HEPATRON* C
SOLUCION INYECTABLE Y CAPSULAS
Terapia combinada para hepatitis
SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- PRESENTACIONES
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL DIRECTORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

DENOMINACION GENERICA:

Interferón a-2b y ribavirina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:

Ribavirina............................................... 200 mg

Excipiente c.b.p...................................... 1 cáp.

Cada frasco ámpula contiene:

Interferón a-2b recombinante................ 18 mUI

Vehículo c.b.p........................................ 3 ml

INDICACIONES TERAPEUTICAS: HEPATRON* C está indicado para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica que no han sido tratados previamente con interferón a o que han recaído después de haber respondido previamente a la monoterapia con interferón a. Los pacientes deben tener 18 años o más y presentar enfermedad hepática compensada.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: La ribavirina es un nucleósido análogo que ha demostrado tener actividad in vitro contra algunos virus RNA y DNA. La ribavirina y sus nucleótidos intracelulares o metabolitos, a concentraciones fisiológicas, no han mostrado inhibir enzimas específicas del virus C de la hepatitis ni replicación del mismo. La monoterapia con ribavirina no tiene ningún efecto en la eliminación del virus C (HCV-RNA) ni mejora las alteraciones histológicas después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con interferón a-2b en el tratamiento de la hepatitis C crónica, incrementa hasta 10 veces la eficacia del interferón a-2b solo. Este aumento en eficacia incluye negatividad sostenida de HCV-RNA detectado en suero, mejoría de cambios inflamatorios del hígado y normalización de ALAT.

Los estudios de farmacocinética con una dosis y dosis múltiples en pacientes adultos con hepatitis C crónica, han demostrado que la ribavirina se absorbe rápidamente y en forma completa después de la administración oral; sin embargo, debido a un primer paso metabólico, la biodisponibilidad absoluta es de 64%. Existe relación lineal entre la dosis y la magnitud del AUC (área bajo la curva) después de administrar dosis únicas de ribavirina de 200 a 1,200 mg. Después de dosis múltiples, se presenta acumulación de ribavirina en plasma, seis veces más que la observada después de administrar una dosis. Después de la administración de 600 mg dos veces al día, se requieren 4 semanas para alcanzar una concentración constante en plasma de 2,200 ng/ml. Después de suspender la dosis, la vida media fue de 298 horas (12 días), lo que probablemente refleja eliminación lenta de compartimentos no plasmáticos.

El transporte de ribavirina en compartimentos no plasmáticos se ha estudiado más extensamente en eritrocitos y ocurre a través de un transportador de nucleósidos que se encuentra presente virtualmente en todas las células y que explicaría el extenso volumen de distribución del medicamento. No se une a proteínas plasmáticas.

La ribavirina tiene dos vías de metabolismo: fosforilación reversible en células nucleadas y un proceso que involucra la degradación e hidrólisis de amidas para producir metabolitos triazol carboxamida y ácido carboxílico, que se excretan en riñón. Después de la administración de ribavirina marcada con 14C, 61% se elimina en orina y heces en un lapso de 336 horas (14 días). Aproximadamente 17% de la dosis se elimina sin cambios. El metabolismo de ribavirina no involucra enzimas del citocromo P450.

El interferón a-2b se produce por técnicas de ADN recombinante. El interferón a-2b recombinante es una proteína soluble en agua, con un peso molecular aproximado de 19,300 daltons. Se obtiene a partir de un clon de E.coli que contiene un plásmido manipulado genéticamente con un gen de interferón a-2b leucocitario humano.

Los interferones ejercen su actividad al unirse a receptores específicos de membrana en la superficie celular. Estudios con otros interferones han demostrado que son especie-específicos.

Los resultados de varios estudios indican que una vez unido a la membrana celular, el interferón inicia una secuencia compleja de procesos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Este proceso es responsable, al menos en parte, de las diversas respuestas celulares al interferón. El interferón a-2b recombinante inhibe la replicación viral in vitro e in vivo. Aunque se desconoce su mecanismo exacto de acción, parece alterar el metabolismo de la célula infectada. Esta acción inhibe la replicación o si ocurre, la progenie de viriones son incapaces de abandonar la célula.

Las cápsulas de ribavirina deben utilizarse únicamente con interferón a-2b.

CONTRAINDICACIONES:

q      Historia de hipersensibilidad a ribavirina o a cualquier componente de su cápsula, al interferón a-2b o a cualquier componente de la solución inyectable, o a cualquier interferón a.

q      Historia de enfermedad cardiaca severa preexistente, incluyendo angina inestable o enfermedad cardiaca no controlada, durante los seis meses previos (ver Precauciones generales).

q      HEPATRON* C no debe utilizarse en mujeres embarazadas o en hombres cuyas parejas estén embarazadas. Se deben extremar precauciones para evitar el embarazo en mujeres o en las parejas de hombres que se encuentren en tratamiento con HEPATRON* C. No se debe iniciar tratamiento con HEPATRON* C hasta que se cuente con una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres que potencialmente se puedan embarazar y los hombres, deben utilizar dos métodos efectivos de anticoncepción durante el tratamiento y durante 6 meses después de que haya concluido el tratamiento (ver Precauciones generales y Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo o la lactancia).

q      Mujeres que amamantan a sus bebés.

q      Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia drepanocítica).

q      Enfermedad severa y debilitante coexistente, incluyendo pacientes con insuficiencia renal crónica o depuración de creatinina menor de 50 ml/minuto.

q      Epilepsia y/o compromiso del sistema nervioso central (ver Precauciones generales).

q      Existencia o historia de afección psiquiátrica grave, particularmente depresión grave, ideas suicidas o intentos de suicidio.

q      Cirrosis hepática descompensada.

q      Pacientes en tratamiento o que hayan recibido tratamiento reciente con inmunosupresores, excluyendo suspensión reciente de esteroides.

q      Hepatitis autoinmune o historia de enfermedad autoinmune.

q      Pacientes trasplantados con inmunosupresión.

q      Enfermedad tiroidea preexistente, a menos que esté controlada con tratamiento convencional.

PRECAUCIONES GENERALES: Con base en los resultados de estudios clínicos, el uso de ribavirina como monoterapia no es efectivo, por lo que no se debe utilizar sola. La seguridad y eficacia del tratamiento combinado se ha establecido solamente con la combinación de ribavirina e interferón a-2b. Existen variaciones entre las diferentes marcas de interferón en dosis, vías de administración y efectos adversos. Por ello, solamente el interferón a-2b debe utilizarse en combinación con ribavirina.

Hemólisis: Se observó disminución de los niveles de hemoglobina <10 g/dl en 10% (113/1,176) de los pacientes tratados con HEPATRON* C en estudios clínicos. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con ribavirina puede producir deterioro de la función cardiaca, exacerbación de síntomas de enfermedad coronaria o ambas. Por ello, el tratamiento con HEPATRON* C debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente (ver Contraindicaciones). Es necesario hacer una evaluación cardiaca antes de iniciar el tratamiento combinado y vigilar clínicamente durante el tratamiento; si ocurriera algún deterioro, se debe suspender la terapia (ver Dosis y vía de administración).

Hipersensibilidad aguda: En caso de presentarse una reacción de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia) se debe suspender el tratamiento con HEPATRON* C y establecer el tratamiento médico apropiado. La presencia de rash o eritema transitorio no requiere la suspensión del tratamiento.

Riesgo teratogénico:

Datos preclínicos: En todas las especies estudiadas se ha demostrado el potencial teratogénico y/o embriotóxico de la ribavirina, el cual ha ocurrido utilizando una décima o vigésima parte de la dosis recomendada en humanos.

Mujeres: El tratamiento con ribavirina no debe utilizarse en embarazadas y no se debe iniciar hasta que se obtenga una prueba de embarazo negativa. Las mujeres que potencialmente puedan embarazarse y los hombres, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y por un periodo de seis meses después de haber suspendido el mismo; es conveniente hacer una prueba de embarazo mensual durante este tiempo. Si ocurriera un embarazo durante el tratamiento o durante los seis meses posteriores, se debe informar a la paciente del riesgo teratogénico potencial de la ribavirina en el feto.

Hombres: La ribavirina se acumula dentro de las células y es eliminada lentamente. Se desconoce si la ribavirina localizada en los espermatozoides puede ejercer su acción teratogénica sobre el óvulo fertilizado. En estudios en animales, la ribavirina produjo cambios en espermatozoides con dosis inferiores a la dosis clínicamente útil. Por esta razón, se debe insistir que los hombres y las mujeres que sean pareja sexual de pacientes masculinos en tratamiento, practiquen medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con ribavirina y durante un mínimo de 6 meses después de suspender el tratamiento.

Pacientes mujeres y hombres: Debido a que siempre existe la posibilidad de un embarazo, se recomienda el uso de dos métodos anticonceptivos efectivos, uno en cada miembro de la pareja.

HEPATRON* C debe utilizarse con cautela en pacientes con enfermedades debilitantes como enfermedad pulmonar (por ejemplo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o diabetes mellitus con tendencia a la cetoacidosis. También debe tenerse precaución en pacientes con trastornos de la coagulación (por ejemplo, tromboflebitis, embolismo pulmonar) o mielosupresión severa.

Interferón a-2b inyectable tiene m-cresol como conservador; algunos pacientes pueden presentar reacciones alérgicas a este ingrediente.

Función hepática: Rara vez se ha observado hepatotoxicidad con interferón a-2b, incluyendo algunos casos fatales. Cualquier paciente que desarrolle anormalidades significativas de la función hepática durante el tratamiento, debe ser vigilado estrechamente. Si los síntomas o signos progresan, debe suspenderse el tratamiento.

Puede ocurrir hipotensión durante el tratamiento, o hasta dos días después, con interferón a-2b inyectable y ser necesario administrar tratamiento de apoyo. Se debe mantener una hidratación adecuada ya que se ha observado hipotensión en relación con la depleción de líquidos en algunos pacientes. Puede ser necesario administrar tratamiento con líquidos parenterales.

Fiebre: La fiebre puede estar asociada al síndrome parecido a la gripe que se observa comúnmente durante el tratamiento con interferón; sin embargo, si persiste se deben descartar otras causas.

Alteraciones pulmonares: En raras ocasiones se han observado infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, incluyendo fallecimientos en pacientes tratados con interferón a o aquéllos tratados con interferón a-2b. La etiología no ha sido establecida. En cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea o cualquier otro síntoma respiratorio, se deberá tomar una placa de tórax. Si la radiografía muestra infiltrados pulmonares o si existe evidencia de alteración de la función respiratoria, el paciente deberá ser vigilado estrechamente y, de ser necesario, suspenderse el tratamiento con interferón a. Estos síntomas han sido informados con mayor frecuencia cuando se administra shosaikoto, una medicina herbolaria china, concomitantemente con interferón a.

Cambios oculares: Muy rara vez se han descrito hemorragias retinianas, exudados algodonosos y obstrucción venosa o arterial retiniana en algunos pacientes tratados con interferón a. No se ha establecido la etiología. Al parecer, estos eventos ocurren después del uso prolongado del medicamento (meses), aunque eventualmente, pueden ocurrir después de tratamientos por tiempo corto. Cualquier paciente que refiera cambios en la agudeza o en los campos visuales, o que informe algún otro síntoma oftalmológico, debe ser examinado por el especialista. Se recomienda también, un examen ocular basal antes de iniciar el tratamiento con interferón a-2b en pacientes con diabetes mellitus, ya que las alteraciones informadas con este tratamiento, deben diferenciarse de las que se observan en la retinopatía diabética o hipertensiva.

Sistema nervioso central y psiquiátrico: Los pacientes con afección psiquiátrica preexistente, especialmente depresión o antecedentes de enfermedad psiquiátrica grave, no deben ser tratados con interferón. Se han observado efectos neurológicos severos como depresión, confusión e intento suicida, psicosis con alucinaciones y comportamiento agresivo, durante el tratamiento con interferón a-2b. Si se observan efectos graves sobre el sistema nervioso central, el tratamiento debe suspenderse. El médico tratante debe tener siempre en mente la gravedad potencial de estos efectos adversos.

Cardiovascular: La presentación de hipertensión y arritmias supraventriculares, dolor torácico e infarto de miocardio se ha asociado con el tratamiento con interferones a.

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio y/o arritmias previas o actuales, deben ser vigilados estrechamente. En los pacientes con anormalidades cardiacas preexistentes, se debe practicar electrocardiograma previo y durante el tratamiento. Las arritmias, principalmente supraventriculares, generalmente responden a la terapia convencional, pero puede ser necesaria la suspensión de interferón a-2b.

Otros: Se ha descrito exacerbación de psoriasis con interferón, por lo que interferón a-2b puede utilizarse en pacientes con psoriasis únicamente si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales.

Los datos preliminares pueden indicar que el tratamiento con interferón a-2b se asocia con un riesgo mayor de rechazo de injertos (trasplantes de hígado y riñón).

Se ha reportado el desarrollo de diferentes tipos de auto-anticuerpos durante el tratamiento con interferones a. Las manifestaciones clínicas de enfermedad autoinmune durante el tratamiento con interferón pueden presentarse más frecuentemente en los pacientes predispuestos al desarrollo de este tipo de padecimientos.

El tratamiento con interferón a-2b debe suspenderse en pacientes que desarrollen anormalidades tiroideas durante el tratamiento, si la función tiroidea no puede controlarse médicamente.

Laboratorio: Se deben practicar pruebas de hematología y bioquímica de rutina (citología hemática completa con diferencial, cuenta de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, pruebas de función hepática), antes de iniciar tratamiento con HEPATRON* C. Los niveles basales aceptables que deben considerarse como guía antes de iniciar un tratamiento combinado, incluyen:

q      Hemoglobina: ³12 g/dl (mujeres) y ³13 g/dl (hombres).

q      Plaquetas: ³100,000/mm3.

q      Neutrófilos: ³1,500/mm3.

q      TSH: Niveles normales.

Estas evaluaciones de laboratorio deben hacerse previo al tratamiento, en las semanas 2 y 4 del mismo y periódicamente después, de acuerdo con la respuesta clínica y evolución. En mujeres que potencialmente puedan embarazarse, debe hacerse una prueba de embarazo cada mes durante el tratamiento y 6 meses después.

Debido a la hemólisis, puede ocurrir un aumento en las concentraciones de ácido úrico durante la administración de ribavirina, por lo que se debe vigilar estrechamente la probabilidad de gota en pacientes predispuestos.

Uso en insuficiencia hepática: No parece haber interacción farmacocinética entre la ribavirina y la función hepática. Por consiguiente, no es necesario ajustar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes en edad pediátrica. Por ello, no se recomienda su uso en menores de 18 años.

Uso en ancianos: Debido a que la función hepática y renal pueden estar disminuidas en ancianos, deben evaluarse antes de iniciar tratamiento con HEPATRON* C.

Manejo de automóviles y maquinaria: Los pacientes que desarrollan fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento, deben ser instruidos para evitar manejar u operar maquinaria pesada.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: La ribavirina es embriotóxica y/o teratogénica en estudios en ratas y conejos utilizando dosis menores que las recomendadas clínicamente. Se han observado malformaciones en el cráneo, paladar, ojos, mandíbulas, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y severidad de los efectos teratogénicos crece al aumentar la dosis. La sobrevida de fetos y crías es menor. En estudios convencionales de embriotoxicidad-teratogenicidad en ratas y conejos, las dosis fueron menores que las que se proponen para uso clínico (0.3 mg/kg/día, tanto para ratas como conejos; aproximadamente 0.06 veces la dosis cada 24 horas recomendada en humanos). No se ha observado toxicidad o efectos en las crías en un estudio de toxicidad perinatal-posnatal en ratas a las que se les administró una dosis de 1 mg/kg/día (dosis estimada equivalente en humanos de 0.17 mg/kg/día basada en superficie corporal ajustada para un adulto de 60 kg de peso; aproximadamente 0.01 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos).

Las mujeres que potencialmente puedan embarazarse y sus parejas masculinas, no deben recibir tratamiento con HEPATRON* C a menos que utilicen medidas anticonceptivas efectivas durante todo el periodo de tratamiento y los seis meses posteriores (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

El interferón a-2b ha demostrado tener efectos abortivos en Macaca mulatta (monos Rhesus) con 90 y 180 veces la dosis recomendada intramuscular o subcutánea de 2 mUI/m2. En todos los grupos tratados (7.5, 15 y 30 mUI/kg) se presentaron abortos, con significado estadístico entre el control y los grupos con las dosis medias y elevadas (correspondientes de 90 a 180 veces la dosis recomendada de 2 mUI/m2). No existen estudios en mujeres embarazadas.

Lactancia: Se desconoce si los componentes de HEPATRON* C se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial de producir reacciones adversas en los lactantes, se deberá valorar y suspender la lactancia o el tratamiento, tomando en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La seguridad de la combinación de HEPATRON* C se evaluó analizando la base de datos integrada de 1,183 pacientes tratados con esta asociación de medicamentos. En esta base se incluyeron 173 pacientes que presentaron recaída después de una respuesta inicial satisfactoria con interferón a y 1,010 pacientes que no habían recibido interferón antes de la terapia combinada.

La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada y no impidieron continuar con el tratamiento combinado. Se informaron eventos adversos graves en 16% de los pacientes. El tipo y frecuencia de los eventos adversos con el tratamiento combinado son consistentes con el perfil de seguridad ya conocido de interferón a-2b y los efectos adversos asociados con la ribavirina.

Los eventos adversos fueron informados con mayor frecuencia por los pacientes no expuestos previamente al interferón, en comparación con los que presentaron recaída después de recibir interferón. Los eventos adversos incluidos en la tabla, describen los informados por pacientes tratados con HEPATRON* C o con interferón a-2b por sí solo, por 48 semanas, representando los grupos terapéuticos en los cuales estos eventos se informaron con mayor frecuencia. Una duración menor del tratamiento o el tratamiento en pacientes en recaída del interferón, probablemente dé lugar a una incidencia menor de informes de eventos adversos.

La hemólisis define la toxicidad de la terapia con ribavirina. Sin embargo, ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento únicamente por disminución de la hemoglobina. La disminución de hemoglobina ³2 g/dl, >3 g/dl y >4 g/dl, se observó en 31, 27 y 23% de los pacientes, respectivamente, durante el periodo de 48 semanas de tratamiento. Estas fueron similares a las incidencias de reducción de hemoglobina en pacientes tratados por 24 semanas solamente. En la mayoría de los casos, la reducción de hemoglobina ocurrió al principio del periodo de tratamiento y se estabilizó concurrentemente con un aumento compensatorio en los reticulocitos. Los niveles de hemoglobina disminuyeron por debajo de 10 g/dl únicamente en 14% de los pacientes tratados con HEPATRON* C, independientemente de la duración del tratamiento, lo que indica que la hemólisis fue menor con el tratamiento combinado, al adherirse a la guía de manejo proporcionada para estos casos (ver Dosis y vía de administración, apartado de Lineamientos para modificar la dosis).

La reducción o interrupción de la dosis por un evento adverso ocurrió en 12% (20/173) de los pacientes con recaída después de recibir interferón por 24 semanas, y en 21% de la población no expuesta al interferón, tratados por 48 semanas. La anemia fue la primera causa de reducción de la dosis. El tratamiento fue suspendido debido a un evento adverso en 6% de los pacientes en el grupo de recaída tratados por 24 semanas, y en 20% de los no expuestos al interferón tratados por 48 semanas.

La incidencia de eventos adversos psiquiátricos graves y potencialmente fatales fue reducida en los estudios clínicos, independientemente del grupo de tratamiento. En pacientes que recibieron tratamiento con ribavirina más interferón a-2b (comparados con los que recibieron interferón a-2b por sí solo), se registraron eventos graves en 3.6% en comparación con 2.2% de los pacientes; los eventos potencialmente fatales ocurrieron en 1% frente a <1% de pacientes. Estos eventos incluyeron tres pacientes tratados con HEPATRON* C, que intentaron suicidarse y otros 9 que presentaron ideas suicidas; en comparación, tres pacientes tratados con interferón a-2b por sí solo, presentaron ideas suicidas:

Eventos adversos relacionados con el tratamiento
(
³5% de incidencia)*

Organo y sistema

Interferón a-2b + ribavirina 48 semanas
(n=505)
(%)

Interferón a-2b 48 semanas
(n=503)
(%)

Trastornos en el sitio de la aplicación:

Inflamación en el sitio de la inyección

8

12

Reacción den el sitio de la inyección

5

7

Sistema nervioso autónomo:

Boca seca

7

6

Aumento en la sudación

8

6

Síntomas generales:

Astenia

21

20

Dolor en el pecho

7

4

Fatiga

54

55

Fiebre

34

35

Cefalea

55

57

Síntomas gripales

24

29

Síntomas generales:

Malestar

7

5

Rigores

29

26

Dolor en el cuadrante superior derecho

7

8

Pérdida de peso

14

7

Sistema nervioso central-periférico:

Mareos

15

12

Parestesias

5

5

Gastrointestinal:

Dolor abdominal

13

15

Anorexia

22

16

Diarrea

16

18

Dispepsia

11

6

Náusea

34

23

Vómito

7

7

Musculoesquelético:

Artralgias

25

28

Dolor musculoesquelético

18

20

Mialgias

44

50

Psiquiátricos:

Agitación

5

5

Ansiedad

12

10

Disminución en la concentración

11

11

Depresión

29

25

Labilidad emocional

8

6

Insomnio

35

24

Irritabilidad

25

19

Nerviosismo

4

5

Somnolencia

4

5

Hematológicos:

Anemia

15

<1

Neutropenia

9

6

Respiratorio:

Tos

9

7

Disnea

13

8

Faringitis

11

6

Rinitis

6

4

Piel y apéndices:

Alopecia

29

30

Prurito

21

9

Eritema

19

6

Piel seca

12

6

Trastornos de los mecanismos de resistencia:

Infección viral

6

5

Organos de los sentidos:

Alteraciones del sentido del gusto

5

3

Visión borrosa

2

5

Se han reportado efectos adversos adicionales en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón a-2b solo, que incluyen: neuropatía, rabdomiólisis que a veces es grave, insuficiencia renal, diabetes mellitus, empeoramiento de la diabetes mellitus, hipoglucemia, hipertrigliceridemia, infarto de miocardio, pancreatitis, alteraciones auditivas y psicosis, incluyendo alucinaciones. En raras ocasiones se han reportado conducta agresiva y vértigo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: En un estudio de farmacocinética con dosis múltiples de HEPATRON* C, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre ribavirina e interferón a-2b.

Ribavirina: Resultados de estudios in vitro utilizando preparaciones de microsomas de hígado humano y de rata, indican que el metabolismo de ribavirina no es mediado por enzimas de citocromo P450. La ribavirina no inhibe las enzimas de citocromo P450.

Los estudios de toxicidad no ofrecen evidencia de que la ribavirina induzca enzimas hepáticas. Por consiguiente, hay un potencial mínimo para interacciones basadas en la enzima P450.

Efecto de antiácidos: Aunque la coadministración de 600 mg de ribavirina con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y dimeticona, redujo la biodisponibilidad de ribavirina en 14%, esto no se consideró como clínicamente relevante.

Análogos de nucleósidos: In vitro, la ribavirina demostró inhibir la fosforilación de zidovudina y estavudina. El significado clínico de estos hallazgos es desconocido. Sin embargo, estos hallazgos in vitro indican una posibilidad de que el uso concurrente de las cápsulas de ribavirina con zidovudina o estavudina podría dar lugar a un aumento de la viremia plasmática del VIH. Por consiguiente, se recomienda que las concentraciones del RNA del VIH en plasma se vigilen estrechamente en pacientes tratados con ribavirina concurrentemente con cualquiera de estos dos agentes.

Si las concentraciones del RNA de VIH aumentan, debe revalorarse el uso de ribavirina concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa reversa.

El uso de análogos de nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha resultado en acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina incrementa in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos de purinas. Esta actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica inducido por nucleósidos análogos de purinas (por ejemplo, didanosina o abacavir).

El riesgo potencial de interacciones puede persistir hasta por dos meses (cinco vidas medias para ribavirina) después de la suspensión de ribavirina debido a la vida media larga.

No existe evidencia de que la ribavirina interactúa con inhibidores no nucleósidos de la trascriptasa reversa o inhibidores de proteasas.

Interferón a-2b: Las interacciones entre interferón a-2b y otros fármacos no han sido completamente evaluadas. Los narcóticos, hipnóticos o sedantes deben administrarse con precaución concomitantemente con interferón a-2b.

Derivados de xantina: Los interferones pueden afectar el metabolismo oxidativo. Este hecho debe tenerse en mente cuando se utilizan junto con medicamentos que emplean esta vía, como la teofilina o aminofilina. Durante el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos, deben vigilarse estrechamente los niveles de teofilina.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos, la mayoría de los casos con alteraciones de laboratorio se manejaron modificando la dosis (ver Dosis y vía de administración).

La mayoría de casos de anemia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia y trombocitopenia fueron leves (criterios de la OMS).

Muy raramente se ha reportado anemia aplásica con el uso de HEPATRON* C.

Se registraron anormalidades de la función tiroidea (cambios en niveles de TSH) que requirieron intervención médica, en 3% de los pacientes sin trastorno tiroideo previo.

En algunos pacientes tratados con HEPATRON* C se observó un aumento en los valores de ácido úrico y de bilirrubina indirecta asociado con hemólisis, pero los valores volvieron a niveles basales a las 4 semanas después de concluir el tratamiento. Entre los pacientes con concentraciones elevadas de ácido úrico, solamente dos tratados con HEPATRON* C desarrollaron gota, que no requirió modificación en el tratamiento ni suspensión de la administración.

Durante el tratamiento con ribavirina pueden ocurrir cambios en algunos parámetros hematológicos.

La alteración esperada es disminución de hemoglobina que se inicia una semana después de empezar el tratamiento y se estabiliza a la cuarta semana. El promedio máximo de disminución es de 2.8 g/dl.

La hemoglobina regresa a los niveles pretratamiento de 4 a 8 semanas después de suspender el mismo.

Antes y periódicamente durante la administración de interferón a-2b, deben practicarse pruebas hematológicas y química sanguínea (citología hemática completa, plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, bilirrubinas, albúmina, proteínas y creatinina sérica). En pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea, los niveles de TSH deben estar en límites normales antes de iniciar tratamiento; cualquier paciente que desarrolle síntomas relacionados a una posible disfunción tiroidea durante la terapia, deberá someterse a una evaluación completa de la función tiroidea.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La ribavirina es mutagénica en algunas pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo.

No se puede excluir un efecto carcinógeno potencial de la ribavirina.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Ribavirina, cápsulas se administra a la dosis de 1,000 a 1,200 mg diariamente, dividida en dos dosis por vía oral (mañana y noche), en combinación con interferón a-2b administrado por vía subcutánea a la dosis de 3 millones de unidades, tres veces por semana (en días alternos).

La dosis recomendada de ribavirina, cápsulas depende del peso del paciente:

Los pacientes que pesan £75 kg deben recibir 1,000 mg diarios: 2 cápsulas de 200 mg en la mañana y 3 cápsulas de 200 mg por la noche.

Los pacientes que pesan ³75 kg deben recibir 1,200 mg diarios: 3 cápsulas por la mañana y 3 cápsulas por la noche.

La duración recomendada del tratamiento es de 24 a 48 semanas. La duración debe individualizarse de acuerdo con las características basales de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la tolerancia al régimen. Después de 24 semanas de tratamiento, debe evaluarse la respuesta virológica.

Si esta respuesta no ha sido lograda al cabo de 24 semanas, debe considerarse suspender el tratamiento con HEPATRON* C.

Interferón a-2b puede administrarse directamente después de retirar la dosis apropiada del frasco, utilizando jeringas de vidrio esterilizadas o jeringas desechables de plástico.

Los fármacos parenterales deben inspeccionarse en busca de partículas en suspensión o alteraciones en la coloración de la solución antes de administrarse.

Si durante la administración del interferón a-2b se presentan efectos adversos, la dosis puede modificarse (reducción de 50%) o suspenderse temporalmente hasta la desaparición de los efectos adversos.

Si se desarrolla intolerabilidad persistente o recurrente después de ajustar la dosis, o progresión de la enfermedad, debe suspenderse la administración del interferón a-2b.

Los siguientes lineamientos para modificar la dosis del tratamiento combinado se desarrollaron a partir de la experiencia en estudios clínicos:

Lineamientos para modificar la dosis

Laboratorio

Reducir ribavi-
rina a 600 mg/día, si:

Reducir interferón a-2b a 1.5 mUI/dosis, si:

Suspender permanen-
temente el tratamiento combinado, si:

Hemoglobina

<10 g/dl

<8.5 g/dl

Hemoglobina en: pacientes con historia de enfermedad cardiaca estable

Disminución de ³2 g/dl de hemoglobina en cualquier periodo de 4 semanas durante el tratamiento (disminución permanente)

<12 g/dl después de 4 semanas con reducción de dosis

Leucocitos

<1.5 ´ 109/lt.

<1.0 ´ 109/lt.

Neutrófilos

<0.75 ´ 109/lt.

<0.5 ´ 109/lt.

Plaquetas

<50 ´ 109/lt.

<25 ´ 109/lt.

Bilirrubina directa

2.5 ´ LSN

Bilirrubina indirecta

>5 mg/dl

>4 mg/dl (por > de 4 semanas)

Creatinina

>2.0 mg/dl

ALAT/ASAT

2 ´ basal y >10 ´ LSN

* Cuando se reduzca la dosis a 600 mg/día, el paciente debe recibir una cápsula de 200 mg en la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la tarde.

† Límite superior normal.

Debido a la hemólisis asociada con el tratamiento con ribavirina, existen algunos lineamientos necesarios en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular estable. En estos pacientes, se requiere una reducción permanente de la dosis si la hemoglobina disminuye ³2 g/dl, durante cualquier periodo de 4 semanas. Además, si la hemoglobina permanece <12 g/dl, 4 semanas después de reducir la dosis, se debe suspender el tratamiento con ribavirina.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): En estudios clínicos con HEPATRON* C (ribavirina-interferón a-2b), la dosis máxima informada fue de un total de 10 g de ribavirina (50 cápsulas de 200 mg) y 39 millones de unidades (13 inyecciones subcutáneas de 3 mUI cada una) de interferón a-2b, que tomó un paciente en un solo día, en un intento suicida. El paciente se hospitalizó en observación durante dos días sin que se presentara ningún evento adverso.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: La solución inyectable de interferón a-2b debe conservarse en refrigeración (2 a 8°C). Para las cápsulas de ribavirina es opcional, pueden mantenerse en refrigeración, aunque es recomendable mantenerlas en lugar fresco y seco fuera del alcance de los niños. En ningún caso deben congelarse.

PRESENTACIONES: Caja con 90 cápsulas de ribavirina de 200 mg en envase de burbuja y 1 caja con 1 frasco ámpula que contiene 18 mUI de interferón a-2b en 3 ml de solución inyectable.

LEYENDAS DE PROTECCION: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se utilice durante el embarazo. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento deberá ser administrado por médicos con experiencia en productos de biotecnología.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al Tel.: 5728-4422.

NOMBRE DEL DIRECTORIO Y DIRECCION:
SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.
Av. 16 de Septiembre No. 301
Colonia Xaltocán
16090 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:
Reg. Núm. 372M96, S.S.A.
FEAR-406150/2001/IPPA