAS
Neuroestimulante con propiedades neuroprotectoras
ARMSTRONG LABORATORIOS
DE MEXICO, S.A. de C.V.
- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA
LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS,
MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO
(ANTIDOTOS)
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO
Modafinil.
FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:
Cada tableta contiene:
Modafinil.............................................................................. 100
ó 200 mg
Excipiente c.b.p....................................................... 1
tableta
INDICACIONES TERAPEUTICAS:
MODIODAL es un neuroestimulante con propiedades neuroprotectoras, indicado para
el tratamiento de:
q
Somnolencia diurna excesiva asociada con
narcolepsia.
q
Hipersomnia idiopática.
q
Síndrome de déficit de atención con trastorno de
hiperactividad (DATH) (también conocido como disfunción cerebral mínima, daño
cerebral mínimo, disfunción cerebral menor, síndrome hipercinético en niños o
síndrome psíquico-órgánico en niños).
q
Síndrome de apneas obstructivas durante el sueño
(SAOS).
q
Otros trastornos relacionados con somnolencia
diurna.
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:
MODIODAL es un neuroestimulante promotor de la vigilia, además de que tiene un
efecto protector de las neuronas corticales de la degeneración inducida por el
glutamato.
MODIODAL (modafinil) no está químicamente relacionado con los
estimulantes del sistema nervioso central (SNC), tales como metilfenidato y
anfetamina.
Farmacocinética:
Absorción: Modafinil es bien absorbido después de su
administración oral. La vida media de eliminación es entre 9 y 14 horas después
de una dosis oral única de 200 ó 400 mg. La concentración máxima de modafinil
en plasma se presenta entre 1 y 4 horas. Tanto modafinil como uno de sus
metabolitos farmacológicamente inactivo, modafinil ácido, tienen una
farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 50 a 400 mg. La
biodisponibilidad oral de una tableta de 200 mg comparada con una suspensión
acuosa micronizada es cerca de 100%. Después de dosis múltiples de 200, 400 y
600 mg diarios de modafinil, se logró un aparente estado estacionario en plasma
después de 2 a 4 días de dosificación. Las concentraciones medias del nivel
máximo y mínimo en plasma en estado estacionario después de dosis únicas orales
de 200 mg diarios son aproximadamente de 6 y 2 mg/ml, respectivamente. Los valores respectivos
después de una dosis oral única diaria de 400 mg son de aproximadamente 11 y 3 mg/ml. La vida media de eliminación después
de la última dosis del régimen de dosis múltiples es de 13 a 18 horas. Aunque
la inducción de enzimas no se ha establecido definitivamente en estudios
clínicos, sí se ha observado en dosis más altas en estudios preclínicos. Se ha
demostrado la farmacocinética estereoespecífica de los enantiómeros de
modafinil. El enantiómero d-modafinil es eliminado más rápido (100 a 140
ml/minuto) que el modafinil (35 a 50 ml/minuto).
Distribución y unión a proteínas:
Modafinil se une moderadamente a proteínas del plasma (61 a 65%), esencialmente
a la albúmina.
Modafinil no cambia las características de unión de warfarina,
diacepam o propranolol en concentraciones terapéuticas, sugiriendo esto poca o
ninguna interacción con estos tres fármacos, todo esto basado en la ausencia de
desplazamiento de la unión a proteínas con modafinil in vitro. La unión a
proteína en plasma no está afectada por modafinil ácido. Las concentraciones en
plasma de modafinil y modafinil ácido, después de la administración de 200 ó
400 mg de modafinil, no modifican la unión a proteína de la warfarina. El
modafinil se distribuye ampliamente (aproximadamente 60 lt. o 0.8 a 0.9
lt./kg.) como está evidenciado por un volumen de distribución mayor que el
volumen total de agua en el cuerpo (0.6 lt./kg).
Metabolismo y eliminación: Modafinil es ampliamente
metabolizado después de su dosificación oral, por desaminación, oxidación e
hidroxilación del anillo aromático y es excretado principalmente por la orina
en forma de metabolitos (por lo menos 60% de la dosis). La depuración total de
modafinil, después de la administración de una dosis única oral es
aproximadamente de 60 ml/minuto. Menos de 10% de la dosis es excretada por la
orina en forma original, con una eliminación renal de aproximadamente 3
ml/minuto, sugiriendo que el metabolismo hepático es la vía primaria para su
eliminación. La mayor parte de la dosis es excretada por la orina como
modafinil ácido. El resto de la dosis excretada en la orina aparece como
productos de desdoblamiento de la cadena lateral en el átomo de azufre,
pequeñas cantidades de modafinil ácido anillo-hidroxilado y su glucurónido, y
rastros de cantidades de modafinil sulfona y modafinil ácido sulfona. Después
de una dosis única de modafinil 14C en la cadena lateral,
administrada a 6 sujetos sanos, 80 y 1% de la dosis fue recuperada en orina y
heces, respectivamente, en un periodo de 11 días.
Farmacodinamia: Los mecanismos precisos a través de los
cuales modafinil estimula el estado de vigilia son desconocidos. Sin embargo,
se presume que es un inhibidor de la actividad de las neuronas GABA-érgicas en
forma dosis dependiente en la corteza cerebral y en los núcleos acumbens, tanto
en las áreas del cerebro relacionadas con el sueño, como en el área preóptica
medial e hipotálamo posterior. Su efecto es estimulante del SNC, excitador del
sistema de vigilia del tallo y corteza cerebral.
A diferencia de los estimulantes clásicos, modafinil tiene un
perfil neuroquímico diferente, con mínimos efectos sobre el sistema nervioso
periférico, con bajo potencial de abuso y no parece producir tolerancia.
En contraste con la anfetamina no es un anorexigénico y sólo
produce un estereotipo leve a dosis de 8 a 10 veces mayores que las requeridas
para aumentar la vigilia o actividad locomotora. La vigilia inducida por
modafinil no está inhibida por el antagonista del receptor de dopamina
haloperidol. A diferencia de la anfetamina, modafinil aumenta la lucidez sin
rebote durante el sueño con respecto al movimiento no-rápido del ojo (NREM).
Los enantiómeros ópticos del modafinil tienen acciones farmacológicas
similares a las de modafinil.
Dos metabolitos importantes de modafinil, modafinil ácido y
modafinil sulfona, no parece que contribuyan a las propiedades que tiene
modafinil para activar el SNC.
Efecto de alimentos: Aunque los alimentos
retrasan la absorción de modafinil, la cantidad absorbida y la velocidad de
eliminación no son diferentes en ayunas que con alimento.
Efectos edad-sexo: La farmacocinética de
modafinil está mínimamente afectada por el sexo. El efecto de la edad sobre la
farmacocinética ha sido estudiado en sujetos masculinos jóvenes y mayores. La
velocidad de depuración de modafinil en sujetos masculinos disminuye
ligeramente (aproximadamente 10 a 20%) según incrementa la edad.
Enfermedad renal: Los niveles en plasma
de modafinil son similares entre voluntarios sanos y pacientes con disfunción
renal. En un estudio con pacientes con deterioro renal (depuración de
creatinina de 5 a 20 ml/minuto) se redujo la eliminación de modafinil ácido.
Sólo 25% de la dosis fue excretada por la orina en forma de modafinil ácido en
pacientes con disfunción renal. En contraste, 45% de la dosis de modafinil fue
excretada como modafinil ácido por la orina en los pacientes sanos.
Enfermedad hepática: En un estudio de dosis
múltiple (dos veces al día, 100 mg a las 8 a.m. y al mediodía) durante 8 días,
en pacientes con cirrosis hepática, los niveles en plasma y la vida media de
eliminación de los pacientes con daño hepático fueron el doble a los encontrados
en sujetos normales, sugiriendo esto que la mayor ruta de eliminación de
modafinil es a través del hígado.
Estudios clínicos: La eficacia de
MODIODAL para reducir la excesiva somnolencia durante el día (EDS) asociada con
la narcolepsia, fue establecida en dos estudios multicéntricos, controlados
contra placebo, en grupos paralelos, doble ciego con pacientes externos que
cumplían con el criterio para narcolepsia de la ICD-9 y la Asociación Americana
de Desórdenes del Sueño, que van de acuerdo con el criterio de la Asociación
Americana de Psiquiatría DSM-IV.
Ambos estudios demostraron una mejoría en medidas objetivas y
subjetivas de somnolencia diurna, comparando dosis fijas de 200 y 400 mg
diarios de MODIODAL con placebo. Los pacientes que fueron tratados con
cualquiera de las dosis de MODIODAL presentaron una mayor reducción en EDS,
medida por el aumento estadísticamente significativo de la capacidad de
permanecer despiertos en la prueba de mantenimiento de desvelo (MWT)
(p<0.001) y una gran mejoría en la enfermedad, como se ha evaluado en
estudios doble ciego por médicos independientes empleando la escala Clínica
Global de Impresión de Cambio (CGI-C). El porcentaje de los pacientes que
mostraron una mejoría en la escala CGI-C en los dos estudios clínicos, placebo
controlado de Cephalon (modafinil) en los Estados Unidos se muestran en la
siguiente tabla:
|
Porcentaje de
pacientes que presentaron |
|||
|
|
Placebo |
MODIODAL
|
|
|
200 mg* |
400 mg* |
||
|
Estudio 1 |
37% |
64% |
72% |
|
Estudio 2 |
38% |
58% |
60% |
* Diferencia estadísticamente significativa
con relación al placebo para ambos estudios (estudio 1: p<0.001; estudio 2
p<0.01).
Se notaron mejorías estadísticamente similares relacionadas con el
tratamiento en otras medidas de daños en narcolepsia, incluyendo una
disminución en la propensión a quedarse dormido en la prueba múltiple de
dormido latente (MSLT) (p<0.001), y una disminución estadísticamente
significativa en el nivel de somnolencia diurna en la escala de somnolencia
Epworth (ESS) (p<0.001).
La importancia clínica de estos efectos estuvo basada en el
mejoramiento en pacientes que reportan su calidad de vida, siendo ésta medida
por el inventario de calidad de vida en la narcolepsia (QOLIN). Los pacientes
también mostraron una mejoría en el desempeño de tareas durante la vigilia,
como se indica por la disminución en errores en el desempeño psicomotor. El
sueño nocturno, medido por polisomnografía nocturna, no se vio afectado por el
uso de MODIODAL.
La eficacia en el uso a largo plazo de modafinil (mayor a 9
semanas) no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios placebo controlados.
El médico que elija prescribir MODIODAL Tabletas por un tiempo prolongado
deberá reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo para cada paciente de
manera individual.
CONTRAINDICACIONES:
MODIODAL está contraindicado en pacientes que se sabe tienen hipersensibilidad
al modafinil.
Sistema cardiovascular: Se recomienda que
MODIODAL Tabletas no sea usado en pacientes que tengan una historia de
hipertrofia del ventrículo izquierdo o cambios isquémicos en el ECG, dolores en
el pecho, arritmias u otras manifestaciones clínicamente importantes de
prolapso de la válvula mitral.
No se ha evaluado o utilizado lo suficiente al modafinil en
pacientes con una historia reciente de infarto del miocardio o angina inestable
y dichos pacientes deben ser tratados con especial cuidado.
Hipertensión: No se ha evaluado sistemáticamente a
modafinil en pacientes con hipertensión. El monitoreo periódico de pacientes
hipertensos es apropiado.
Sistema nervioso central: Aunque no se ha
establecido una relación clara causal, se recomienda que no se utilice MODIODAL
en pacientes con historia de psicosis.
Interferencia con el desempeño cognitivo o motriz:
No se ha demostrado que modafinil produzca deterioro funcional, pero cualquier
medicamento que afecte el SNC puede alterar el juicio, pensamiento o
capacidades motrices. Se debe prevenir a los pacientes sobre la operación de
automóviles u otras maquinarias peligrosas, hasta que estén razonablemente
seguros de que la terapia con MODIODAL no les afectará negativamente en el
desempeño de dichas actividades.
Hematología: Se les debe indicar a los pacientes que
reporten cualquier malestar febril a sus médicos.
Uso en pacientes con enfermedades concomitantes:
En pacientes con cirrosis hepática, los niveles en plasma de modafinil se
incrementaron dos veces.
En pacientes con falla renal crónica, la depuración del metabolito
farmacológicamente inactivo, modafinil ácido, disminuyó aproximadamente a la
mitad.
Pacientes que utilizan anticonceptivos:
La efectividad de anticonceptivos orales de dosis baja puede ser reducida al
usarse concomitantemente con MODIODAL, aun un mes después de interrumpida la
terapia. Se recomienda a las pacientes tratadas con MODIODAL usar
anticonceptivos orales de alta dosis u otros métodos de anticoncepción.
Medicación concomitante: Se debe indicar a los
pacientes que informen a su médico si están tomando, o si planean tomar,
cualquier prescripción o medicamento de libre acceso debido al potencial de
interacción entre MODIODAL y otros medicamentos.
Alcohol: Se debe informar a los pacientes que no
ha sido estudiado el uso de modafinil en combinación con el alcohol. Se debe
indicar a los pacientes que es prudente evitar el alcohol mientras estén
tomando MODIODAL.
Reacciones alérgicas: Se debe indicar a los
pacientes que notifiquen a su médico si desarrollan algún salpullido,
urticaria, o un fenómeno alérgico relacionado.
Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y
eficacia en individuos menores de 5 años de edad.
Uso geriátrico: No se han establecido la seguridad y
eficacia en individuos mayores de 65 años de edad. La experiencia en una
cantidad limitada de pacientes mayores de 65 años de edad en estudios clínicos
fase 1, 2 y 3 realizados en Estados Unidos mostró una incidencia comparable de
efectos adversos con otros grupos de edades.
PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL
EMBARAZO O LA LACTANCIA:
Embarazo: En la clasificación de la FDA el producto
está en la categoría B. Se carece de estudios clínicos adecuados en mujeres
embarazadas. Además, estudios combinados teratológicos-neonatales en la rata,
incluyendo evaluaciones del comportamiento, han revelado que no hay evidencia
de efectos en el neonato. No se han conducido estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas. Debido a que no siempre se puede predecir
la respuesta humana sobre la base de estudios de reproducción animal, MODIODAL
debería ser usado durante el embarazo solamente en casos especiales.
Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a sus médicos si
se embarazan o intentan hacerlo durante la terapia. Las pacientes deben ser
prevenidas con respecto al aumento del riesgo de embarazarse al usar
anticonceptivos orales de dosis baja con MODIODAL Tabletas y durante un mes
después de haber terminado la terapia.
Trabajo de parto y alumbramiento:
El efecto de modafinil en el trabajo de parto y alumbramiento en humanos no ha
sido investigado sistemáticamente.
Madres en fase de lactación: No se sabe si
modafinil o sus metabolitos se excretan en la leche humana.
Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si
están alimentando al bebé del seno materno.
Debido a que muchos medicamentos se excretan por la leche humana,
se debe tener precaución al administrar MODIODAL a mujeres en lactación.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Reacciones adversas:
Asociación con la interrupción del tratamiento:
La seguridad de modafinil ha sido evaluada en más de 2,300 individuos, de los
cuales más de 900 con narcolepsia o narcolepsia-hipersomnia recibieron por lo
menos una dosis de modafinil.
En estudios clínicos controlados se ha encontrado que modafinil es
generalmente bien tolerado.
La mayoría de los efectos adversos fueron de leves a moderados en
cuanto a severidad.
En estudios clínicos fase 3 efectuados en los Estados Unidos, 5%
de 369 pacientes que recibieron MODIODAL interrumpieron el tratamiento debido a
un efecto adverso. Las razones más frecuentes (1%) para la interrupción en una
proporción más alta para pacientes tratados con MODIODAL que para los tratados
con placebo fue cefalea (1%), náusea (1%), depresión (1%) y nerviosismo (1%).
En estudios clínicos controlados realizados en el extranjero, en pacientes con
narcolepsia, 2% de los pacientes estudiados interrumpieron la terapia debido a
efectos adversos.
Las razones más frecuentes (³ 1%) para la interrupción, en proporción más
alta para pacientes tratados con MODIODAL que para los tratados con placebo,
fueron cefalea (1%), dolor (1%), paro cardiaco (1%), palpitaciones (1%),
anorexia (1%) y náusea (1%).
Incidencia en estudios controlados:
Efectos adversos comúnmente observados:
Cefalea, náusea, diarrea, boca seca, anorexia, rinitis, faringitis, nerviosismo
y mareos fueron los efectos adversos más comúnmente observados asociados con el
uso de MODIODAL (incidencia de 5% o más) en comparación con placebo en estudios
clínicos fase 3 realizados en los Estados Unidos.
La cefalea fue el efecto adverso más comúnmente observado asociado
con el uso de modafinil (incidencia de 5% o más) en comparación con placebo en
estudios clínicos controlados.
Incidencia de la presentación de efectos adversos en pacientes
tratados con modafinil: La siguiente tabla muestra los efectos
adversos que se presentaron en pacientes con narcolepsia en una proporción de
1% o más, que fueron más frecuentes en pacientes tratados con modafinil que en
los tratados con placebo, en estudios clínicos controlados contra placebo fase
3.
|
Incidencia de efectos
adversos1 en estudios clínicos |
|||
|
Sistemas |
Efecto |
Modafinil |
Placebo |
|
Cuerpo total |
Cefalea |
50% |
40% |
|
Digestivo |
Náusea |
13% |
4% |
|
Sistema respiratorio |
Rinitis |
11% |
8% |
|
Sistema nervioso |
Nerviosismo |
8% |
6% |
|
Cardiovascular |
Hipotensión |
2% |
1% |
|
Hemático-linfático |
Eosinofilia |
2% |
0 |
|
Sentidos especiales |
Ambliopía |
2% |
1% |
|
Metabólico |
Hiperglucemia |
1% |
0 |
|
Nutricional |
Albuminuria |
1% |
0 |
|
Músculo esquelético |
Desórdenes articulares |
1% |
0 |
|
Piel |
Herpes simple |
1% |
0 |
|
Apéndices de la piel |
Resequedad de la piel |
1% |
0 |
|
Urogenital |
Orina anormal |
1% |
0 |
|
Eventos adversos dependientes de la dosis |
|||
1
Se incluyen los eventos reportados por
lo menos en el 1% de los pacientes tratados con MODIODAL y que fueron más
frecuentes que los del grupo tratado con placebo; la incidencia es la
redondeada al % más cercano. En la tabla se representa un episodio de un evento
durante el periodo de estudio. La terminología del efecto adverso está
codificada usando el diccionario estándar COSTART modificado. Eventos para los
que la incidencia de MODIODAL fue de por lo menos 1%, pero igual o menor que el
placebo no se enlista en la tabla. Estos eventos incluyeron los siguientes:
infecciones, dolor de espalda, dolor, hipotermia, dolor abdominal, síndrome de
resfriado, reacción alérgica, fiebre, astenia, herida por accidente, edema
general, taquicardia, palpitaciones, migraña, extrasístole ventricular,
bradicardia, dispepsia, desórdenes dentales, constipación, flatulencia, aumento
del apetito, gastroenteritis, desórdenes gastrointestinales, equimosis, anemia,
leucocitosis, edema periférico, aumento de peso, aumento de SGOT, mialgia,
artritis, artralgia, somnolencia, pensamiento anormal, calambres en las
piernas, desórdenes del sueño, alucinaciones, hipercinesia, disminución de la
libido, aumento de tos, sinusitis, bronquitis, neumonía, salpullido, sudor,
prurito, desórdenes de la piel, psoriasis, otalgias, dolor ocular, desórdenes
del oído, alteraciones del gusto, dismenorrea3, infecciones del
tracto urinario, piuria, hematuria, cistitis y alteraciones menstruales3.
2
Elevación de enzimas hepáticas.
3
Incidencia ajustada al sexo.
En estudios clínicos fase 3 realizados en Estados Unidos, la
cefalea fue el efecto adverso más frecuente (diferencia de ³5%) a la dosis de 400 mg/día de MODIODAL
que en la dosis de 200 mg/día de MODIODAL y placebo.
Cambios en signos vitales: No hubo efectos o
patrones de cambio consistentes en los parámetros de signos vitales para los
pacientes que recibieron modafinil en los estudios clínicos fase 3 efectuados
en Estados Unidos.
Cambios de peso: No hubo cambios
clínicamente significativos en el peso corporal (= 7%) en pacientes tratados
con modafinil comparado con los pacientes tratados con placebo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:
Medicamentos para el SNC:
Metilfenidato: En un estudio de MODIODAL (200 mg) y metilfenidato,
no se observaron alteraciones clínicas importantes en el perfil farmacocinético
de ninguno de los dos fármacos.
Clomipramina: En un estudio de MODIODAL (200 mg) y
clomipramina (CMI), no se observaron alteraciones clínicas importantes en el perfil
farmacocinético de los medicamentos. Sin embargo, ha sido reportado un
incidente con un paciente tratado con MODIODAL en el que se incrementaron los
niveles de CMI y demetilclomipramina (DCMI).
Triazolam: En un estudio con modafinil (200 mg) y
triazolam, no se observaron alteraciones clínicamente importantes en el perfil
de seguridad de los fármacos.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
No se han realizado estudios de interacción con IMAO; se debe tener cuidado
cuando se administren concomitantemente con modafinil.
Otros medicamentos para el SNC: El uso de
modafinil en combinación con otros medicamentos para el SNC no ha sido
sistemáticamente evaluado. Se recomienda cuidado si se requiere la
administración concomitante de MODIODAL y otros medicamentos.
Medicamentos cardiovasculares: El uso de
modafinil en combinación con otros medicamentos que afecten el sistema
cardiovascular no ha sido sistemáticamente evaluado. Se recomienda cuidado si
se requiere la administración concomitante de ellos y de MODIODAL.
Interacciones potenciales con fármacos que inhiben o son
metabolizados por isoenzimas, citocromo P450
y otras enzimas hepáticas:
Efectos de modafinil sobre el metabolismo de otros compuestos:
Resultados de estudios in vitro usando microsomas hepáticos han señalado que
modafinil tiene poca o ninguna capacidad para inhibir irreversiblemente las
isoformas mayores del citocromo P450 (CYP) en el hígado humano. Se
observó inhibición reversible sólo para CYP2C19. Por lo tanto, modafinil puede
incrementar la exposición a fármacos que son significativamente eliminados por
medio del metabolismo por CYP2C19 (por ejemplo, diacepam, S-mefenitoína,
propranolol). La evaluación de las interacciones de fármacos basados en
sistemas in vitro no necesariamente reflejan aquéllos vistos in vivo, pero los
resultados de dichas evaluaciones son para ayudar en la valoración de los
riesgos asociados con el uso de medicamentos concomitantes.
El metabolismo de agentes tricíclicos (por ejemplo, CMI,
desipramina, carbamazepina) ocurre parcialmente vía CYP2D6. Sin embargo, en
individuos deficientes en CYP2D6 (es decir, que son metabolizadores pobres de
debrisoquina; 7 a 10% de la población caucásica), la inhibición de una vía
metabólica secundaria (vía CYP2C19) puede causar una elevación de los niveles
de los derivados tricíclicos. Los médicos deben estar conscientes de que la
reducción de la dosis de los agentes tricíclicos puede potencialmente
necesitarse en este pequeño subgrupo de pacientes.
La capacidad del modafinil de inducir actividades hepáticas CYP
fue evaluada in vitro usando cultivos primarios de hepatocitos humanos.
Modafinil pareció producir un ligero incremento en ciertas actividades CYP; sin
embargo, los incrementos fueron obtenidos usualmente sólo con las
concentraciones más altas (1 mM), que es mucho más alto que los niveles
terapéuticos esperados.
Además, los incrementos fueron modestos comparados con los
producidos por los inductores de referencia (es decir, 3-metilcolantreno,
fenobarbital, rifampicina y ácido clofíbrico).
El efecto inductivo de modafinil in vivo fue investigado en
voluntarios sanos, usando el metabolismo de la antipirina como un marcador
general de las actividades CYP. La vida media de la antipirina pareció
disminuir ligeramente (con relación al placebo) en 2 de los 4 niveles de dosis
de modafinil de ³400
mg/día, sugiriendo esto que había ocurrido un bajo nivel de inducción de una o
más isoenzimas CYP, pero cuyo significado estadístico era marginal. La
inducción, si está presente, ocurrió sólo en una pequeña parte y no incrementó
al aumentar la dosis por arriba de 400 mg/día.
Recientemente se recibió un reporte clínico describiendo la
disminución de los niveles de ciclosporina A (CsA) en un paciente después del
inicio de la terapia concomitante con modafinil.
Este resultado sería consistente con la inducción de CYP3A4, que
es responsable principalmente de la eliminación metabólica de CsA, pero la
inducción de CYP3A4 por modafinil en humanos no ha sido confirmada. Sin
embargo, la efectividad de los sustratos CYP3A4, incluyendo anticonceptivos
alternativos o concomitantes, puede disminuir durante la terapia concomitante
con MODIODAL. Por lo tanto, la eficacia de anticonceptivos esteroidales de baja
dosis, incluyendo anticonceptivos depositados o implantados, podría ser
reducida, necesitando medios de anticoncepción alternativos o concomitantes.
Efectos de otros compuestos sobre el metabolismo de modafinil:
El metabolito de modafinil presente en mayor cantidad en humanos es el
modafinil ácido, que se forma a través de una vía no mediada por citocromo P450.
Sin embargo, la(s)enzima(s) responsable(s) de la formación de este producto de
hidrólisis no se conocen.
Los resultados de estudios in vitro usando microsomas de hígado
humano han indicado que la formación de modafinil sulfona está principalmente
catalizada por CYP3A4. Por lo mismo, los inhibidores de CYP3A4 pueden reducir
la formación de modafinil sulfona, y por ello incrementar potencialmente los
niveles de modafinil. Por el contrario, inductores de CYP3A4 (por ejemplo,
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) pudieran incrementar la
formación de sulfona, disminuyendo los niveles de modafinil.
Las enzimas CYP responsables de las otras vías del metabolismo de
modafinil no han sido identificadas.
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se monitorearon parámetros de química clínica, hematología y urianálisis en
estudios fase 1, 2 y 3 realizados en los Estados Unidos. Se encontró en estos
estudios que los niveles promedio en plasma de g-glutamiltransferasa (GGT) eran más altos
después de la administración de modafinil, pero no con placebo. Sin embargo,
pocos individuos (1%) tuvieron elevación de la GGT por arriba de su valor
normal. El cambio a valores de la GGT más altos, aunque no significativamente
anormales clínicamente de la población tratada con modafinil, pareció
incrementarse durante el transcurso de los estudios clínicos fase 3 de 9
semanas. No hubo diferencias aparentes en fosfatasa alcalina, aminotransferasa
alanina, aminotransferasa aspartato, proteína total, albúmina y bilirrubina
total.
A pesar de que hubo más conteos de eosinófilos anormales después
de la administración de modafinil que con placebo en estudios fase 1 y 2 en
Estados Unidos, la diferencia no parece ser clínicamente significativa. Los
cambios observados fueron de normal a normal alto.
Cambios en ECG: No se encontraron anormalidades en el
patrón del ECG que surgieran por el tratamiento en estudios fase 1, 2 y 3
efectuados en Estados Unidos después de la administración de modafinil.
Carcinogénesis: Fueron tratados roedores (ratón: 78
semanas; rata: 104 semanas) crónicamente con modafinil administrado por vía
oral, junto con el alimento. En ninguna de estas especies, con dosis de hasta
60 mg/día (aproximadamente 10 veces la dosis máxima terapéutica recomendada de
400 mg/día [5.5 mg/kg/día basado en un individuo de 70 kg]), se produjo
evidencia de que tuviera efecto carcinogénico, bajo las condiciones de los
estudios. En ratones, 60 mg/kg/día de modafinil fue asociado con incremento del
peso del hígado y evidencia microscópica de hipertrofia hepatocelular en ambos
sexos. Estos cambios hepáticos, junto con el perfil farmacocinético de
modafinil en ratones, indican un fenómeno de autoinducción. En ratas, la misma
dosis produjo un incremento en el perfil de mortalidad en los machos (evidente
a partir de la semana 97 en adelante) que fue asociado con el incremento de la
incidencia de nefropatías progresivas crónicas de ocurrencia normal; esta
nefropatía espontánea se ve comúnmente en ratas envejecidas en el laboratorio.
Mutagénesis: Pruebas in vitro de modafinil en
bacterias (S. typhimurium, E. coli), linfocitos humanos, linfomas de
ratón (células L5178Y), y fibroblastos de pulmón de hámster chino (células V79),
con y sin la presencia de activación metabólica, y pruebas in vivo en hámster
chino (200 y 1,000 mg/kg/día, por vía oral, durante dos días; 339 a 1,260
mg/kg/día por un día para evaluar el potencial de anormalidades cromosómicas),
no revelaron hallazgos que sugirieran mutagenicidad.
Estudios teratogénicos: Se han realizado
estudios teratológicos en ratas y conejos con dosis de aproximadamente 35 veces
(ratas) o 20 veces (conejos) la dosis humana recomendada de 400 mg/día (5.5
mg/kg/día basado en un individuo de 70 kg) y no han revelado evidencia de daño
al feto debido a modafinil.
Infertilidad: Los resultados de un estudio en el que se
administró modafinil oralmente en dosis de 20 a 100 mg/kg/día a ratas
Sprague-Dawley macho y hembra, indicaron que no hay efecto en los índices de
fertilidad o reproducción.
DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:
Dosis: Las dosis recomendadas tanto para
narcolepsia como para síndrome de déficit de atención son:
|
Población de |
Dosis inicial |
Ajuste de dosis |
|
Niño (5 a 16
años) |
5.5 mg/kg/día |
Si no hay respuesta en 1 a 3 semanas, la dosis diaria puede
aumentarse a máximo 400 mg/día. |
|
Adulto (17 a 65
años) |
200 |
Si no hay respuesta en 1 a 3 semanas, la dosis diaria puede
aumentarse a máximo 400 mg/día. |
|
Geriátrico
(>65 años) |
100 |
Si no hay respuesta en 1 a 3 semanas, la dosis diaria puede
aumentarse (100 mg) hasta un máximo de 400 mg/día. |
|
Con enfermedad
hepática |
100 |
Los mismos ajustes de dosis que para adulto. Dosis máxima diaria
400 mg/día. |
Mantenimiento, seguimiento y ampliación del tratamiento: La
narcolepsia es una condición crónica que requiere terapia a largo plazo para
síntomas de excesiva somnolencia diurna. Ha sido estudiada la seguridad de
modafinil en dosis que van de 200 a 400 mg para uso a largo plazo (350
pacientes durante 6 meses; 134 pacientes por un año) en dos estudios clínicos
abiertos en Estados Unidos. La información del tratamiento a largo plazo no
reveló patrones de eventos adversos (EA) diferentes a aquéllos observados con
tratamiento a corto plazo. La frecuencia de EA disminuyó al paso del tiempo y
no se observó ninguna dependencia de la dosis.
En estudios en el extranjero, algunos pacientes han recibido
modafinil en dosis de mantenimiento de 100 a 300 mg/día, hasta por 10 años (al
menos 91 sujetos recibieron modafinil por más de un año y 37 lo recibieron por
más de 3 años).
Cambio de un tratamiento a otro debido a somnolencia diurna
excesiva: Un estudio de modafinil de fase 1 en
combinación con metilfenidato, un tratamiento común para somnolencia excesiva
diurna, no muestra problemas de farmacocinética o seguridad. Sin embargo, como
con la mayoría de los tratamientos, se recomienda que se permitan de 3 a 5
vidas medias para eliminar fármacos con indicaciones similares ya sea antes de,
o después de la administración de modafinil.
SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:
MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS):
Ausencia de abuso y dependencia del medicamento:
Clasificación como sustancia no controlada:
Modafinil no es una sustancia controlada y en los Estados Unidos la FDA lo
clasifica así.
Ausencia de dependencia: En un estudio fase 2,
cruzado, controlado contra placebo, en Estados Unidos, fue evaluado el abuso
potencial de MODIODAL y metilfenidato en sujetos con un historial de abuso de
polifarmacia, entre los que se incluía cocaína. Se encontró que MODIODAL carece
de los efectos subjetivos, euforizantes de las anfetaminas prototipo. En
relación con el metilfenidato, modafinil parece ser un fármaco selectivo
promotor de vigilia. Esta selectividad fue apoyada por una menor inhibición de
ingesta calórica y la disminución de la facilitación del índice del pulso
ortostático, que no se incrementa comparado con el metilfenidato. Estas
observaciones indican que es menos probable el abuso del modafinil comparado
con estimulantes con potencial de abuso conocido (por ejemplo, cocaína,
anfetamina).
En un estudio aleatorio, doble ciego, cruzado, 16 jóvenes adultos
sanos recibieron una dosis única, ya fuera de 300 mg de modafinil, 15 mg de
anfetamina, 300 mg de cafeína o placebo. La respuesta de los sujetos fue
evaluada por el Centro de Investigación de Adicciones, a través de pruebas
tales como Perfil de los Estados de Animo, Escalas Visuales Análogas y un
cuestionario sobre el sueño. Los efectos subjetivos inducidos por 15 mg de
anfetamina difirieron marcadamente de los de modafinil. No hubo diferencia
significativa entre modafinil y el placebo. En un estudio abierto con 19
pacientes con dependencia psicológica a los opiáceos en proceso de
desintoxicación, se evaluó el efecto estimulante del modafinil y su habilidad
para sustituir a los opiáceos durante la abstinencia. Se administró modafinil
en una dosis de 200 mg/día durante 28 días. Los sujetos no pidieron suplementos
de fármacos, incrementar espontáneamente su dosificación, intentar romper o
inyectar las tabletas. Modafinil no condujo a un comportamiento de búsqueda de
fármaco en esta población en riesgo.
Retiro de medicamento: Los efectos del retiro
de modafinil fueron monitoreados después de 9 semanas de uso en un estudio
clínico, controlado fase 3 en Estados Unidos, y después de 7 y 21 días de
dosificación en dos estudios no controlados en el extranjero. No se observaron
síntomas específicos por el retiro hasta los 14 días de observación en
cualquiera de los estudios. En un estudio en el extranjero, 7 de los 8
pacientes que recibieron 1,000 mg/día experimentaron somnolencia durante el
retiro.
Sobredosificación:
Experiencia en humanos: Fueron registradas un
total de 151 dosis de 1,000 mg/día (2.5 veces la máxima dosis diaria
recomendada de 400 mg) o más, que incluyen dosis más altas en estudios clínicos
para 32 individuos. Dosis de 4,500 y 4,000 mg fueron tomadas intencionalmente
por dos pacientes participantes en estudios sobre depresión realizados en el
extranjero. En ambos casos, los efectos adversos observados fueron limitados,
esperados, y no ponían en riesgo la vida, y los pacientes se recuperaron
totalmente al día siguiente. Los efectos adversos incluían excitación o
agitación, insomnio y una ligera o moderada elevación de los parámetros
hemodinámicos. En ninguno de estos casos ni en otras instancias de dosis de más
de 1,000 mg/día, incluyendo experiencias de hasta 21 días consecutivos de dosis
de 1,200 mg/día, fueron observados efectos inesperados u otra toxicidad en
órganos específicos. Otros efectos de altas dosis observados en estudios
clínicos son ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo,
temblor, palpitaciones y desórdenes del sueño, náusea, diarrea y disminución
del tiempo de protrombina.
Manejo de la sobredosis: Como a la fecha no se
ha identificado un antídoto específico para los efectos tóxicos de sobredosis
de modafinil, dichas sobredosis se deben manejar principalmente con cuidados,
incluyendo monitoreo cardiovascular. Si no hay contraindicaciones, se debe
considerar inducir el vómito. No hay datos que sugieran que el uso de diálisis
o acidificación o alcalinización urinaria mejore la eliminación del fármaco. El
médico debe considerar el ponerse en contacto con un centro de control de
envenenamiento para el tratamiento de cualquier sobredosis.
PRESENTACIONES:
Caja con 7, 14, 30 y 100 tabletas de 100 ó 200 mg.
RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCION:
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura
exclusiva para médicos.
NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:
Distribuido por:
ARMSTRONG LABORATORIOS
DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. División del Norte No. 3311
Colonia Candelaria Coyoacán
04380 México, D.F.
Bajo licencia de:
Cephalon, Inc.
West Chester, PA 19380
NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:
Reg. Núm. 522M2001, S.S.A.
DEAR-03361200063/6RM2003/IPPA