SPIRIVA*  (Tiotropio)
CAPSULAS
Tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:

Bromuro de tiotropio monohidratado
   equivalente a........................................ 18
mg
   tiotropio

Excipiente c.b.p....................................... 1 cápsula

INDICACIONES TERAPEUTICAS: SPIRIVA* está indicado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), de la disnea asociada y en la prevención de las exacerbaciones de la EPOC.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: El tiotropio es un compuesto amonio cuaternario no quiral. Cuando se inhala, gran proporción de la dosis administrada se deposita en el tracto gastrointestinal y una porción mucho menor se aloja en el pulmón. Muchos de los datos farmacocinéticos que se describen a continuación, fueron obtenidos con dosificaciones mayores a las recomendadas en terapéutica:

Absorción: Tras la inhalación de polvo seco por voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de 19.5%, sugiere que la fracción que alcanza a los pulmones es altamente biodisponible. Dada la estructura química del compuesto, el tiotropio es escasamente absorbido por el tracto gastrointestinal. No se ha considerado que la ingesta de alimento influya en su absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron observadas 5 minutos después de la inhalación.

Distribución: El fármaco se une a las proteínas plasmáticas en 72% y muestra un volumen de distribución de 32 lt./kg. En estado estable, los niveles plasmáticos máximos del tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 17 a 19 pg/ml a los 5 minutos de haberse efectuado la inhalación de 18 mg en polvo seco y descendieron rápidamente en forma multicompartamental. En estado estable, las concentraciones plasmáticas fueron de 3 a 4 pg/ml. Los estudios en ratas han mostrado que el tiotropio no penetra la barrera hematoencefálica en forma relevante.

Biotransformación: El alcance de la biotransformación es pequeño. Lo anterior se evidencia por la excreción urinaria de 74% en forma inmodificada tras su administración intravenosa en voluntarios sanos. Los experimentos in vitro llevados acabo en microsomas hepáticos y en hepatocitos humanos sugieren que cierta proporción del fármaco (<20% de la dosis administrada por vía intravenosa) se metaboliza mediante oxidación por el citocromo P450 y su subsecuente conjugación de glutatión a una variedad de metabolitos fase II. Esta vía enzimática, puede ser bloqueada por los inhibidores del citocromo CYP450 2D6 y 3A4, la quinidina, el ketoconazol y el gestodeno. Por tanto, el citocromo CYP450 2D6 y 3A4 se encuentran involucrados en la vía metabólica responsable en la eliminación de pequeñas porciones de la dosis administrada. El tiotropio, aun a concentraciones de dosis supraterapéuticas, no inhibe al citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A, dentro de los microsomas hepáticos.

Eliminación: Tras su inhalación, la vida media de eliminación terminal del tiotropio es de entre 5 a 6 días. El aclaramiento total es de 880 ml/minuto tras una dosis intravenosa administrada a voluntarios jóvenes sanos, con una variabilidad interindividual de 22%. Cuando el tiotropio se administra por vía intravenosa, su eliminación inmodificada se da por la orina (74%). Tras la administración inhalada en polvo seco, la excreción urinaria corresponde al 14% y resto del fármaco no absorbido se elimina a través de las heces. El aclaramiento renal excede al aclaramiento de la creatinina, lo que es indicativo de su excreción por vía urinaria. Tras la administración diaria prolongada en pacientes con EPOC, el estado estable farmacocinético se alcanzó después de 2 a 3 semanas sin evidencia de acúmulo.

A rangos terapéuticos, el tiotropio presenta una farmacocinética lineal tras su administración tanto intravenosa como por inhalación en forma de polvo.

Pacientes de edad avanzada: Al igual que sucede con todos los fármacos que se excretan por vía renal, se ha asociado a la edad avanzada con el decremento del aclaramiento renal del tiotropio (326 ml/minuto en pacientes con EPOC menores de 58 años y de 163 ml/minuto en pacientes con EPOC mayores de 70 años) que puede explicarse por la disminución de la función renal en dichos grupos etarios. La excreción urinaria tras su inhalación, desciende de 14% (voluntarios jóvenes sanos) al 7% (pacientes con EPOC), sin embargo, las concentraciones plasmáticas no cambian en forma significativa en pacientes de edad avanzada con EPOC si se comparan sus variabilidades intra e interindividuales (43% de incremento en el AUC0-4h tras la administración del tiotropio en polvo).

Pacientes con insuficiencia renal: Acorde con otros fármacos, cuya vía de eliminación es predominantemente renal, la insuficiencia renal ha sido asociada con el incremento de las concentraciones plasmáticas del principio activo y con una reducción del aclaramiento del fármaco tras la administración intravenosa o por inhalación del tiotropio en polvo. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de la creatinina de 50 a 80 ml/minuto), que es común en pacientes de edad avanzada, sólo incrementa ligeramente las concentraciones plasmáticas del fármaco (39% de incremento en el AUC0-4h tras su administración intravenosa). En pacientes con EPOC e insuficiencia renal moderada (aclaramiento de la creatinina de <50 ml/minuto), la administración del tiotropio por vía intravenosa, dio como resultado la duplicación de las concentraciones plasmáticas (82% de incremento del AUC0-4h).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que ésta tenga relevancia en la farmacocinética del tiotropio. El fármaco es predominantemente aclarado por vía renal (74% en jóvenes voluntarios sanos y se liga a ésteres simples no enzimáticos y a metabolitos farmacológicamente inactivos).

El tiotropio es un agente antimuscarínico específico de acción prolongada. Presenta una afinidad por los subtipos de los receptores muscarínicos M1 a M5. En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M3 da como resultado, la relajación de la musculatura lisa bronquial. La competitividad y el antagonismo de tipo reversible fueron demostrados con receptores de origen humano y animal y en aislados de preparaciones orgánicas. En estudios preclínicos in vitro e in vivo, los efectos broncoprotectores fueron dosis-dependientes y durante por lo menos 24 horas. La prolongada duración del efecto se debe a su baja disociación desde los receptores muscarínicos M3, mostrando una vida media significativamente prolongada comparada con la del ipratropio. El tiotropio es tópicamente (bronquios) selectivo cuando se administra mediante inhalación, y posee un aceptable rango terapéutico antes de dar paso a efectos anticolinérgicos sistémicos indeseables. La disociación desde los receptores M2 es más rápida que desde los M3. La alta potencia del principio activo y la baja disociación desde los receptores, encuentran su correlación clínica en la significativa y prolongada broncodilatación producida en pacientes con EPOC.

La acción broncodilatadora del tiotropio es resultante de un efecto local en un sitio específico y no producto de un efecto sistémico.

El desarrollo clínico, incluyó cuatro estudios aleatorizados de un año de duración y dos de 6 meses en estudios doble ciego con 2663 pacientes con EPOC (1,308 recibiendo SPIRIVA*). El programa de un año de duración consistió de dos estudios controlados con placebo y dos controlados con ipratropio. Los estudios a 6 meses de duración fueron controlados ambos con salbutamol y placebo. Tales estudios incluyeron una evaluación de la función respiratoria, disnea, exacerbaciones de la EPOC y la evaluación de su salud relacionada con su calidad de vida.

En los estudios mencionados, SPIRIVA* se administró una vez al día y proporcionó una mejoría en la función pulmonar (volumen de espiración forzada en un minuto, FEV1 y capacidad vital forzada, FVC) a los 30 minutos tras la administración de la primera dosis y se mantuvo durante 24 horas. La farmacodinamia en estado estable se alcanzó durante la primera semana, con la mayor broncodilatación al tercer día. SPIRIVA* mejoró los picos espiratorios promedio (PEFR) tanto matutinos como vespertinos según los registros diarios de los pacientes.

La mejoría de la función respiratoria con SPIRIVA* se demostró mediante el periodo de administración en seis estudios a largo plazo. Tales mejorías se mantuvieron sin evidencia de tolerancia.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, a la atropina y sus derivados, como por ejemplo, ipratropio u oxitropio.

PRECAUCIONES GENERALES: SPIRIVA* es un broncodilatador de efecto prolongado y no debe ser empleado para el tratamiento de episodios agudos de broncospasmo ni como terapia de rescate. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden suceder tras la inhalación del polvo de SPIRIVA*.

Al igual que con otros anticolinérgicos, SPIRIVA* debe ser utilizado con precaución en pacientes con glaucoma del ángulo estrecho, hiperplasia prostática o con obstrucción vesical.

En general, todos los medicamentos inhalados pueden dar lugar a broncospasmo inducido. Al igual que con otros fármacos que se excretan predominantemente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de la creatinina <50 ml/min) deberán ser monitorizados estrechamente durante el tratamiento con SPIRIVA*.

Los pacientes deben ser instruidos en relación a la administración correcta de SPIRIVA*. Se debe evitar que el polvo penetre en los ojos. El dolor ocular o la molestia, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas asociadas con congestión conjuntival y corneal o edema, pueden ser signos de glaucoma del ángulo estrecho. Cuando se encuentren asociados dichos síntomas, deberá acudirse inmediatamente al especialista. El medicamento debe ser empleado solo una vez al día. Sólo debe utilizarse a través del dispensador HandiHalerâ.

PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay información clínica disponible sobre el empleo de SPIRIVA* durante el embarazo.

Estudios preclínicos no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario-fetal, nacimiento o desarrollo posnatal.

No hay información disponible sobre mujeres lactando expuestas al tiotropio.

Con base en estudios realizados en roedores lactando, una escasa cantidad de tiotropio se excreta a través de la leche materna, por lo que SPIRIVA* no debe ser administrada durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos para el producto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La siguiente información está basada en los resultados de cuatro estudios clínicos realizados en 906 pacientes que fueron tratados con SPIRIVA* hasta por un año:

Tracto gastrointestinal:

q      14%: Sequedad de boca usualmente ligera, la cual se resolvió espontáneamente durante la continuación del tratamiento.

q      >1% y <10%: Constipación.

Aparato respiratorio:

q      >1% y <10%: Tos e irritación local (al igual que con otros tratamientos inhalados).

Aparato cardiovascular:

q      >0.1% y <1%: Taquicardia.

Aparato urinario:

q      >0.1% y <1%: En sujetos con factores predisponentes, dificultad para orinar y retención urinaria.

Hipersensibilidad:

q      >0.1% <1%: Angioedema.

La presencia de conjuntivitis bilateral, así como la sequedad de boca fueron datos observados tras la administración repetida de 141 mg en jóvenes voluntarios sanos, molestias que se resolvieron espontáneamente al proseguirse con la medicación.

En un estudio a dosis múltiples llevado acabo en pacientes con EPOC, con una dosificación diaria máxima de 36 mg de tiotropio durante más de 4 semanas, el único evento adverso reportado fue la sequedad bucal relacionada con la administración del tiotropio.

La mayoría de las reacciones adversas mencionadas pueden ser atribuidas a las propiedades anticolinérgicas del medicamento. Otros efectos de este tipo suelen ser la visión borrosa y el glaucoma agudo. Al igual que con otras terapias inhaladas, puede ocurrir broncospasmo inducido.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: La administración concomitante de SPIRIVA* con otros anticolinérgicos no ha sido estudiada y, por lo tanto, no se recomienda.

Aunque no se han llevado a cabo estudios formales acerca de las posibles interacciones farmacológicas, se ha administrado SPIRIVA* en forma concomitante con otros fármacos de distinta clase terapéutica sin presencia de eventos adversos, incluidos los broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, y esteroides orales e inhalados; todos ellos comúnmente utilizados en el control y manejo de la EPOC.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No han sido descritas hasta el momento.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios preclínicos específicos no se presentó evidencia de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis o sobre la fertilidad.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Mayores de 12 años y adultos: Debe administrarse el contenido de una cápsula (polvo) de SPIRIVA* al día, mediante la utilización del inhalador HandiHalerâ, a la misma hora.

Las cápsulas de SPIRIVA* no deben ser tragadas.

Los pacientes de edad avanzada, pueden utilizar SPIRIVA* a la dosis antes recomendada al igual que los pacientes con insuficiencia hepática y/o renal. Dado que el medicamento se excreta predominantemente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, deberán ser monitoreados en forma estrecha.

No existe experiencia previa en menores de 12 años, por lo que no deberá ser utilizado el medicamento en dichos grupos de edad.

HandiHalerâ

1 tapa

2 boquilla

3 cámara central

4 botón perforador de la cápsula

5 base

Abrir la tapa del HandiHalerâ jalándola hacia arriba. Luego abrir la boquilla.

Tomar la cápsula de SPIRIVA* y colocarla verticalmente en la cámara central del HandiHalerâ, como se ilustra en la figura.

Cerrar la boquilla firmemente hasta que se escuche un click, manteniendo abierta la tapa del HandiHalerâ.

Mantener el HandiHalerâ con la boquilla hacia arriba, a continuación, presionar completamente el botón verde una vez, y luego soltarlo. Esto permite liberar al medicamento contenido en la cápsula.

Antes de colocar el HandiHalerâ en la boca, exhalar completamente.

Colocar el HandiHalerâ en la boca y cerrar los labios estrechamente alrededor de la boquilla. Mantener la cabeza en posición hacia arriba y respirar lenta y profundamente, para que el usuario perciba la vibración de la cápsula.

La inspiración (entrada de aire a las vías respiratorias) debe ser profunda. A continuación, contener la respiración tanto como sea posible y simultáneamente retirar el HandiHalerâ de la boca. Reanudar la respiración normal durante unos segundos y repetir los pasos 5 y 6. Esto vaciará la cápsula completamente.

Abrir la boquilla de nuevo. Voltear el HandiHalerâ como se indica en la figura y desechar la cápsula utilizada.

Cerrar la boquilla y la tapa para el almacenamiento del HandiHalerâ.

Limpiar el HandiHalerâ una vez por mes.

Abrir la tapa y la boquilla. Luego abrir la base levantando el botón verde. Enjuagar completamente el HandiHalerâ con agua tibia para quitar cualquier residuo de medicamento. Vaciar completamente el exceso de agua sobre una toalla de papel y dejar secar bajo la acción del aire, manteniendo abiertas la tapa, la boquilla y la base. La limpieza mensual del HandiHalerâ debe realizarse justo después de haber sido usado y deberá quedar listo para la administración de la próxima dosis dado que el secado tarda aproximadamente 24 horas. De ser necesario, el lado exterior de la boquilla se puede limpiar con una tela de tejido fino, húmeda pero no empapada.

Separe las tiras del blister jalando a lo largo de las perforaciones.

Remover la hoja de aluminio como se indica en la figura hasta que la cápsula sea totalmente visible.

Extraer la cápsula.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: Altas dosis de SPIRIVA* pueden provocar signos y síntomas de tipo anticolinérgico; sin embargo, no se produjeron eventos de este tipo en voluntarios sanos tras la administración inhalada hasta de 282 mg de tiotropio como dosis única.

Es poco probable que ocurra intoxicación aguda por la ingestión oral inadvertida del medicamento debido a su limitada absorción sistémica; sin embargo, si esto llegara a ocurrir se recomienda vaciamiento gástrico y de ser necesario, tratamiento sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 cápsulas y dispositivo dosificador (HandiHalerâ).

Caja con 20 cápsulas.

Producto disponible en Cuba.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCION: Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en Alemania por:
Boehringer Ingelheim Pharma KG
Distribuido por:
BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.
* Marca registrada