AROMASIN*  (Exemestano)
GRAGEAS
Tratamiento hormonal de segunda línea del cáncer de mama avanzado
PFIZER, S.A.

- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TEAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACION
- RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada gragea contiene:

Exemestano............................. 25 mg

Excipiente c.b.p........................ 1 gragea

INDICACIONES TEAPEUTICAS: AROMASIN* está indicado para el tratamiento hormonal de segunda línea del cáncer de mama avanzado (CMA) en mujeres con un estado posmenopáusico natural o inducido artificialmente y cuya enfermedad avanzó después del tratamiento único con antiestrógenos.

También está indicado para el tratamiento en mujeres en etapa posmenopáusica con CMA cuya enfermedad ha progresado seguida de múltiples terapias hormonales.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El exemestano es un inactivador esteroidal de la aromatasa, irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógeno a través de la inactivación de la aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para el cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, el exemestano redujo significativamente las concentraciones de estrógeno sérico, empezando desde una dosis de 5 mg, y alcanzando la supresión máxima (>90%) con una dosis de 10 a 25 mg. En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización completa del cuerpo se redujo en 98%.

En estudios multicentro fase II, AROMASIN* ha demostrado una tasa de respuesta objetiva global de 10% en la dosis diaria de 25 mg en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tuvieron progresión de la enfermedad después de la terapia hormonal estándar (antiestrógenos y progestina o inhibidores no esteroidales de la aromatasa). La mediana de la duración de la respuesta en estos estudios fue de 46 semanas. Considerando también la estabilización prolongada (de al menos 6 meses), el 31% de las pacientes se beneficiaron de la enfermedad. Los beneficios clínicos en términos del estado de desempeño y los signos y síntomas relacionados con el tumor fue similar en ambas, aquellas pacientes que respondieron y aquellas que experimentaron una estabilización prolongada.

El exemestano no posee ninguna actividad progestagénica o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida al 17-hidro derivado, principalmente en dosis altas. En estudios de dosis múltiples diarias, el exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal del cortisol o la aldosterona, medidos antes o después del reto con ACTH, demostrándose así su selectividad con respecto a las otras enzimas involucradas en la vía esteroidogénica.

Los reemplazos con glucocorticoides o mineralocorticoides son, por lo tanto, necesarios. Se ha observado un ligero incremento, no dependiente de la dosis en los niveles de HL y FSH séricos aun en dosis bajas; este efecto es, sin embargo, el esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel de la pituitaria, debido a la reducción en los niveles de estrógeno que estimulan la secreción de gonadotropinas de la pituitaria también en mujeres posmenopáusicas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral, el exemestano es absorbido rápidamente, aunque datos en animales sugieren que la biodisponibilidad oral podría ser incompleta debido a un metabolismo de primer paso. En una dosis única de 25 mg, administrada después de un alimento, se alcanzan niveles promedio en plasma de 18 ng/ml dentro de las 2 horas posteriores a la dosis. Se ha demostrado que los alimentos mejoran la absorción, que resulta en niveles plasmáticos de 40% mayores que los observados en sujetos bajo condiciones de ayuno.

Distribución: Después del pico, los niveles plasmáticos de exemestano declinan de una manera poliexponencial con una vida media terminal de aproximadamente 24 horas. El exemestano se distribuye extensamente en los tejidos, de acuerdo con lo reflejado por un alto volumen de distribución. La unión del exemestano a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90% y la fracción unida es independiente de la concentración total. La distribución del fármaco y/o de sus metabolitos en las células sanguíneas es mínimo.

Metabolismo y excreción: No se observó ninguna desviación significativa de la farmacocinética, proporcional a la dosis, en voluntarios sanos, hasta de 50 mg de dosis oral. Después de la administración diaria repetida de 25 mg, las concentraciones plasmáticas del fármaco fueron de un orden similar a las medidas después de la dosis única. Después de la administración oral de una dosis simple de exemestano radiomarcado, la eliminación de productos relacionados con el fármaco demostró ser esencialmente completa dentro de 1 semana, con aproximadamente iguales proporciones de la dosis eliminada en orina y heces. La cantidad de fármaco excretado íntegro en la orina es menor de 1% de la dosis. La depuración del exemestano es alta, debido principalmente al metabolismo. La biotransformación procede a través de la oxidación del grupo metileno en la posición 6, vía la isoenzima CYP3A4 y/o la reducción del grupo 17-ceto por la aldocetoreductasa. Subsecuentemente, se forman muchos metabolitos secundarios, cada uno formando parte de una cantidad limitada de la dosis. Los metabolitos son o bien inactivos, o menos activos que el fármaco original en la inactivación de la aromatasa.

CONTRAINDICACIONES: AROMASIN* Grageas está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los excipientes, en mujeres premenopáusicas y en mujeres embarazadas o lactantes.

PRECAUCIONES GENERALES: AROMASIN* no debe administrarse en mujeres con un status endocrino premenopáusico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Si el fármaco se toma accidentalmente, la administración debe suspenderse inmediatamente.

En estudios de reproducción animal, el examestano demostró algunos efectos tóxicos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: AROMASIN* ha sido generalmente bien tolerado en los estudios clínicos. Los eventos adversos fueron generalmente de leves a moderados y sólo el 2.8% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a una pobre tolerancia. Los eventos adversos comunes relacionados con el fármaco incluyeron rubor, náusea, fatiga, mareo y aumento de sudación.

Otros eventos menos comunes incluyen: dolor de cabeza, insomnio, dolor, rash, dolor abdominal, anorexia, vómito, depresión, alopecia, edema periférico o de piernas, constipación y dispepsia.

Se ha observado una reducción ocasional en los linfocitos en aproximadamente 20% de los pacientes que reciben exemestano, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente; sin embargo, los valores medios de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó ningún incremento correspondiente en las infecciones virales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Evidencia in vitro mostró que el fármaco es metabolizado a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas, y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio clínico farmacocinético, la inhibición específica del CYP 3A4 por ketoconazol no mostró efectos significantes en la farmacocinética del examestano. Una posible disminución de los niveles plasmáticos del examestano por inductores conocidos de CYP 3A4 no pueden ser excluidos.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ocasionalmente, se ha observado una elevación de las pruebas de función hepática y fosfatasa alcalina en suero. Estos cambios fueron en su mayoría atribuibles a la patología subyacente (presencia de metástasis en hígado y/o hueso) y pueden o no estar relacionadas con el exemestano.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: El exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámsters chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleo de ratón. El exemestano fue clastogénico en linfocitos humanos in vitro en una concentración de 12.5 mg/ml, aproximadamente 700 veces la Cmáx. en plasma de humanos en la dosis recomendada de 25 mg, después de la administración simple.

Toxicología reproductiva: El exemestano causó agrandamiento placentario, distocia y gestación prolongada cuando se administró a ratas preñadas en dosis mayores de 4 mg/kg/día. En estas dosis, hubo también una resorción incrementada, una reducción en el número de fetos vivos, un peso fetal disminuido y una osificación retardada. La administración del exemestano a ratas preñadas en dosis de 50 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis causó un incremento en la resorción fetal, pero ninguna evidencia de teratogenicidad hasta la dosis de 810 mg/kg/día. El exemestano en conejos, en dosis diarias de 270 mg/kg durante la organogénesis, causó abortos, un incremento en las resorciones y una reducción en el peso corporal del feto, aunque no hubo incremento en la incidencia de malformaciones.

Carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad no se llevaron a cabo con exemestano, dada la población objetivo.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Pacientes adultos y ancianos: La dosis recomendada de AROMASIN* es de una tableta de 25 mg una vez al día, de preferencia después de algún alimento. El tratamiento con AROMASIN* debe continuar hasta que el avance del tumor sea evidente.

No se requiere ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Niños: No se recomienda el uso en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: Se han llevado a cabo estudios clínicos con exemestano administrado en una sola dosis de hasta 800 mg a voluntarias sanas y hasta de 600 mg diario a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas.

En ratas y perros, se observó letalidad después de dosis individuales orales, equivalentes a 2,000 y 4,000 veces, respectivamente, la dosis recomendada en humanos sobre una base de mg/m2. No hay un antídoto para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACION: Caja con 30 grageas.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

PFIZER, S.A.
* Marca registrada