PLAVIX (Bisulfato de clopidogrel)


TABLETAS RECUBIERTAS

SANOFI-SYNTHELABO DE PANAMÁ, S.A.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
CONTRAINDICACIONES
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
PRESENTACIONES


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Tabletas

Fórmula: 

Cada tableta contiene:

Bisulfato de clopidogrel (polimorfo, forma 2) equivalente a         75 mg         300 mg
   de clopidogrel

Excipiente cbp                                                                        1 tableta      1 tableta


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PLAVIX® está indicado para la prevención de los siguientes eventos aterotrombóticos:

Clopidogrel está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en:


CONTRAINDICACIONES


Hipersensibilidad a clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. En pacientes con sangrado patológico activo, por ejemplo, úlcera péptica y hemorragia intracraneal.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS


Experiencia en estudios clínicos: Se ha evaluado la seguridad de clopidogrel en más de 44,000 pacientes, incluyendo cerca de 12,000 que recibieron tratamiento por 1 año o más. Clopidogrel, a la dosis de 75 mg/día, fue bien tolerado comparativamente con AAS en dosis de 325 mg/día, de acuerdo con los resultados del estudio CAPRIE. La tolerabilidad general de clopidogrel en el estudio fue similar a la de AAS, independientemente de la edad, género y raza. A continuación se describe la importancia clínica de los eventos adversos observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A como se describe abajo.

Trastornos hemorrágicos: En CAPRIE, la incidencia general de sangrado con clopidogrel y AAS fue la misma (9.3%). La incidencia de eventos severos fue 1.4% y 1.6% en los grupos con clopidogrel y con AAS, respectivamente. 

En los pacientes a los que se les administró clopidogrel, hubo hemorragia gastrointestinal con una frecuencia del 2.0%, y requirió de hospitalización en el 0.7%. En los pacientes que recibieron AAS las frecuencias fueron de 2.7% y 1.1%, respectivamente.

La incidencia general de otras alteraciones hemorrágicas fue mayor en el grupo con clopidogrel (7.3%) comparativamente con AAS (6.5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% vs 0.4%) Los eventos adversos que se reportaron con mayor frecuencia fueron púrpura/equimosis y epistaxis. Otros eventos adversos que se reportaron con menor frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0.4% con clopidogrel, comparativamente con 0.5% con ácido acetilsalicílico (AAS).

En CURE, hubo un incremento en el sangrado mayor y menor en el grupo clopidogrel + AAS, comparativamente con el grupo placebo + AAS (frecuencia de eventos 3.7% vs 2.7%, para sangrado mayor, respectivamente, y de 5.1% vs 2.4% para sangrado menor). Los principales sitios de sangrado fueron gastrointestinal y en los sitios de punción arterial.

El incremento en la incidencia de sangrados que ponen en peligro la vida en el grupo de clopidogrel + AAS, comparativamente con el grupo de placebo + AAS no fue estadísticamente significativo (2.2% vs 1.8%). No hubo diferencia entre los dos grupos en la incidencia de sangrado fatal (0.2% en ambos grupos).
 
La incidencia de sangrados mayores que no ponen en peligro la vida fue significativamente mayor en el grupo de clopidogrel + AAS comparativamente con el grupo de placebo + AAS (1.6% vs 1%) y la incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0.1% en ambos grupos.

La mayor incidencia de sangrado para clopidogrel + AAS fue dependiente de la dosis de AAS (<100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; >200 mg: 4.9%), como la incidencia mayor de sangrado para placebo + AAS (<100 mg: 2.0%; 100-200 mg: 2.3%; 200 mg: 4.0%).

No hubo exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días después de la cirugía de revascularización coronaria en aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento por más de cinco días antes de la cirugía (frecuencia de eventos 4.4% clopidogrel + AAS vs 5.3% placebo + AAS). En los pacientes que continuaron con el tratamiento dentro de los cinco días de la cirugía de revascularización coronaria, la frecuencia de eventos fue de 9.6% para clopidogrel + AAS, y de 6.3% para placebo + AAS.

La incidencia global de sangrado se describe en la Tabla 7 para pacientes que recibieron clopidogrel y AAS en el estudio CURE.

El 92% de los pacientes en el estudio CURE recibieron heparina / heparina de bajo peso molecular, y la frecuencia de sangrado en estos pacientes fue similar a los resultados globales.

Tabla 7: Incidencia de complicaciones de sangrado en estudio CURE (% de pacientes)

Evento

Clopidogrel +
AASa
(n=6,259)

Placebo
(+ AAS)a
(n=6,303)

p

Sangrado mayorb
Sangrado que pone en peligro la vida
         Fatal
         5 g/dl de pérdida de hemoglobina
         Requirieron de intervención
         quirúrgica
         EVC hemorrágico
         Requirió de inotrópicos
         Requirió de transfusión
         (≥ 4 unidades)
Otros sangrados mayores
  Significativamente discapacitante
  Hemorragia intraocular con pérdida 
  significativa de la visión
Requirió de 2 – 3 unidades de sangre
Sangrado menor

3.7c
2.2
0.2
0.9
0.7

0.1
0.5
1.2

1.6
0.4
0.05

1.3
5.1

2.7d
1.8
0.2
0.9
0.7

0.1
0.5
1.0

1.0
0.3
0.03

0.9
2.4

0.001
0.13








0.005




<0.001

a Se usaron otras terapias estándar cuando estuvo indicado
b Sangrado que pone en peligro la vida y otro sangrado mayor
c Frecuencia de evento de sangrado mayor para clopidogrel + AAS que fue dependiente de la dosis de AAS: <100 mg = 2.6%; 100-200 mg = 3.5%; >200 mg = 4.9%
Las tasas de sangrado mayor para clopidogrel + AAS en relación con la edad fueron: <65 años = 2.5%, ≥65 a <75 años = 4.1%,   ≥75 años = 5.9%
d Frecuencia de evento de sangrado mayor para placebo + AAS, que fue dependiente de la dosis de AAS: <100 mg = 2.0%; 100-200 mg = 2.3%; >200 mg = 4.0%
Las tasas de sangrado mayor para placebo + AAS en relación con la edad fueron: <65 años = 2.1%, ≥65 a <75 años = 3.1%, ≥75 años = 3.6% dio lugar a interrumpir la administración del medicamento AAS: AAS

En el estudio CLARITY, la incidencia de sangrado mayor (definido como hemorragia intracraneal, o sangrado con disminución de la hemoglobina > 5 g/dL) fue similar entre los grupos (1.3% vs 1.1%, respectivamente en los grupos clopidogrel + AAS y placebo + AAS). Este hallazgo fue consistente entre todos los subgrupos de pacientes definidos por las características básales, y el tipo de fibrinolítico o de heparina utilizada, La incidencia de sangrado fatal (0.8% vs 0.6%, en el grupo de clopidogrel + AAS y en el grupo de placebo + AAS, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0.5% vs 0.7%, respectivamente) fue bajo y similar entre ambos grupos.

La incidencia global de sangrado mayor no cerebral o de sangrado cerebral en el estudio COMMIT fue baja y similar en ambos grupos, como se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8: Número (%) de pacientes con eventos de sangrado en el estudio COMMIT

Tipo de sangrado

Clopidogrel
(+ AAS)
(N=22,961)

Placebo (+ AAS)
(N=22,891)

p

Mayora no cerebral o cerebralb
           Mayor no cerebral
                              Fatal
           EVC hemorrágico
                              Fatal

134 (0.6%)
82 (0.4%)
36 (0.2%)
55 (0.2%)
39 (0.2%)

125 (0.5%)
73 (0.3%)
37 (0.2%)
56 (0.2%)
41 (0.2%)

0.59
0.48
0.90
0.91
0.81

Otro sangrado no cerebral
(no mayor)

831 (3.6%)

721 (3.1%)

0.005

Cualquier tipo de sangrado no
cerebral

896 (3.9%)

777 (3.4%)

0.004

a Sangrado mayor y sangrado cerebral o no cerebral, que se supone que ocasionó la muerte o que se requirió de transfusión.
b La frecuencia relativa de sangrado mayor no cerebral y de sangrado cerebral fue independiente de la edad. La incidencia de eventos para clopidogrel + AAS por edad fue: < 60 años = 0.3%, ≥ 60 a 70 años = 0.7%, ≥ 70 años = 0.8%. La incidencia con placebo + AAS por edad fue: < 60 años = 0.4%, ≥ 60 a < 70 años = 0.6%, ≥ 70 años = 0.7%.

En el estudio ACTIVE-A, el riesgo de sangrado mayor fue más en el grupo de clopidogrel + AAS que en el grupo de placebo + AAS (6.7% contra 4.3%). El sangrado mayor fue en su mayoría de origen extracraneal en ambos grupos (5.3% en el grupo de clopidogrel + AAS; 3.5% en el grupo de placebo + AAS), principalmente en el aparato digestivo (3.5% contra 1.8%). Hubo un mayor sangrado intracraneal en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo de placebo + AAS (1.4% contra 0.8% respectivamente).

No hubo una diferencia estadísticamente significativa en los riesgos de sangrado fatal y eventos vasculares cerebrales hemorrágicos (0.8% contra 0.6%, respectivamente) entre los grupos (ver Tabla 9).

Tabla 9. Número de pacientes (%) con eventos de sangrado en ACTIVE A

Sangrado

No (%) con eventos

Hazard Ratio (%) (95% IC)

Valor de p

Clopidogrel + AAS(n 3,772)

Placebo + AAS
(n 3,782)

Mayora,b

251(6.7)

162(4.3)

1.6(1.3 a 1.9)

<0.0001

Severoa,b

190(5.0)

122 (3.2)

1.6(1.3 a 2.0)

<0.0001

Fatal

42(1.1)

27(0.7)

1.6(1.0 a 2.5)

0.0680

HICa,b

54(1.4)

29(0.8)

1.9(1.2 a 2.9)

0.0056

Menor

408(10.8)

175(4.6)

2.4(2.0 a 2.9)

<0.0001

Cualquierab

1014(26.9)

651(17.2)

1.7(1.5 a 1.8)

<0.0001

a Como se adjudica
b Incluye 1 paciente con un EVC isquémico adjudicado a hemorrágico pero sin sangrado
HIC= Hemorragia intracraneal incluye EVC hemorrágico y hematoma subdural
c Evento de sangrado mayor para clopidogrel + AAS:< 65 años=3.3 % ≥65 a < 75 años =7.1% ≥ 75 años= 8.3%
  Evento de sangrado mayor para AAS únicamente por edad; :< 65 años=1.9 % ≥65 a < 75 años =3.9 % ≥ 75 años= 6.0%

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa (<0.450G/L) en 4 pacientes (0.04%) con clopidogrel, y en 2 pacientes (0.02%) con AAS. Dos de los 9,599 pacientes a los que se les administró clopidogrel, y ninguno de los 9,586 pacientes a los que se les administró AAS tuvieron cuentas de neutrófilos de cero. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece ser más bajo, debe considerarse esta posibilidad cuando un paciente al que se le administra clopidogrel tiene fiebre o alguna otra manifestación de infección.

Se ha informado de un caso de anemia aplásica con clopidogrel.

La incidencia de trombocitopenia severa (<80 G/L) fue de 0.2% con clopidogrel y de 0.1% con AAS; muy rara vez se ha informado de casos de cuentas plaquetarias ≤ 30 G/L.

En los estudios CURE y CLARITY, el número de casos de trombocitopenia o de neutropenia fue similar en ambos grupos.

A continuación se presentan otras reacciones adversas de trascendencia clínica de las bases de datos de los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A con una incidencia ≥ 0.1%, así como todos los eventos adversos serios y de importancia clínica con una incidencia <0.1%.

Cuando aplique se usará la escala CIOMS de frecuencia: Muy común ≥ 10%; Común ≥1 y < 10%; Poco común ≥ 0.1% y < 1%; Raro ≥ 0.01% y <0.1%; Muy raro <0.01%

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

Trastornos del sistema gastrointestinal:

Plaquetas, sangrado y trastornos de la coagulación:

Piel y anexos:

Leucocitos y sistema retículoendotelial:

Experiencia post-comercialización: Las reacciones secundarias fueron clasificadas por órganos y sistemas. Las frecuencias de las siguientes reacciones adversas no se conocen (no pudieron estimarse de los datos disponibles).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Trastornos inmunológicos:

Trastornos psiquiátricos:

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos vasculares:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Trastornos gastrointestinales:

Trastornos hepato-biliares:

Trastornos de piel y anexos:

Trastornos músculo-esqueléticos, de tejido conectivo y óseo:

Trastornos renales y urinarios:

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Trastornos en estudios de investigación:


PRESENTACIONES


Caja con 14, 28 ó 56 tabletas de 75 mg en envase de burbuja.

Caja con 4 ó 30 tabletas de 300 mg en envase de burbuja.