ZYLOPRIM*  (Alopurinol)
COMPRIMIDOS
Contra la hiperuricemia
GLAXOSMITHKLINE

- COMPOSICION
- INDICACIONES
- MUTAGENICIDAD
- CARCINOGENICIDAD
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
- EMBARAZO Y FERTILIDAD
- REACCIONES ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
- DOSIS Y ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION
- RECOMENDACIONES Y PRECAUCIONES FARMACEUTICAS

COMPOSICION:

Cada comprimido contiene 100 mg:

Alopurinol B.P.......................... 100 y 300 mg

Comprimidos biconvexos, blancos, redondos, ranurados e impresos Wellcome y U4A.

INDICACIONES: ZYLOPRIM* está indicado para reducir la formación de ácido úrico-urato en condiciones en las que se han presentado depósitos de ácido úrico-urato (artritis gotosa, tofos en piel, nefrolitiasis) o es un riesgo clínico predecible (por ejemplo, tratamiento de malignidades que potencialmente conduce a nefropatía aguda por ácido úrico). Las principales manifestaciones clínicas por la presencia de depósitos de ácido úrico-urato son:

q      Gota idiopática.

q      Litiasis por ácido úrico.

q      Nefropatía aguda por ácido úrico.

q      Enfermedad neoplásica y enfermedad mieloproliferativa con alto grado de reemplazo celular, en las cuales se presentan altos niveles de uratos, ya sea espontáneamente o después de terapia citotóxica.

q      Sobreproducción de uratos provocados por ciertos desórdenes enzimáticos, como: hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa, incluyendo síndrome de Lesch-Nyhan, glucosa-6 fosfatasa incluyendo la enfermedad de almacenamiento de glucógeno, fosforribosilpirofosfato sintetasa, fosforribosilpirofosfato amidotransferasa, adenina-fosforribosiltransferasa.

ZYLOPRIM* está indicado en el manejo de cálculos renales de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relacionados con la actividad deficiente de adenina-fosforribosil-transferasa.

ZYLOPRIM* está indicado en el manejo de cálculos renales recurrentes mixtos de oxalato de calcio, en presencia de hiperuricosuria, cuando han fallado medidas dietéticas, o de control de ingesta de fluidos y similares.

MUTAGENICIDAD: Los estudios citogenéticos muestran que alopurinol no induce aberraciones cromosómicas en células sanguíneas humanas in vitro a concentraciones de hasta 100 mg/ml e in vivo a dosis de hasta 60 mg/día durante un periodo promedio de 40 meses.

Alopurinol no produce compuestos nitrosos in vitro ni afecta la transformación linfocitaria in vitro.

Evidencias de investigaciones bioquímicas y otras citológicas, sugieren fuertemente que alopurinol no tiene efectos negativos sobre el ADN en ningún estadio del ciclo celular y no es mutagénico.

CARCINOGENICIDAD: No se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones ni ratas tratados con alopurinol.

CONTRAINDICACIONES: ZYLOPRIM* no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida al alopurinol o a cualquiera de los componentes de la formulación.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: ZYLOPRIM* debe discontinuarse inmediatamente cuando se presenta salpullido u otra evidencia de sensibilidad.

Deben utilizarse dosis reducidas en pacientes con daño hepático o renal.

Los pacientes bajo tratamiento de hipertensión o insuficiencia cardiaca, por ejemplo, con diuréticos o inhibidores de la ECA, podrían tener alguna lesión concomitante de la función renal, por lo que debe utilizarse alopurinol con cuidado en este grupo.

La hiperuricemia asintomática per se generalmente no se considera una indicación para el uso de ZYLOPRIM*. Una modificación en la dieta y en la ingesta de fluidos junto con el manejo de la causa subyacente, puede corregir la condición.

Ataques agudos de gota: El tratamiento con alopurinol no debe iniciarse hasta tanto no se haya controlado completamente el ataque agudo de gota, ya que de lo contrario se podrían precipitar más ataques.

En los estadios iniciales de tratamiento con ZYLOPRIM*, al igual que con agentes uricosúricos, puede precipitarse un ataque agudo de artritis gotosa. Por lo tanto, se recomienda dar profilaxis con un agente antiinflamatorio adecuado o con colchicina, por lo menos durante un mes. Debe consultarse la literatura en busca de detalles relacionados a dosificación adecuada y advertencias y precauciones.

Si se desarrollan ataques agudos en pacientes que están recibiendo alopurinol, debe continuarse el tratamiento a la misma dosificación mientras se trata el ataque agudo con un agente antiinflamatorio adecuado.

Depósito de xantina: En condiciones en las que la velocidad de formación de uratos está sumamente aumentada (como en enfermedad maligna y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan), la concentración urinaria absoluta de xantina podría, en muy pocos casos, aumentar lo suficiente como para permitir que se deposite en el tracto urinario. El riesgo puede minimizarse con hidratación adecuada para lograr una dilución óptima de la orina.

Impactación de cálculos renales de ácido úrico: Una terapia adecuada con ZYLOPRIM* conduce a la disolución de los grandes cálculos pélvico-renales de ácido úrico, con la remota posibilidad de impactación en el uréter.

EMBARAZO Y FERTILIDAD: La evidencia sobre la seguridad de ZYLOPRIM* en el embarazo humano es inadecuada, aun cuando se ha utilizado ampliamente por muchos años sin aparentes consecuencias negativas. Se debe usar en el embarazo sólo cuando no hay otra alternativa más segura y cuando la enfermedad por sí misma produce riesgos para la madre o el niño.

Lactancia: Los reportes indican que alopurinol y el oxipurinol se excretan en la leche materna.

Se demostraron concentraciones de 1.4 mg/lt. de alopurinol y 53.7 mg/lt. de oxipurinol en la leche materna humana, de una mujer que estaba tomando 300 mg de ZYLOPRIM* por día.

No obstante, no hay información relativa al efecto de alopurinol o sus metabolitos en el bebé amamantado, hasta por 2 años.

Efectos sobre la capacidad de conducir y manejar máquinas: Desde que reacciones adversas como somnolencia, vértigo y ataxia han sido reportados en pacientes que reciben alopurinol, se debe tener cuidado antes de conducir, manejar maquinaria o participar en actividades peligrosas a menos que los pacientes estén seguros que el alopurinol no afecta adversamente su funcionamiento.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas asociadas a ZYLOPRIM* en la población general tratada, son raras y en su mayoría son de naturaleza menor.

La incidencia es mayor en presencia de daño hepático y/o renal.

Reacciones dérmicas: Estas son las reacciones más comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Pueden ser pruríticas, maculopapulares, algunas veces descamativas, algunas veces pupúricas y raramente exfoliativas.

Si esas reacciones se presentan, se debe discontinuar el tratamiento con ZYLOPRIM* inmediatamente.

Después de la recuperación de una reacción leve, si se desea se puede reinstituir el tratamiento con ZYLOPRIM* a dosis bajas (por ejemplo, 50 mg/día) y ser gradualmente aumentadas.

Si el salpullido reaparece, se debe discontinuar ZYLOPRIM* permanentemente.

Reacciones dérmicas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artalgia y/o eosinofilia, similares a los síndromes de Stevens-Johnson y/o de Lyell, se presentan raramente. Vasculitis y respuesta tisular asociadas pueden manifestarse en varias formas incluyendo hepatitis, nefritis intersticial y muy raramente epilepsia.

Si tales reacciones se presentan, pueden hacerlo en cualquier momento durante el tratamiento.

ZYLOPRIM* debe entonces discontinuarse inmediata y permanentemente.

Los corticosteroides pueden ser útiles en el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad en piel.

Cuando se han presentado reacciones generalizadas de hipersensibilidad, usualmente ha habido también daño hepático y/o renal, particularmente en aquellos casos con resultado fatal.

Ha sido reportado muy raramente choque anafiláctico agudo.

Linfadenopatía angioinmunoblástica: Raramente se ha descrito linfadenopatía angioinmunoblástica después de una biopsia de linfadenopatía generalizada.

La misma parece ser reversible al discontinuarse ZYLOPRIM*.

Función hepática: Muy raramente se ha descrito disfunción hepática desde asintomática presentada en pruebas de la función hepática hasta hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis granulomatosa) sin evidencia clara de más hipersensibilidad generalizada.

Desórdenes gastrointestinales: En los primeros estudios clínicos se reportaron naúseas y vómitos.

Estudios posteriores sugieren que esta reacción no es un problema significativo y puede evitarse tomando ZYLOPRIM* después de las comidas.

Hematemesis recurrente y esteatorrea se han reportado como eventos extremadamente raros.

Sistema sanguíneo y linfático: Se han recibido reportes ocasionales de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, particularmente en individuos con funciones renal y/o hepática menoscabadas, lo que refuerza la necesidad de un cuidado particular en este grupo de pacientes.

Misceláneos: Ocasionalmente se han reportado fiebre, malestar general, astenia, cefalea, vértigo, ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis, parestesias, neuropatía, desórdenes visuales, cataratas, cambios maculares, modificaciones en el sitio del gusto, estomatitis, cambio en hábitos intestinales, infertilidad, impotencia, diabetes mellitus, hiperlipemia, furunculosis, alopecia, decoloración del cabello, angina, hipertensión, bradicardia, edema, uremia, hematuria, angioedema y ginecomastia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

6-Mercaptopurina y azatioprina: La azatioprina se metaboliza a 6-mercaptopurina cuando es inactivada por la acción de la xantinooxidasa.

Cuando la 6-mercaptopurina o azatioprina es dada concomitantemente con ZYLOPRIM*, se debe administrar sólo la cuarta parte de la dosis usual de 6-mercaptopurina o azatioprina, puesto que la inhibición de la xantinooxidasa prolongará su actividad.

Vidarabina (abinósido de adenina): La evidencia sugiere que la vida media plasmática de la vidarabina se prolonga en presencia de alopurinol. Cuando los dos productos se utilizan concomitantemente, se necesita una vigilancia cuidadosa para reconocer efectos tóxicos aumentados.

Salicilatos y agentes uricosúricos: Oxipurinol, el principal metabolito del alopurinol que es terapéuticamente activo, se excreta por los riñones en forma similar a los uratos. Entonces, drogas con actividad uricosúrica como probencid o dosis altas de salicilatos, podrían acelerar la excreción de oxipurinol, lo que disminuiría la actividad terapéutica de ZYLOPRIM*. El significado clínico de esto debe ser valorado en cada caso.

Clorpropamida: Si ZYLOPRIM* se da concomitantemente con clorpropamida cuando la función renal es pobre, puede haber un riesgo aumentado de actividad hipoglucémica prolongada, ya que el alopurinol y la clorpropamida pueden competir por su excreción en el túbulo renal.

Anticuagulantes cumarínicos: No hay evidencia de que las interacciones entre alopurinol y los cumarínicos, vistas en condiciones experimentales, tengan algún significado clínico.

Sin embargo, todos los pacientes que estén recibiendo anticoagulantes deben ser cuidadosamente controlados.

Fenitoína: Alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de fenitoína, pero el significado clínico de esto no ha sido demostrado.

Teofilina: Se ha reportado inhibición del metabolismo de la teofilina. El mecanismo de la interacción podría explicarse al estar la xantinooxidasa involucrada en la biotransformación de la teofilina en el hombre. Los niveles de teofilina deben ser controlados en pacientes que inician o aumentan su terapia con alopurinol.

Ampicilina-amoxicilina: Se ha reportado aumento de la frecuencia de salpullido entre pacientes que reciben ampicilina o amoxicilina concomitantemente con alopurinol, comparado con pacientes que no están recibiendo a la vez ambas drogas. La causa de esta asociación reportada no ha sido establecida. No obstante, se recomienda que en pacientes que están recibiendo alopurinol, se utilice un tratamiento alternativo a la ampicilina o amoxicilina en donde esté disponible.

Ciclosfosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbacina y mecloretamina: Se ha reportado supresión medular incrementada producida por la ciclofosfamida y otros agentes citotóxicos en pacientes con enfermedad neoplásica (diferentes a la leucemia), en presencia de alopurinol.

Sin embargo, en un estudio bien controlado de pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbacina y/o mecloretamina (clorhidrato de mustina), no pareció que el alopurinol incrementara la reacción de estos agentes citotóxicos.

Ciclosporina: Reportes sugieren que las concentraciones plasmáticas de ciclosporina podrían incrementarse durante el tratamiento concomitante con alopurinol.

La posibilidad de toxicidad aumentada de la ciclosporina debe considerarse si ambas drogas son coadministradas.

Teratogenicidad: Un estudio en ratas que recibieron dosis intraperitoneales de 50 ó 100 mg/kg en los días 10 ó 13 de la gestación resultó en anormalidades fetales, no obstante, en un estudio similar en ratas con dosis de hasta 120 mg/kg en el día 12 de la gestación no se observaron anormalidades.

Estudios amplios con dosis orales altas de alopurinol en ratas hasta de 100 mg/kg/día, en ratas de 200 mg/kg/día y en conejas hasta de 150 mg/kg/día durante los días 8 a 16 de la gestación, no produjeron efectos teratogénicos.

Un estudio in vitro utilizando glándulas salivares fetales de ratón en cultivo para detectar embriotoxicidad, indicó que no es de esperar que alopurinol cause embriotoxicidad sin causar también toxicidad materna.

DOSIS Y ADMINISTRACION:

Adultos: ZYLOPRIM* debe introducirse a dosis bajas, por ejemplo, 100 mg/día, para reducir el riesgo de reacciones adversas. La dosis debe aumentarse sólo si la respuesta del urato sérico es insatisfactoria. Debe observarse cuidado extremo si la función renal es pobre (ver Dosis en presencia de lesión renal). Se sugieren los siguientes esquemas: 100 a 200 mg/día en condiciones leves; 300 a 600 mg/día en condiciones moderadamente severas,700 a 900 mg/día en condiciones severas.

Si se requieren dosis con base en mg/kg de peso corporal, deben utilizarse 2 a 10 mg/kg/día. Si está disponible, debe utilizarse ZYLOPRIM* en gránulos en vez de partir las tabletas.

Niños: Menores de 15 años: 10 a 20 mg/kg/día hasta un máximo de 400 mg diarios. El uso en niños está raramente indicado, excepto en condiciones malignas (especialmente leucemia) y en ciertos desórdenes enzimáticos como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Ancianos: En ausencia de datos específicos, debe usarse la dosificación más baja que produzca reducción satisfactoria de uratos. Debe presentarse particular atención a las recomendaciones de dosificación en presencia de lesión renal y a las precauciones y advertencias.

Dosis en presencia de lesión renal: Puesto que el alopurinol y sus metabolitos se excretan por riñón, una función renal menoscabada puede conducir a una retención de la droga y/o sus metabolitos, con la consecuente prolongación de sus vidas medias plasmáticas. En insuficiencia renal severa es recomendable usar menos de 100 mg/día o usar dosis única de 100 mg a intervalos mayores de un día.

Si hay facilidad para determinar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, se debe ajustar la dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100 mmol/lt. (15.2 mg/lt.).

El alopurinol y sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis renal. Si se requiere diálisis 2 ó 3 veces por semana, se debe considerar un régimen de dosificación alternativo de 300 a 400 mg de ZYLOPRIM* inmediatamente después de cada diálisis, sin tomar ninguna dosis en el intermedio.

Dosis en presencia de daño hepático: Deben utilizarse dosis reducidas en pacientes con función hepática menoscabada. Se recomienda efectuar pruebas de la función hepática en forma periódica durante los estadios iniciales de la terapia.

Tratamiento de condiciones con alta producción de uratos, como neoplasia o síndrome de Lesch-Nyhan: Es recomendable corregir la hiperuricemia y/o hiperuricosuria existentes con ZYLOPRIM* antes de empezar la terapia citotóxica.

Es importante asegurar una hidratación adecuada para mantener una diuresis óptima y tratar de alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad del ácido úrico-uratos. La dosis de ZYLOPRIM* debe estar en el rango bajo del esquema de dosificación recomendado. Si la nefropatía por uratos u otra patología ha comprometido la función renal, deben seguirse los consejos dados en dosis en presencia de lesión renal.

Estos pasos podrían reducir el riesgo de depósitos de xantina y/u oxipurinol que complicarían la situación clínica (ver Interacciones medicamentosas y reacciones adversas).

Recomendaciones de monitorización: La dosis debe ajustarse mediante el monitoreo de las concentraciones séricas de uratos y de los niveles urinarios de ácido úrico-uratos, a intervalos apropiados.

Instrucciones para su uso: ZYLOPRIM* debe tomarse una vez al día después de una comida. Es bien tolerado, especialmente después de tomar alimentos.

Si la dosis diaria excede 300 mg y se manifiesta intolerancia gastrointestinal, podría ser apropiado un régimen de dosis divididas.

SOBREDOSIFICACION:

Síntomas y signos: La ingesta de hasta 22.5 g de alopurinol sin efectos adversos ha sido reportada.

Síntomas y signos que incluyeron naúseas, vómitos, diarrea y mareo fueron reportados de un paciente que ingirió 20 g de alopurinol. Se logró la recuperación después de medidas generales de soporte.

Manejo: La absorción masiva de ZYLOPRIM* puede llevar a una inhibición considerable de la actividad de la xantina oxidasa, lo cual no debería tener efectos indeseables a menos que afecte la medicación concomitante, especialmente 6-mercaptopurina y/o azatioprina. Una adecuada hidratación para mantener una diuresis óptima, facilita la excreción de alopurinol y de sus metabolitos. Si se considera necesario, se puede utilizar la hemodiálisis.

RECOMENDACIONES Y PRECAUCIONES FARMACEUTICAS: Almacenar a menos de 25°C. Mantener seco.

GLAXOSMITHKLINE
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