PLAVIX*  (Bisulfato de clopidogrel)
TABLETAS RECUBIERTAS
Inhibidor de la agregación plaquetaria
SANOFI-SYNTHELABO DE PANAMA, S.A.

- DESCRIPCION
- FARMACOLOGIA CLINICA
- FARMACOCINETICA Y METABOLISMO
- POBLACIONES ESPECIALES
- ESTUDIOS CLINICOS
- INDICACIONES Y USO
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES
- ADVERTENCIAS
- INTERACCIONES DEL FARMACO EN PRUEBAS DE LABORATORIO
- CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, ALTERACION DE LA FERTILIDAD
- EMBARAZO
- LACTANCIA
- REACCIONES ADVERSAS
- SOBREDOSIS
- DOSIS Y ADMINISTRACION
- COMO SE SUMINISTRA
- ALMACENAJE

 

DESCRIPCION: PLAVIX* (bisulfato de clopidogrel) es un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP que actúa mediante inhibición directa de la unión del difosfato de adenosina (ADP) con su receptor, y de la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa. Químicamente se trata de metil [+]-(S)-a-(2-clorofenol)-6.7-dihidrotienol [3,2-c)piridina-5-(4H)-acetato sulfato (1:1). La formula empírica del bisulfato de clopidogrel es C16H16CINO2S H2SO4 y su peso molecular es 419.9.

El bisulfato de clopidogrel es un polvo de color blanco a blancuzco. Es prácticamente insoluble en agua a un pH neutro, pero libremente soluble a un pH de 1. También se disuelve libremente en metanol, se disuelve escasamente en cloruro de metileno y es prácticamente insoluble en etil éter. Tiene una rotación óptica específica de aproximadamente 56°.

PLAVIX* para administración oral se proporciona como tabletas redondas, biconvexas, de color rosa, recubiertas con una película grabada, que contienen 97..875 mg de bisulfato de clopidogrel, que es el equivalente molar de 75 mg de clopidogrel base.

Cada tableta contiene, como ingredientes inactivos, lactosa anhidra, aceite de ricino hidrogenado, celulosa microcristalina, polietilenglicol 6.000 y almidón pregelatinizado. La película rosa para recubrimiento contiene óxido férrico (rojo), hidroxipropil metilcelulosa 2.910, polietilenglicol 6.000 y dióxido de titanio. Las tabletas se pulen con cera de carnauba.

FARMACOLOGIA CLINICA:

Mecanismo de acción: El clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para diversos fármacos, que actúan inhibiendo la función de las plaquetas, se ha podido demostrar que su uso crónico permite disminuir los eventos mórbidos en las personas que presentan enfermedad vascular ateroesclerótica establecida, evidenciada por oclusión arterial cerebral o isquemia cerebral transitoria, angina, infarto al miocardio, o necesidad de una derivación o angioplastia.

Esto indica que las plaquetas participan en la génesis y/o evolución de estos eventos, la tasa de los cuales puede reducirse al inhibir su agregación.

Propiedades farmacodinámicas: El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) con su receptor plaquetario y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glucoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo así la agregación plaquetaria.

La biotransformación del clopidogrel es necesaria para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, pero no se ha aislado al (o a los) metabolito(s) activo(s) responsable(s) de la actividad del fármaco.

El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP al bloquear la ampliación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado.

El clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

El clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor ADP de las plaquetas.

Consecuentemente, las plaquetas expuestas al clopidogrel quedan afectadas por el resto de su periodo de vida.

El efecto antiagregante plaquetario, dependiente de la dosis, puede observarse 2 horas después de la administración de una sola dosis oral de PLAVIX*.

Las dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX* al día inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP en el primer día y la inhibición llega a un estado estable entre los días 3 y 7.

En el estado estable, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg de PLAVIX* por día, fue de entre 40 y 60%.

La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los valores basales después de que se abandona el tratamiento, en un promedio aproximado de 5 días.

FARMACOCINETICA Y METABOLISMO: Después de repetidas dosis orales de 75 mg de clopidogrel (base), las concentraciones en plasma del compuesto primario, el cual no tiene efecto inhibidor de las plaquetas, son muy bajas y en general queda por debajo del límite de cuantificación (0.00025 mg/lt.) más allá de las 2 horas posteriores a la dosificación.

El clopidogrel se metaboliza exhaustivamente por el hígado.

El metabolito circulante principal es un derivado del ácido carboxílico, el cual tampoco tiene efectos sobre la agregación plaquetaria.

Representa aproximadamente 85% de los compuestos relacionados con el fármaco que están en circulación en el plasma.

Después de la dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproximadamente 50% se excretó en la orina y alrededor de 46% en las heces, en los 5 días siguientes a la dosificación. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue de 8 horas después de una sola administración o de administraciones repetidas.

La unión covalente con las plaquetas se determinó como 2% del radiomarcado, con una vida media de 11 días.

Efecto de los alimentos: La administración de PLAVIX* con los alimentos no modificó significativamente la biodisponibilidad del clopidogrel, de conformidad con la valoración hecha por la farmacocinética del principal metabolito circulante.

Absorción y distribución: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel (base); sin embargo, las concentraciones plasmáticas del compuesto están por debajo del límite de cuantificación (0.00025 a las 2 horas).

La farmacocinética del metabolito circulante principal es lineal (las concentraciones en plasma aumentan en proporción a la dosis) en el intervalo de dosis de 30 a 150 mg de clopidogrel.

La cuantificación de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel nos ha permitido saber que la absorción es de por lo menos 50%.

El clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen reversiblemente in vitro con las proteínas de plasma humano (88 y 94%, respectivamente).

La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/ml.

Metabolismo y eliminación: In vitro e in vivo, el clopidogrel sufre una rápida hidrólisis, dando su derivado de ácido carboxílico.

En el plasma y en la orina también se observa el glucurónido del derivado del ácido carboxílico.

POBLACIONES ESPECIALES:

Pacientes geriátricos: Las concentraciones en plasma del metabolito circulante principal son significativamente superiores en personas mayores (>75 años) en comparación con los voluntarios sanos más jóvenes, pero sus niveles en plasma superiores no se asociaron con diferencias en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangrado.

No se necesita de ajuste de dosis para las personas de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX* por día, los niveles en plasma del metabolito circulante principal fueron inferiores en pacientes con una insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 13 ml/minuto) en comparación con los pacientes con una insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/minuto) o con sujetos sanos.

Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue inferior (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar en voluntarios sanos que recibían 75 mg de PLAVIX* por día. No se necesita ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Género: No se observó diferencia significativa en los niveles de plasma del metabolito circulante principal entre hombres y mujeres.

En un estudio de comparación pequeño entre hombres y mujeres, se observó menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un estudio clínico controlado de mucho mayor tamaño (clopidogrel contra ácido acetilsalicílico (aspirina) en pacientes con riesgo de eventos isquémicos, CAPRIE) la incidencia de eventos clínicos aterotrombóticos, de eventos adversos, y de las alteraciones en parámetros de laboratorio, fue similar en hombres y mujeres.

Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas que pudieran existir en relación con la raza.

ESTUDIOS CLINICOS: La evidencia clínica sobre la eficacia de PLAVIX* se deriva del estudio CAPRIE (clopidogrel contra ácido acetilsalicílico (aspirina) en pacientes en riesgo de eventos isquémicos). Este estudio internacional con comparación de dos grupos paralelos, doble ciego aleatorizado, se efectuó en 19,185 pacientes, en 304 centros comparando PLAVIX* (75 mg diariamente) con ácido acetilsalicílico (aspirina) (325 mg diariamente). Los pacientes aleatorizados tuvieron:

q            Historia reciente de infarto al miocardio (dentro de los 35 días anteriores);

q            Historias recientes de un accidente cerebrovascular isquémico (dentro de los 6 meses anteriores) con signos neurológicos residuales de por lo menos una semana de evolución;

q            Enfermedad arterial periférica establecida objetivamente. Los pacientes recibieron tratamiento asignado aleatoriamente, en un promedio de 1.6 años (máximo de 3 años). El parámetro de evaluación principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de un nuevo accidente cerebrovascular isquémico-ictus (fatal o no), un nuevo infarto al miocardio (fatal o no) u otro tipo de muerte vascular. Las muertes que no podían atribuirse fácilmente a causas no vasculares se clasificaron todas como vasculares.

PLAVIX* se asoció con una menor incidencia de eventos resultantes de cualquier clase (939 vs. 1,021, PLAVIX* vs. ácido acetilsalicílico (aspirina), respectivamente).

La reducción del riesgo global (9.78% contra 10.64%) fue de 8.7%, P=0.045. Se obtuvo resultados similares cuando se tuvo en cuenta la morbimortalidad por todas las causas y los ictus por todas las causas en lugar de únicamente la morbimortalidad vascular e ictus isquémicos (reducción de riesgo 6.9%).

En pacientes que sobrevivieron a un infarto al miocardio o a un ictus durante el estudio, la incidencia de eventos subsecuentes fue, una vez más, menor para el grupo de PLAVIX*.

Aunque la significancia estadística favorece al PLAVIX* sobre el ácido acetilsalicílico (aspirina) en forma marginal (P=0.045) y representa el resultado de un solo ensayo que no se repitió, el fármaco de comparación, el ácido acetilsalicílico (aspirina), es por sí mismo efectivo (contra placebo) en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con reciente infarto del miocardio o accidente cerebrovascular.

Por tanto, la diferencia entre PLAVIX* y placebo, aunque no se midió directamente, es considerable.

El estudio CAPRIE incluyó una población que se aleatorizó con base en 3 criterios de inclusión.

La eficacia de PLAVIX* con relación al ácido acetilsalicílico (aspirina) fue heterogénea entre estos grupos (P=0.045).

No está claro si esta diferencia es real o atribuible a la suerte.

A lo largo del estudio se evidenció una tendencia favorable hacia el efecto de clopidogrel para reducir el número de pacientes que experimentaron infarto del miocardio, ictus isquémico y muerte vascular cuando cada componente fue considerado por separado.

La mayor reducción fue en el número de pacientes que experimentaron infarto del miocardio fatal o no fatal (RRR:19.2%).

En los metaanálisis de los estudios de ácido acetilsalicílico (aspirina) contra placebo en pacientes similares a los del estudio CAPRIE, el ácido acetilsalicílico (aspirina) se asoció con una incidencia reducida de eventos aterotrombóticos.

Los resultados de estos estudios sugirieron también heterogeneidad entre los diferentes grupos de pacientes, con un efecto más fuerte en pacientes con un antecedente de infarto al miocardio, y más débil en pacientes con antecedentes de ictus y no discernible en pacientes con un historial de enfermedad vascular periférica.

En relación con la comparación inferida de PLAVIX* con el placebo, no hay indicación de heterogeneidad.

El estudio CURE incluyó a 12,562 pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) y que se presentaron dentro de las 24 horas de iniciado el episodio más reciente de dolor de pecho o de síntomas compatibles con un cuadro de isquemia.

Se requirió que los pacientes tuvieran ya sea cambios ECG compatibles con una nueva isquemia (sin elevación del segmento ST) o bien, elevación de enzimas cardiacas o de troponina l o T a por lo menos dos veces el límite superior de lo normal.

La población de pacientes fue predominantemente caucásica (82%) e incluyó a 38% de mujeres y 52% de pacientes con una edad ³65 años.

Los pacientes fueron randomizados para recibir PLAVIX* (300 mg como dosis de ataque, seguida de 75 mg/día) o placebo y fueron tratados por lo menos durante un año.

Los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg una vez al día) y otras terapéuticas estándares como heparina.

El uso de inhibidores de GPllb/llla no fue permitido durante tres días antes de la randomización.

El número de pacientes que experimentaron el parámetro primario (muerte CV, MI o ictus cerebral) fue de 582 (9.30%) en el grupo tratado con PLAVIX* y de 719 (11.41%) en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 20% (CI 95% de 10%-28%; P=0,00009) para el grupo tratado con PLAVIX* (ver tabla 1).

Al final de 12 meses, el número de pacientes que experimentaron el parámetro coprimario (muerte CV, MI, ictus cerebral o isquemia refractaria) fue de 1,035 (16.54%) en el grupo tratado con PLAVIX* y de 1,187 (18.83%) en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 14% (CI 95% de 6 a 21%, p = 0.0005) para el grupo tratado con PLAVIX* (ver tabla 1).

En el grupo tratado con PLAVIX*, cada componente de los dos parámetros primarios (muerte CV, MI, ictus cerebral, isquemia refractaria) ocurrió menos frecuentemente que en el grupo tratado con placebo.

Tabla 1. Incidentes-parámetros en el
análisis primariao de CURE

Parámetros

PLAVIX*
(+ ácido
acetil-
salicílico)
(n = 6,259)

Placebo
(+ ácido
acetil-
salicílico)
(n = 6,303)

Reducción
de riesgo
relativo (%)
(CI 95%)

Parámetro primario (muerte cardiovascular, MI, ictus)

582
(9.3%)

719
(11.4%)

20%
(10.3, 27.9)
p = 0,00009

Parámetro coprimario (muerte cardiovascular, mi, ictus, isquemia refractaria)

1,035
(16.5%)

1,187
(18.8%)

14%
(6.2, 20.6)
p = 0,00052

Todos los incidentes parámetros individuales:
Muerte CV

318
(5.1%)

345
(5.5%)
(
-7.7, 20.6)

7%

Infarto de miocardio (MI)

324
(5.2%)

419
(6.6%)

23%
(11.0, 33.4)

Ictus cerebral

75
(1.2%)

87
(1.4%)

(-17.7, 36.6)

Isquemia refractaria

544
(8.7%)

587
(9.3%)

7%
(
-4.0, 18.0)

    Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.

    Los componentes individuales no representan un fraccionamiento de los parámetros primarios y coprimarios, sino más bien el número total de sujetos que experimentaron un incidente durante el curso del estudio.

Los beneficios de PLAVIX* se mantuvieron durante todo el curso del ensayo (hasta 12 meses).

En el estudio CURE, el uso de PLAVIX* estuvo asociado con una baja incidencia de muerte CV. MI o ictus cerebral en poblaciones de pacientes con diferentes características.

Los beneficios asociados con PLAVIX* fueron independientes del uso agudo y a largo plazo de otras terapias cardiovasculares, que incluyeron heparina/LMWH (heparinas de bajo peso molecular), inhibidores IV de glucoproteínas IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), medicamentos hipolipemiantes, b-bloqueadores e inhibidores de ACE.

La eficacia de PLAVIX* fue observada independientemente de la dosis de ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg, una vez al día).

El uso de anticoagulantes orales, medicamentos antiagregantes plaquetarios no estudiados y NSAIDs (antiinflamatorios no esteroideos) crónicos, no estuvo permitido en el estudio CURE.

Tabla 2. Relación aleatoria de características basadas
de los pacientes y medicaciones-intervenciones
concomitantes durante el estudio para el ensayo CURE

Características
basales

 

n

Porcentaje de incidentes

PLAVIX*
(+
ácido
acetilsa-
licílico)

Placebo
(+
ácido
acetilsa-
licílico)

Diagnóstico de conjunto


Sin onda Q
Ang. inest.
Otros

12562
3296
8298
968

9.3
12.7
7.3
15.1

11.4
15.5
8.7
19.7

Elev. enzimas Card.

No

9361
3176

8.8
10.7

10.9
13.0

Depresión ST >1.0 mm

No

7273
5288

7.5
11.8

8.9
14.8

Diabetes

No

9721
2840

7.9
14.2

9.9
16.7

MI previo

No

8517
4044

7.8
12.5

9.5
15.4

Ictus previo

No

12055
506

8.9
17.9

11.0
22.4

Medicación-terapia concomitante:

Heparina-LMWH

No

951
11611

4.9
9.7

7.7
11.7

Acido
acetilsalicílico

<100 mg
100 a 200 mg
>200 mg

1927
7428
3201

8.6
9.2
9.9

9.7
10.9
13.7

Antagonistas
GPIIb/IIa

No

11739
823

8.9
15.7

10.8
19.2

b-bloqueadores

No

2032
10630

9.9
9.2

12.0
11.3

Inhibidores ACE

No

4813
7749

6.3
11.2

8.1
13.5

Hipolipemiantes

No

4461
8101

10.9
8.4

13.1
10.6

PTCA/CAG

No

7977
4585

8.1
11.4

10.0
13.8

    Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.

INDICACIONES Y USO: PLAVIX* está indicado para la reducción en la tasa de eventos ateroscleróticos (infarto al miocardio, ictus y muerte vascular) en pacientes con aterosclerosis documentada por un ictus reciente, un infarto del miocardio reciente, o una enfermedad arterial periférica establecida.

Síndromes coronarios agudos: PLAVIX* está indicado en pacientes con angina inestable/IM sin onda Q, incluyendo pacientes manejados medicamente con intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG.

CONTRAINDICACIONES: El uso de PLAVIX* está contraindicado en las siguientes condiciones:

q            Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier componente del producto.

q            Sangrado patológico activo, por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

PRECAUCIONES:

Generales: Al igual que con otros antiagregantes plaquetarios, PLAVIX* debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en riesgo de sangrado por trauma, cirugía u otra condición patológica. Si a un paciente se le va a practicar una cirugía electiva y no se desea el efecto antiagregante plaquetario, PLAVIX* debe suspenderse 7 días antes de la cirugía.

Sangrado GI: PLAVIX* prolonga el tiempo de sangrado. En el estudio CAPRIE, PLAVIX* se asoció con una tasa de sangrado gastrointestinal de 2.0% contra 2.7% el ácido acetilsalicílico (aspirina). PLAVIX* debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen lesiones que son propensas a sangrar (por ejemplo, úlceras). Los fármacos que pudieran inducir estas lesiones como el ácido acetilsalicílico (aspirina) y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) deben utilizarse con precaución en pacientes que toman PLAVIX*.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Se tiene poca experiencia en pacientes con enfermedad hepática grave, quienes pueden presentar diátesis hemorrágica. PLAVIX* debe utilizarse con precaución en este tipo de población.

Información para los pacientes: Los pacientes deben estar al tanto de que cuando han estado tomando PLAVIX* puede requerirse de un tiempo mayor al normal para detener un sangrado y que deben reportar cualquier sangrado anormal a su médico. Los pacientes deben informar a los médicos y a los dentistas que están tomando PLAVIX* antes de que se programe cualquier cirugía y antes de que se les administre un nuevo fármaco.

Interacción de fármacos: El estudio de las interacciones de fármacos específicos proporcionó los siguientes resultados:

Acido acetilsalicílico (aspirina): No modifica la inhibición mediada por el clopidogrel en la agregación plaquetaria inducida por el ADP.

La administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) dos veces al día por un día, no aumentó de manera significativa la prolongación del tiempo de sangrado inducida por PLAVIX*.

PLAVIX* potencia el efecto del ácido acetilsalicílico (aspirina) en la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. PLAVIX* y ácido acetilsalicílico fueron administrados juntos hasta por un año.

Heparina: En un estudio en voluntarios saludables el uso concomitante de PLAVIX* no hizo necesario modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina en la coagulación.

La coadministración de heparina no tiene efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por PLAVIX*.

Sin embargo, dado que la seguridad de esta combinación no ha sido establecida, el uso concomitante debe efectuarse con precaución.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): En voluntarios sanos que reciben naproxén, la administración concomitante estuvo asociada con una tasa mayor de sangrado gastrointestinal oculto. AINES y PLAVIX* deben coadministrarse con precaución.

Warfarina: La seguridad de la coadministración de PLAVIX* con warfarina no se ha establecido. Consecuentemente, la administración concomitante de estos dos agentes debe efectuarse con suma precaución (ver a Precauciones generales).

Otras terapias concomitantes: No hay interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas que se hayan observado cuando PLAVIX* se coadministra con atenolol, nifedipino, o con atenolol y nifedipina juntos. La actividad farmacodinámica de PLAVIX* tampoco se vio significativamente influida por la coadministración de fenobarbital, cimetidina o estrógeno. La farmacodinámica de digoxina o teofilina no se modificó por la coadministración de PLAVIX*:

A una alta concentración in vitro el clopidogrel inhibe el citocromo P450 (2C9). Consecuentemente, PLAVIX* puede interferir con el metabolismo de fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, warfarina, torasemida, fluvastatina, y muchos agentes antiinflamatorios no-esteroideos, pero no hay datos que permitan predecir la magnitud de estas interacciones. Debe tenerse precaución al utilizar PLAVIX* concomitantemente con cualquiera de estos fármacos. Además de los estudios de interacción específica anteriores, los pacientes que ingresaron al estudio CAPRIE recibieron una variedad de medicaciones concomitantes, entre las que se incluyen diuréticos, agentes b-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos, agentes antiepilépticos, terapias de reemplazo hormonal, heparinas (HNF y HBPM), antagonistas GP llb/llla, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

ADVERTENCIAS: Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ha sido informado raramente después de utilizar clopidogrel. La PTT no ha sido observada durante los ensayos clínicos con clopidogrel, sin embargo, en la experiencia poscomercialización ha sido informada a una tasa de alrededor de 4 casos por millón de pacientes expuestos, u 11 casos por millón de pacientes año.

INTERACCIONES DEL FARMACO EN PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce ninguna.

CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, ALTERACION DE LA FERTILIDAD: No hubo evidencia de tumorogenicidad cuando se administró el clopidogrel durante 78 semanas en ratones y durante 104 semanas en ratas a dosis de hasta 77 mg/kg/día de lo que representaba exposiciones del plasma mayores a 25 veces las correspondientes para el humano en una dosis diaria recomendada de 75 mg.

El clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro (prueba Ames, prueba de reparación ADN en hepatocitos de rata, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino, y análisis de cromosoma metafase de linfocitos humanos) y en una prueba in vivo (prueba de micronúcleo por ruta oral en ratones).

Se encontró que el clopidogrel no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis orales de hasta 400 mg/kg por día (52 veces la dosis recomendada en humanos en una base de mg/m2).

EMBARAZO: Categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción efectuados en ratas y conejos a dosis de hasta 500 y 300 mg/kg/día (respectivamente 65 y 78 veces la dosis humana diaria recomendada con una base de mg/m2) no revelaron evidencias de alteración de la fertilidad o fetotoxicidad debidas al clopidogrel, sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Como los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de una respuesta humana, PLAVIX* debe utilizarse durante el embarazo sólo si, a juicio del médico, los beneficios superan a los riesgos potenciales.

LACTANCIA: Los estudios en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. No se sabe si este fármaco sea excretado en la leche humana.

Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, así como a la posibilidad de reacciones adversas serias en los lactantes, debe tomarse la decisión de detener la lactancia o bien de abandonar el fármaco tomando en cuenta la importancia de éste para la mujer lactante.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad en población pediátrica no se ha establecido.

REACCIONES ADVERSAS: PLAVIX* se ha evaluado respecto a su seguridad en más de 17,500 pacientes, incluyendo más de 9,000 pacientes tratados por un año o más.

La tolerabilidad global de PLAVIX* fue similar a la del ácido acetilsalicílico (aspirina) , sin importar la edad, género y raza, con una incidencia aproximadamente igual (13%) de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Los eventos adversos clínicamente importantes observados en el estudio CAPRIE se discuten a continuación.

Hemorragias: En pacientes que recibieron PLAVIX* en el estudio CAPRIE se presentaron hemorragias gastrointestinales en 2% y requirieron hospitalización en 0.7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico (aspirina), las tasas correspondientes fueron de 2.7% y 1.1%, respectivamente. La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0.4% para PLAVIX* en comparación con 0.5% para el ácido acetilsalicílico (aspirina).

En el estudio CURE, el uso de PLAVIX* con ácido acetilsalicílico estuvo asociado a un aumento de hemorragias comparado con un placebo más ácido acetilsalicílico, sin embargo, la incidencia de hemorragia intracraneal (0.1%) y de hemorragia fatal (0.2%) fue la misma en ambos grupos. La tasa de hemorragias graves fue dependiente de la dosis de ácido acetilsalicílico.

Neutropenia-agranulocitosis: La ticlopidina, un fármaco químicamente similar a PLAVIX*, está asociada con una tasa de 0.8% de neutropenia grave (menos de 450 neutrófilos/mm3); los pacientes del estudio CAPRIE (ver Estudios clínicos) se supervisaron intensamente respecto a la neutropenia. Se observó neutropenia grave en seis pacientes, cuatro de PLAVIX* y dos de ácido acetilsalicílico (aspirina). Dos de los 9,599 pacientes que recibieron PLAVIX* y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico (aspirina) presentaron cuentas de neutrólidos de cero. Uno de los cuatro pacientes de PLAVIX* estaba recibiendo quimioterapia citotóxica, y otro se recuperó y regresó al estudio después de un tratamiento de interrupción sólo temporal con PLAVIX*.

Aunque el riesgo de mielotoxicidad con PLAVIX* aparentemente es bastante bajo, esta posibilidad deberá considerarse cuando un paciente que recibe PLAVIX* demuestre fiebre u otros signos de infección.

Gastrointestinal: En forma global la incidencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo, dolor abdominal, dispepsia, gastritis y constipación) en pacientes que recibieron PLAVIX* fue de 27.1% en comparación con 29.8% en los que recibieron ácido acetilsalicílico (aspirina). La incidencia de úlceras péptica, gástrica o duodenal fue de 0.7% para PLAVIX* y de 1.2% para ácido acetilsalicílico (aspirina). Los casos de diarrea se reportaron en 4.5% de los pacientes del grupo de PLAVIX* en comparación con 3.4% de los del grupo de ácido acetilsalicílico (aspirina). Sin embargo, estos casos muy raramente fueron graves (PLAVIX* = 0.2% y ácido acetilsalicílico (aspirina) 0.1%). La incidencia de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas gastrointestinales fue de 3.2% para PLAVIX* y de 4.0% para ácido acetilsalicílico (aspirina).

En el estudio CURE, la cantidad de pacientes que abandonó el tratamiento por reacciones adversas gastrointestinales fue de 0.9% para PLAVIX* + ácido acetilsalicílico vs. 0.8% para pacientes en pacebo + ácido acetilsalicílico.

Urticaria y otros trastornos de la piel: La incidencia de trastornos de la piel y otros trastornos de tipo cutáneo en pacientes que reciben PLAVIX* fue de 15.8% (0.7% graves), la tasa correspondiente para los pacientes de ácido acetilsalicílico (aspirina) fue de 13.1% (0.5% graves). La tasa global de los pacientes que abandonaron el tratamiento debido a trastornos cutáneos o de la piel fue de 1.5% para PLAVIX* y de 0.8% para ácido acetilsalicílico (aspirina). En la tabla siguiente se enlistan aquellos efectos adversos que se presentaron con una frecuencia ³2.5% en los pacientes bajo tratamiento con PLAVIX* en el estudio CAPRIE independientemente de si a juicio del investigador no estuvieron relacionados con la administración de clopidogrel. La duración media de la terapia fue de 20 meses con un máximo de 3 años.

Efectos adversos que ocurrieron en ³2.5% de los
pacientes con PLAVIX*

Sistema corporal
(P. 9,586)

Incidencia
PLAVIX*

Núm. de
abandonos

Evento

(P. 9,599)

Acido
acetilsalicílico
(aspirina)

Cuerpo en forma integral:

Trastornos generales:

Dolor de pecho

3.3 (0.2)

8.3 (0.3)

Lesiones accidentales

7.9 (0.1)

7.3 (0.1)

Síntomas con influenza

7.5 (<0.1)

7.0 (<0.1)

Dolor

6.4 (0.1)

6.3 (0 ..)

Fatiga

3.3 (0.1)

3.4 (0.1)

Trastornos cardiovasculares, general:

Edema

4.1 (<0.1)

4.5 (<0.1)

Hipertensión

4.3 (<0.1)

5.1 (<0.1)

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

Cefalea

7.6 (0.3)

7.2 (0.2)

Mareos

6.2 (0.2)

6.7 (0.3)

Trastornos del sistema gastrointestinal:

Dolor abdominal

5.6 (0.7)

7.1 (1.0)

Dispepsia

5.2 (0.6)

6.1 (0.7)

Diarrea

4.5 (0.4)

3.4 (0.3)

Náuseas

3.4 (0 5)

3.8 (0.4)

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipercolesterolemia

4.0 (0)

4.4 (<0.1)

Trastornos del sistema musculoesquelético:

Artralgia

8.3 (0.1)

6.2 (0.1)

Dorsalgia

5.8 (0.1)

5.3 (<0.1)

Trastornos de las plaquetas, sangrado y coagulación:

Púrpura

5.3 (0.3)

3.7 (0.1)

Epistaxis

2.9 (0 2)

2 5 (0.1)

Trastornos psiquiátricos:

Depresión

3.6 (0.1)

3.9 (0.2)

Trastornos del sistema respiratorio:

Infección respiratoria superior

8.7 (<0.1)

8.3 (<0.1)

Disnea

4.5 (0.1)

4.7 (0.1)

Rinitis

4.2 (0.1)

4.2 (<0.1)

Bronquitis

3.7 (0.1)

3.7 (0)

Tos

3.1 (<0.1)

2.7 (<0.1)

Trastornos de la piel y de tipo cutáneo:

Urticaria

4.2 (0.5)

3.5 (0.2)

Prurito

3.3 (0.3)

1.6 (0.1)

Trastornos del sistema urinario:

Infección del tracto urinario

3.1 (0)

3.5 (0.1)

La incidencia de abandono, sin importar la relación con la terapia, se muestra entre paréntesis. Otras experiencias adversas de importancia potencial se presentaron en 1 a 2.5% de los pacientes que recibían PLAVIX* en el estudio clínico controlado CAPRIE y se enlistan a continuación, sin importar la relación con PLAVIX*. En general, la incidencia de estos eventos fue similar en el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (ácido acetilsalicílico).

Trastornos del sistema nervioso autónomo: Síncope, palpitación.

Cuerpo en forma integral, trastornos generales: astenia, hernia. Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardiaca. Trastornos del sistema nervioso central y periférico: calambres en piernas, hipoestesia, neuralgia. Parestesia, vértigo. Trastornos del sistema gastrointestinal: constipación, vómito. Trastornos en el pulso y ritmo cardiaco: fibrilación atrial auricular. Trastornos en el sistema biliar y el hígado: aumento de enzimas hepáticas.

Trastornos metabólicos y nutricionales: gota, hiperuricemia, aumento en el nitrógeno no proteico (NPN).

Trastornos en el sistema musculoesquelético: artritis, artrosis. Trastornos en la coagulación, sangrado y plaquetas: hemorragia GI. Hematoma, disminución de plaquetas. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, insomnio. Trastornos en eritrocitos: anemia. Trastornos en el sistema respiratorio: neumonía, sinusitis.

Trastornos cutáneos y en la piel: eccema, ulceración de la piel. Trastornos en el sistema urinario: cistitis. Trastornos en la visión: cataratas, conjuntivitis.

Otros efectos adversos potencialmente serios que puedan ser de interés clínico pero que se reportan muy raramente (menos de 1%) en los pacientes que reciben PLAVIX* se mencionan a continuación, sin importar su relación con PLAVIX*. En general, la incidencia de estos eventos fue similar para el grupo de ácido acetilsalicílico.

Cuerpo en forma integral: Reacciones alérgicas, necrosis isquémica. Trastornos cardiovasculares: edema generalizado. Trastornos del sistema gastrointestinal: úlcera gástrica perforada, gastritis hemorrágica, úlcera hemorrágica GI superior. Trastornos en el sistema biliar y el hígado: bilirrubinemia, hepatitis infecciosa, hígado graso. Trastornos de plaquetas, sangrado y coagulación: hemartrosis, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, hemorragia de heridas quirúrgicas, hemorragia ocular, hemorragia pulmonar, púrpura alérgica, trombocitopenia.

Trastornos en eritrocitos: Anemia aplásica, anemia hipocrómica. Trastornos en el sistema reproductor femenino: menorragia. Trastornos en el sistema respiratorio: hemotórax. Trastornos cutáneos y de la piel: erupciones bullosas, urticaria eritematosa, urticaria maculopapular, urticaria.

Trastornos en el sistema reticuloendotelial y leucocitos: agranulocitosis, granulocitopenia, leucemia, leucopenia, neutropenia.

SOBREDOSIS: Se reportó un caso de sobredosis deliberada con PLAVIX* en el estudio clínico controlado grande. Una mujer de 34 años tomó una sola dosis de 1.050 mg de PLAVIX* (equivalente a 14 tabletas estándar de 75 mg). No hubo eventos adversos asociados. No se instituyó una terapia especial y se recuperó sin secuelas. No hubo efectos adversos reportados después de una sola administración de 600 mg (equivalente a 8 tabletas estándar de 75 mg) de PLAVIX* en voluntarios saludables. El tiempo de sangrado se prolongó en un factor de 1.7 que fue similar al observado típicamente con las dosis terapéuticas de 75 mg de PLAVIX* al día. Una sola dosis oral de clopidogrel a 1,500 ó 2,000 mg/kg fue letal en ratones y en ratas y a 3,000 mg/kg en mandriles. Los síntomas de toxicidad aguda fueron vómito (en mandriles), postración, dificultad respiratoria y hemorragias gastrointestinales en todas las especies.

Recomendaciones acerca del tratamiento específico: Con base en la plausibilidad biológica, puede ser adecuada una transfusión de plaquetas para invertir los efectos farmacológicos de PLAVIX* si se requiere de una intervención rápida.

DOSIS Y ADMINISTRACION: La dosis recomendada de PLAVIX* es de 75 mg una vez al día, con o sin alimentos. No se necesita ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada o pacientes con enfermedad renal (ver Farmacología clínica, Poblaciones especiales).

En pacientes con angina inestable e I.M. no Q, PLAVIX* debe iniciarse con una dosis de ataque única de 300 mg, seguida luego de una dosis de 75 mg cada día. El ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg) una vez al día, debe iniciarse y continuarse en combinación con PLAVIX*.

COMO SE SUMINISTRA: PLAVIX* está disponible en forma de una tableta recubierta con una película de color rosa, de forma biconvexa y redondeada. Las tabletas se proporcionan en blísteres con 14.

ALMACENAJE: Se almacena a 25°C (77°F): Transporte permitido entre 15 y 30°C (59° y 86°F) (referirse a la temperatura ambiente controlada USP). PLAVIX* es una marca registrada de SANOFI.

Manufacturado por:
Sanofi Winthrop
Para:
SANOFI-SYNTHELABO DE PANAMA, S.A.
* Marca registrada