LIVIAL

TABLETAS
Tratamiento de la menopausia y prevención de la osteoporosis

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Tibolona.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Tabletas

Cada tableta contiene: 

Tibolona ............... 2.5 mg

Excipiente cbp ....... 1 tableta


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Para todas las mujeres, la decisión de prescribir Livial se debe basar en una evaluación general de los riesgos individuales de la paciente y, particularmente en mujeres mayores a 60 años se debe incluir la consideración del riesgo de apoplejía (ver la sección 7).


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Código ATC G03X01

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral, la tibolona se absorbe rápida y ampliamente. Debido a su rápido metabolismo, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos del isómero Δ4 de tibolona también son muy bajos. Por lo tanto, algunos de los parámetros farmacocinéticos no pudieron determinarse. Los niveles plasmáticos máximos de los metabolitos 3α-OH y 3β-OH son mayores pero no ocurre alguna acumulación.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de Livial (2,5 mg)

Tibolona

3α-OH metabolito

3β-OH metabolito

Δ4-isómero

SD

MD

SD

MD

SD

MD

SD

MD

Cmax (ng/ml)

1.37

1.72

14.23

14.15

3.43

3.75

0.47

0.43

Cpromedio

1.88

Tmax (h)

1.08

1.19

1.21

1.15

1.37

1.35

1.64

1.65

T½ (h)

5.78

7.71

5.87

Cmin (ng/ml)

0.23

AUC0-24
(ng/ml·h)

53.23

44.73

16.23

9.20

SD = dosis únicas;  MD = dosis múltiples.

La excreción de la tibolona es principalmente en forma de metabolitos conjugados (principalmente sulfatados).  Parte del compuesto administrado se excreta en la orina, pero la mayoría se elimina a través de las heces.

El consumo de alimentos no tiene efectos significativos en la absorción.

Se encontró que los parámetros farmacocinéticos para tibolona y sus metabolitos son independientes de la función renal.

Propiedades farmacodinámicas: Después de la administración oral, la tibolona se metaboliza rápidamente en tres compuestos, los cuales contribuyen en su totalidad el perfil farmacodinámico de Livial. Dos de los metabolitos (3α-OH-tibolona y 3β-OH-tibolona) tienen actividad estrogénica, mientras el tercer metabolito  (isomero Δ4 de tibolona) tiene actividades progestágenica y androgénica.

Livial sustituye la pérdida de la producción de estrógenos en mujeres post-menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Livial previene la pérdida ósea después de la menopausia u ovarectomía.

Información de estudios clínicos de Livial:


CONTRAINDICACIONES:



PRECAUCIONES GENERALES:


Para el tratamiento de los síntomas post-menopáusicos, Livial sólo debe iniciarse para los síntomas que afectan de forma adversa la calidad de vida. En todos los casos, se debe realizar una valoración cuidadosa de los riesgos y los beneficios por lo menos anualmente y debe continuar con Livial solo cuando el beneficio sea superior al riesgo.

Los riesgos de un accidente cerebrovascular, cáncer de mama y, en mujeres con un útero intacto, de cáncer endometrial, se deben evaluar cuidadosamente (ver el punto 9) en cada paciente, en vista de los factores de riesgo individuales y tomando en cuenta la frecuencia y características de ambos cáncer y accidentes cerebro-vasculares, en términos de su respuesta al tratamiento, morbilidad y mortalidad.

La evidencia respecto a los riesgos relacionados con la TRH o tibolona en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance riesgos-beneficio para estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres mayores.

Examen médico/seguimiento: Antes de iniciar o reinstituir la TRH o tibolona, se deberá hacer un historial médico personal y familiar completo. El examen físico (incluirá pelvis y mamas) deberá guiarse por esto y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos con la frecuencia y naturaleza adaptada individualmente a cada mujer. Se debe informar a la paciente acerca de qué cambios en las mamas deberá reportar a su médico o enfermera (ver “Cáncer de mama” a continuación). Los estudios, incluyendo la mamografía, se deberán realizar de acuerdo a las prácticas de exploración actualmente aceptadas, adaptadas a las necesidades clínicas de la paciente.

Condiciones que requieren supervisión: Si cualquiera de las siguientes condiciones se presenta, ha ocurrido previamente, y/o sean agravadas durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser supervisada cuidadosamente. Se debe tomar en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Livial, en particular:

Motivos para la inmediata interrupción del tratamiento: El tratamiento deberá ser interrumpido en caso de descubrirse alguna contraindicación y en las siguientes situaciones:

Hiperplasia y cáncer endometrial: Los datos disponibles a partir de estudios controlados aleatorizados son contradictorios, sin embargo, los estudios de observación han demostrado de forma consistente que las mujeres a las que se les prescribió Livial en la práctica clínica normal tienen un mayor riesgo de que se les diagnostique cáncer endometrial (ver el punto 9). En estos estudios el riesgo incremento al aumentar la duración del uso.  La tibolona aumenta el grosor de la pared endometrial, medido con ultrasonido transvaginal.

El sangrado por supresión y manchado pueden ocurrir durante los primeros meses del tratamiento (ver el punto 5) Se debe asesorar a las mujeres que reporten cualquier sangrado por supresión o manchado si éste todavía está presente después de 6 meses de tratamiento, si éste inicia después de este tiempo o si continúa después de que se haya interrumpido el tratamiento. La paciente deben remitirse a un estudio ginecológico el cual probablemente incluya una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama: La evidencia con respecto al riesgo de cáncer de mama en asociación con la tibolona no es concluyente. El estudio Un Millón de Mujeres (MWS-Por sus siglas en inglés) ha identificado un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama en relación con el uso de la dosis de 2.5 mg.  El riesgo se hizo aparente en unos cuantos años de uso y aumentó con la duración del tratamiento, regresando al valor inicial en unos cuantos años (máximo cinco) después de haber suspendido el tratamiento, (ver el punto 9). Estos resultados no pudieron ser confirmados en un estudio que investigo la base de datos de los Médicos en ejercicio (GPRD, por sus siglas en inglés).

Cáncer de ovario: El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso a largo plazo (por lo menos 5–10 años) de productos de TRH sólo con estrógeno se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de ovario (ver el punto 9). Algunos estudios incluyendo el estudio de Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI, por sus siglas en inglés) sugiere que el uso prolongado de TRH combinada puede tener un riesgo similar o ligeramente menor (ver el punto 9). En el Estudio Un Millón de Mujeres se demostró que el riesgo relativo de cáncer de ovario con el uso de tibolona es similar al riesgo relacionado con el uso de otras clases de TRH.

Tromboembolismo venoso: La TRH con estrógeno o estrógenos-progestágenos está asociada con un riesgo de 1.3 – 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La ocurrencia de dicho evento es más probable en el primer año de la TRH que después (ver el punto 9). En un estudio epidemiológico usando una base de datos de Reino Unido, el riesgo de TEV relacionado a la tibolona fue menor que el riesgo asociado con la TRH convencional, pero solamente una pequeña proporción de mujeres eran usuarios vigentes de tibolona y un pequeño incremento en el riesgo en comparación con la falta de uso no se puede excluir.

Los pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un mayor riesgo de TEV y la TRH o tibolona se pueden sumar a este riesgo. La TRH por lo tanto está contraindicada en estas pacientes (ver el punto 6).

Generalmente los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen el uso de estrógenos, mayor edad, cirugías mayores, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m2), embarazo / periodo post-parto, lupus eritematoso sistémico (LES), y cáncer. No existe un consenso acerca del posible rol de las venas varicosas en el TEV. Como en todos los pacientes post-operatorios, se debe dar atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir un TEV después de la cirugía. Cuando la inmovilización prolongada sigue a una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la TRH o tibolona 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la paciente se haya movilizado completamente.

En mujeres sin historial personal de TEV pero con algún familiar en primer grado con historial de trombosis en edad joven, la exploración puede ofrecerse después de un asesoramiento cuidadoso respecto a sus limitaciones (solamente una proporción de defectos trombofílicos son identificados con exploración). Si se identifica algún defecto trombofílico el cual se relacione con trombosis en miembros de la familia o si el defecto es “severo” (por ejemplo, deficiencias de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos) está contraindicada la TRH o tibolona.

Aquellas mujeres que ya estén en tratamiento anticoagulante requieren una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio de usar la HRT o tibolona.

Si se desarrolla la TEV después de iniciar la terapia, se debe descontinuar el uso del fármaco.  Se les debe indicar a las pacientes que contacten a su médico inmediatamente cuando noten un potencial síntoma tromboembólico (por ej., inflamación dolorosa de alguna pierna, dolor súbito en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (CAD): No hay evidencia de estudios controlados aleatorios de protección contra infarto al miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron TRH combinada de estrógenos – progestágenos o solamente estrógenos. En un estudio epidemiológico usando el GPRD no se encontró evidencia de protección contra infarto al miocardio en mujeres posmenopáusicas que recibieron tibolona.

Accidente cerebrovascular: La tibolona incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico desde el primer año de tratamiento (ver el punto 9). El riesgo inicial de accidente cerebrovascular  es dependiente de la edad y también el efecto de la tibolona es mayor con mayor edad.

Otras condiciones: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar esta medicina. 

Livial no está indicado como anticonceptivo.

El tratamiento con Livial produce una notable disminución dependiente de la dosis en los niveles de colesterol HDL (de -16.7% con una dosis de 1.25 mg hasta -21.8% para la dosis de 2.5 mg después de 2 años). También redujeron los niveles de triglicéridos totales y lipoproteínas. La disminución de los niveles de colesterol total y VLDL-C no fueron dependientes de la dosis. Los niveles de LDL-C permanecieron sin cambio. La implicación clínica de estos hallazgos aun se desconoce.

Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos y por lo tanto las pacientes con disfunción cardiaca o renal deben ser observados cuidadosamente. 

A las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente se les debe dar un seguimiento estrecho durante la terapia de reemplazo de estrógeno o HRT, ya que se han reportado casos raros de grandes aumentos de los triglicéridos plasmáticos que producen pancreatitis con la terapia de estrógenos en esta condición.

El tratamiento con Livial provoca una disminución muy pequeña de la globulina de unión tiroidea (TBG) y T4 total. Los niveles de T3 total no se alterar. Livial disminuye el nivel de globulina de unión a hormonas sexuales (SHGB), mientras los niveles de globulina de unión a corticoides (CBG) y cortisol circulante no se ven afectados. 

La TRH no mejora la función cognoscitiva. Existe evidencia de un mayor riesgo de demencia en mujeres que inician el uso continuo de TRH combinado o de estrógenos después de los 65 años.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria: Se desconoce que Livial tenga efectos sobre el estado de alerta y la concentración.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Livial está contraindicado durante el embarazo (ver el punto 6). Si ocurre el embarazo durante el uso de Livial, el tratamiento se debe ser interrumpido inmediatamente.  No existen datos clínicos disponibles sobre la exposición a durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (Ver el punto 12). El riesgo potencial para los humanos se desconoce.

Livial está contraindicado durante la lactancia (ver el punto 6).


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Esta sección describe los efectos indeseables, que se registraron en 21 estudios controlados con placebo (incluyendo el estudio LIFT), con 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas (1.25 ó 2.5 mg) de Livial y 3476 mujeres que recibían placebo.  La duración del tratamiento en estos estudios varió de 2 meses a 4.5 años. La Tabla 2 muestra los efectos indeseables que se presentaron con mayor frecuencia de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con Livial que con placebo.

Tabla 2. Efectos no deseados de Livial

Clase sistema-órgano

Comunes
> 1%, < 10%

Poco comunes
> 0,1%, < 1%

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal bajo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Crecimiento anormal de pelo

Acné

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas

Secreción vaginal
Engrosamiento del
endometrio
Hemorragia postmenopáusica
Sensibilidad de mamas
Prurito genital
Candidiasis vaginal
Sangrado vaginal
Dolor pélvico
Displasia cervical
Secreción genital
Vulvovaginitis

Molestar en las mamas
Infecciones fúngicas
Micosis vaginal
Dolor en los pezones

Investigaciones

Aumento de peso
Frotis cervical anormal*

* La mayoría consistió en cambios benignos. La patología cervical (carcinoma cervical) no aumentó con Livial en comparación con el placebo

Otros efectos no deseados que han sido observados incluyen: Mareo, salpullido, prurito, dermatosis seborreica, dolor de cabeza, migraña, alteraciones visuales (incluyendo vista borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos en el sistema músculo-esquelético tales como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.

Riesgo de cáncer de mama:

Tabla 3. Estudio del Millón de Mujeres – Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad
(años)

Casos adicionales por
cada 1000 que nunca
han usado TRH en un
periodo de 5 años

Proporción de riesgo e IC del 95%#

Casos adicionales por 1000 usuarias de TRH en 5 años (IC del 95%)

TRH solamente con estrógenos

50 - 65

9 - 12

1.2

1 – 2 (0 – 3)

Combinación estrógenos – progestágenos

50 - 65

9 - 12

1.7

6 (5 – 7)

Tibolona

50 - 65

9 - 12

1.3

3 (0 – 6)

# Proporción de riesgo global. La proporción de riesgo no es constante, pero se incrementará al incrementar la duración de uso.

Cáncer de endometrio: El riesgo de cáncer endometrial es cerca de 5 en cada 1000 mujeres con útero intacto que no usan TRH o tibolona.

Un estudio controlado con placebo que incluyó a mujeres que no habían sido exploradas por anormalidades endometriales al inicio, y por lo tanto reflejó la práctica clínica, identificó el mayor riesgo del cáncer endometrial, (Estudio LIFT, edad promedio 68 años). En este estudio, no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n=1,773) después de 2.9 años comparados con 4 casos de cáncer endometrial en el grupo de Livial (n=1,746). Esto corresponde a un diagnóstico de 0.8 casos adicionales de cáncer de endometrio en cada 1000 mujeres que usaron Livial por un año en este estudio (ver el punto 7).

Accidente cerebrovascular: El riesgo relativo de accidentes cerebrovasculares no depende de la edad o de la duración del tratamiento, pero como el riesgo basal es dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que usan TRH o tibolona se incrementará con la edad, ver el punto 7.

Un estudio aleatorizado controlado de 2,9 años de duración estimó un aumento de 2.2 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres (con una edad promedio de 68 años) que utilizaban Livial 1.25 mg (28/2249) en comparación con placebo (13/2257). En su mayoría (80%), los accidentes cerebrovasculares fueron isquémicos. 

El riesgo basal de accidente cerebrovascular depende firmemente de la edad. Por lo tanto, se estima que la incidencia basal durante un período de 5 años es de 3 de cada 1000 mujeres de 50-69 años de edad y de 11 de cada 1000 en mujeres de 60-69 años de edad. 

Para mujeres que usaron Livial durante 5 años, el número de casos adicionales esperados sería 4 de cada 1000 usuarias de 50-59 años de edad y 13 de cada 1000 usuarias de 60-69 años de edad.

Se han reportado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno-progestágeno: 

El riesgo de enfermedad en arterias coronarias se incrementa ligeramente en usuarias de TRH combinada de estrógenos – progestágenos a la edad de 60 (ver el punto 7). No hay evidencia que sugiera que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona sea diferente al riesgo con otra TRH.

Enfermedad de la vesícula biliar.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

Probable demencia alrededor de los 65 de edad (ver el punto7)


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Como Livial puede aumentar la actividad fibrinolítica de la sangre, puede incrementar el efecto de los anticoagulantes.  Este efecto ha sido demostrado con la warfarina.  Por lo tanto se debe tener cuidado durante el uso simultáneo de Livial y anticoagulantes, sobre todo cuando se inicie o se suspenda el tratamiento concurrente con Livial.

En caso necesario, se deberá ajustar la dosis de warfarina.

Existe información limitada respecto a interacciones farmacocinéticas con la tibolona. Un estudio in vivo demostró que el tratamiento simultáneo con tibolona afecta la farmacocinética del sustrato del citocromo P450 3A4,  midazolam en un grado moderado. En base a esto, se podrían esperar interacciones medicamentosas con otros sustratos del CYP3A4.

Los compuestos inductores del CYP3A4 como los barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina pueden incrementar el metabolismo de la tibolona y por lo tanto afectar su efecto terapéutico.

Las preparaciones herbolarias que contienen la hierba de San Juan (hipérico) (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos vía el CYP3A4.

Clínicamente, un mayor metabolismo de estrógenos y progestágenos puede causar un menor efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Las pruebas de coagulación pueden modificarse debido a la mayor actividad fibrinolítica sanguínea.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


En estudios en animales, la tibolona tuvo actividades anti-fertilidad y embriotóxicas en virtud de sus propiedades hormonales. La tibolona no fue teratogénica en ratones y ratas.  Esta mostró potencial teratogénico en el conejo a dosis casi abortivas (Ver el punto 8). La tibolona no es genotóxica en condiciones in vivo. Aunque se observó un efecto carcinogénico en ciertas cepas de rata (tumores hepáticos) y de ratón (tumores en la vejiga), la importancia clínica de éste es incierta.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Vía de administración: Oral

La dosis es de una tableta al día. No es necesario el ajuste de la dosis para mujeres. Las tabletas deben ingerirse con agua u otra bebida, de preferencia a la misma hora del día.

Para la iniciar y continuar de tratamiento de síntomas postmenopáusicos, se deberá utilizar la dosis efectiva mínima durante el menor tiempo (ver el punto 7).

No se deben adicionar progestágenos por separado al tratamiento con Livial.

Comienzo del tratamiento con Livial: Las mujeres que experimenten la menopausia de forma natural deben iniciar el tratamiento con Livial por lo menos 12 meses después de su última menstruación natural. En caso de una menopausia quirúrgica, el tratamiento con Livial puede comenzar inmediatamente.

Cualquier sangrado irregular / no programado, ya sea con o sin TRH, se debe investigar para excluir malignad antes de iniciar el tratamiento con Livial (ver el punto 6).

Cambio de un tratamiento secuencial o continuo de THR combinada: Si cambia de un tratamiento de TRH secuencial, el tratamiento con Livial debe iniciarse el día siguiente a la finalización del régimen anterior. Si cambia de un tratamiento de TRH combinado continuo, el tratamiento con Livial puede iniciar en cualquier momento.

Dosis omitidas: Una dosis omitida debe tomarse tan pronto como se acuerde, a menos que haya pasado más de 12 horas. En este caso, la dosis faltante deberá saltarse y la próxima dosis debe tomarse a la hora habitual. La falta de alguna dosis puede incrementar la probabilidad de sangrado o manchado.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por lo tanto, no se esperan síntomas tóxicos, incluso cuando se ingieran varias tabletas simultáneamente. En casos de sobredosis aguda pueden ocurrir náuseas, vómitos y sangrado vaginal. No se conoce un antídoto específico. De ser necesario, puede administrarse tratamiento sintomático.


PRESENTACIONES:


Caja con 10 y 30 tabletas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25ºC y en lugar seco, dentro del blister en su envase original.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

Dosis: La que el médico señale.

Léase instructivo anexo.

No se use en el embarazo y la lactancia.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Schering-Plough, S.A. de C.V.
Av. 16 de Septiembre No. 301, Col. Xaltocan, C.P. 16090 Deleg. Xochimilco D.F., México.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 422M93, SSA IV
123300415D0153/IPPA