MEPROXAZOL
TABLETAS CON CUBIERTA ENTERICA
Antiepiléptico
QUIMICA Y FARMACIA, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACION
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

DENOMINACION GENERICA:

Valproato de magnesio.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Valproato de magnesio............... 200 mg

   (equivalente a 187.4 mg de ácido valproico)

Excipiente c.b.p........................... 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS: Crisis generalizadas tonicoclónicas y parciales simple y compleja.

MEPROXAZOL es un fármaco antiepiléptico cuya característica esencial es su amplio espectro de acción anticonvulsivante. Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros anticomiciales. Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene ningún radical ureído, los responsables de la depresión del sistema nervioso central.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. La absorción de la tableta con cubierta entérica se lleva 2 a 8 horas.

La biodisponibilidad del valproato es cerca de 100%.

Los niveles sanguíneos pico se obtienen de 3 a 12 horas en tabletas con cubierta entérica después de su administración.

Después de una dosis única, los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg); en pacientes en los cuales se administró valproato asociado a otros anticonvulsivantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos.

Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos de valproato, que pueden explicarse, por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento.

La distribución del valproato se limita primeramente al líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 lt./kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos.

La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 a 17 horas.

La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento.

El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el valproato se une en cerca de 90% a las proteínas plasmáticas principalmente a la albúmina. La fracción unida a a y g-globulinas es pequeña. El valproato se une a 2 sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja.

La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre, por ejemplo, en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis del nivel de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato.

El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como la aspirina, clofibrato y fenilbutazona. El valproato también compite con la unión de proteínas con otros medicamentos, principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína.

El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo antes de su excreción. Solamente de 1 a 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina.

Biotransformación: La biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego siguen dos fases: la primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble y después viene la segunda fase que consiste en glucuronidación.

La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5 mg/kg/día) se realiza la b-oxidación; la w-oxidación es una vía alternativa de menor importancia.

Se conocen varios metabolitos del ácido valproico que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2 pentanoico, ácido-2-propil-hidroxipentanoico, ácido-2-propilpentanoico y el 2 propil-3-exopentanoico, que tienen actividad equivalente a 15% de la del ácido valproico. La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato; se realiza en el retículo endoplasmático. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina. Cerca de 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía.

Farmacodinamia: Se sabe que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido g-aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de la epilepsia los niveles de GABA se encuentran disminuidos.

Existen algunos datos probados y otros aún en estudio sobre el mecanismo de acción del valproato de magnesio.

El ácido valproico puede administrarse de las siguientes formas: como sal sódica, disódica, magnésica y bajo la forma ácida, es decir, ácido valproico como tal.

Cualquiera que sea la forma de administración, su absorción es, para unos, total y para otros, casi total (más de 90%). De estas formas la que menos molestias gástricas ocasiona es la forma magnésica o la forma farmacéutica de tabletas con cubierta entérica.

El ácido valproico ha mostrado a través de su empleo un efecto ansiolítico debido a su acción GABAérgica. Refuerza la actividad de otros antiepilépticos, como el fenobarbital, sin potenciar su efecto hipnótico; la carbamacepina y la difenilhidantoína. Su principal acción farmacológica se manifiesta en el tratamiento de la epilepsia.

MEPROXAZOL está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización para el tratamiento de diversos tipos de epilepsia, por lo que su uso se extiende cada vez más. De esta manera, MEPROXAZOL puede emplearse en el tratamiento de las crisis generalizadas y crisis parciales.

El valproato es útil en pacientes con tratamiento de las ausencias simples y complejas, y en la epilepsia mioclónica, especialmente en niños cuya sintomatología es resistente a otros anticonvulsivos.

Puede usarse solo o combinado con otros antiepilépticos en las epilepsias de tipo gran mal y es, en general, poco efectivo en las crisis parciales.

El valproato de magnesio está indicado en el tratamiento de las crisis generalizadas convulsivas y no convulsivas, epilepsia de Janz, crisis tonicoclónicas (pequeño mal y gran mal), crisis unilaterales y disfunción cerebral mínima.

Estudios recientes han demostrado que el ácido valproico es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica que como sódica o ácida y presenta menores efectos secundarios.

Algunos autores han demostrado que el ácido valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y en ocasiones potencializa las acciones inhibitorias del GABA sobre la descarga neuronal.

La teoría más ampliamente aceptada es que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles del GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima GABA transaminasa.

También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral.

Se ha encontrado también que el valproato actúa en los receptores postsinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del GABA.

El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA protegiendo al paciente contra crisis audiógenas.

CONTRAINDICACIONES: La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar las dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con el fenobarbital, la dosis del barbitúrico no debe exceder de 200 mg/día porque el valproato de magnesio (MEPROXAZOL) potencializa la acción del barbitúrico. Idiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos. En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere practicar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca.

PRECAUCIONES GENERALES: La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento, por lo que el valproato no ha sido la causa. Por lo anterior, el beneficio obtenido al aumentar el control de la crisis mediante el incremento de la dosis debe valorarse frente al riesgo de aumentar las reacciones secundarias.

Los niños tienen mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave o mortal. Los menores de 2 años de edad y los niños sometidos a politerapia de medicaciones combinadas parecen tener un riesgo aún mayor, que disminuye con la edad.

En odontología los efectos leucopénicos y trombocitopénicos del valproato pueden dar lugar a mayor incidencia de infección microbiana, retraso en la cicatrización y a hemorragia gingival. Si se produjera leucopenia y trombocitopenia, el trabajo odontológico debe posponerse, si es posible, hasta que los recuentos sanguíneos hayan recuperado los valores normales.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: No deberá usarse durante el primer trimestre del embarazo, debido a que el valproato cruza la placenta y se ha descrito que ha originado efectos en el tubo neural (anencefalia y espina bífida) en el feto cuando la madre recibió valproato durante el primer trimestre del embarazo.

El valproato se excreta en la leche materna; sin embargo, no se han descrito problemas en humanos. Se ha descrito que las concentraciones en leche son de 1 a 10% de la concentración sérica materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las que más comúnmente se han observado, sobre todo al inicio del tratamiento, son náuseas, vómito o indigestión; estos efectos son leves y transitorios.

Lesión hepática, trombocitopenia y defectos de la agregación plaquetaria. Se han observado también diarrea, cólico abdominal y en ocasiones constipación. Algunas veces anorexia, pérdida o aumento de peso, pérdida de cabello y ataxia, sedación ocasional y elevación de la TGO, TGP y fosfatasa alcalina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Está plenamente demostrado que el valproato de magnesio potencializa el efecto anticonvulsivante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumenta el efecto hipnótico del fenobarbital. Cuando se administra con difenilhidantoína, disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la fracción libre de difenilhidantoína y un aumento en la depuración hepática; debido a esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína. Si se administran juntos durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome feto-hidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas. Con la etosuxamida, el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un descenso hasta 53% del nivel sérico de suximida. Si se agrega valproato a la carbamacepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia, efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamacepina. Lo mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran afinidad por las proteínas, como anticoagulantes.

También los otros medicamentos pueden ejercer algún efecto sobre el valproato.

El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamacepina inducen el metabolismo del ácido valproico. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden obtenerse niveles plasmáticos óptimos del ácido valproico. El ácido acetilsalicílico y la fenilbutazona desplazan al ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede traducirse en aumento de la depuración plasmática y aumento de la fracción libre del valproato. Cuando se administra ácido valproico con alimentos, éstos no influyen en la cantidad de absorción solamente retardan el tiempo de absorción del valproato.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se presenta hiperamonemia (no importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del ácido valproico).

Pueden presentarse alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se observa una elevación de transaminasa glutamicooxalacética y glutamicopirúvica. Puede incrementar los niveles en sangre de fenobarbital y originar una depresión severa a nivel del SNC, cuando se administra simultáneamente.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: De todos los antiepilépticos usados, la primidona y el fenobarbital son los que tienen mayor riesgo teratológico, un poco menos la difenilhidantoína; la carbamacepina y el ácido valproico no tienen significación estadística. No existen reportes que señalen algún efecto del valproato sobre la fertilidad o sobre efectos carcinógenos.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: La dosis recomendada tanto en niños como en adultos es de 15 mg/kg/día aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): La DL50 del ácido valproico se ha calculado de 1,000 a 2,000 mg/kg.

Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aun así no llegaría hasta la DL50. Cuando por cualquier razón, se excede la ingesta del valproato muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y del sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente. Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis del ácido valproico (36 g) tomado con fenobarbital (1 g) y fenitoína (300 mg) se ha reportado coma.

PRESENTACION: Caja con 40 tabletas de 200 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el primer trimestre del embarazo. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que están utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:

QUIMICA Y FARMACIA, S.A. de C.V.
Autopista Saltillo-Monterrey km 11.5
25900 Ramos Arizpe, Coahuila

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 186M97, S.S.A. IV