PREMARIN*
(Estrógenos conjugados de
origen equino)

CREMA VAGINAL
Terapia de reemplazo hormonal
WYETH AYERST INTERNATIONAL Inc.

- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- DESCRIPCION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- ADVERTENCIAS ESPECIALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACION
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION

 

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada gramo de crema contiene:

Estrógenos conjugados de
origen equino.......................................... 0.625 mg

Excipiente c.b.p............................................................. 1 g

DESCRIPCION: PREMARIN* (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Contiene las sales sódicas de los ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona, equilina y 17-a dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17-a-estradiol, equilenina, 17-a-dihidroequilenina, 17-b-dihidroequilina, 17-b-dihidroequilenina, 17-a-estradiol y D-8,9-dihidroestrona.

INDICACIONES TERAPEUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH). PREMARIN* Crema vaginal está indicada en el tratamiento de atrofia vulvar y vaginal.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica: Los estrógenos son importantes en el desarrollo y el mantenimiento del sistema reproductivo y de las características sexuales secundarias de la mujer. Promueven el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio y el agrandamiento de las mamas. Indirectamente, contribuyen a la formación del esqueleto, el mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales, los cambios en las epífisis de los huesos largos asociados al rápido crecimiento puberal y a la terminación del mismo; el crecimiento del vello axilar y púbico, y la pigmentación de los pezones y los tejidos genitales. La declinación de la actividad al final del ciclo menstrual puede dar lugar a la menstruación, aunque la cesación de la secreción de progesterona es el factor más importante en el ciclo ovulatorio maduro. Sin embargo, en el ciclo preovulatorio o anovulatorio, los estrógenos son el determinante primario del comienzo de la menstruación. Los estrógenos también afectan la liberación de las gonadotropinas hipofisiarias.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son semejantes a los de los estrógenos endógenos. En los tejidos de respuesta (órganos genitales, mamas, hipotálamo y glándula pituitaria), los estrógenos entran a la célula y son transportados al interior del núcleo. Como resultado de la actividad estrogénica, tiene lugar la síntesis específica de RNA y proteína. Los estrógenos conjugados son solubles en agua y son bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación tienen lugar principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hígado a través del sistema de la vena porta. Los conjugados de estrógenos hidrosolubles son fuertemente ácidos e ionizados en los líquidos corporales, lo cual favorece su excreción a través de los riñones, ya que la reabsorción tubular es mínima. Dos subgrupos de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI), enrolaron 27,000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas para evaluar la relación riesgo-beneficio de cualquiera de las dos terapias, la terapia de reemplazo estrogénica (TRE) a largo plazo ó terapia de reemplazo hormonal (TRH) a largo plazo (estrógenos conjugados naturales de origen equino solos [0.625 mg al día] y estrógenos conjugados naturales de origen equino combinados con acetato de medroxiprogesterona [0.625 mg/2.5 mg al día]), comparado con placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El punto final primario fue la incidencia de cardiopatía coronaria (CC) (infarto del miocardio no fatal y muerte por CC), con cáncer de mama invasivo como la consecuencia adversa primaria estudiada. El “índice global” incluyó la primera ocurrencia de las 2 consecuencias primarias más apoplejía, embolia pulmonar (EP), cáncer endometrial, cáncer colorrectal, fractura de cadera y muerte debida a otras causas. El estudio no evaluó los efectos de la TRH en los síntomas de la menopausia El estudio de estrógeno más progestina fue detenido tempranamente porque, de acuerdo con la regla de terminación predefinida, el riesgo incrementado de cáncer de mama y los eventos cardiovasculares excedieron a largo plazo los beneficios especificados incluidos en el “índice global”. Los resultados de este estudio de estrógenos más progestina, que incluyó a 16,608 mujeres (edad promedio 63 años, rango de 50 a 79) después de un seguimiento promedio de 5.2 años se presentan en la siguiente tabla:

Riesgo relativo y absoluto observado en el subgrupo de
estrógenos más progestágenos de la WHI*

Evento

Riesgo
relativo TRH
contra
placebo
después de
5.2 años
(IC del 95%
§)

Placebo
N = 8,102

TRH
N = 8,506

Riesgo absoluto por
10,000 personas/año

Eventos CC

1.29
(1.02 a 1.63)

30

37

IM no fatal

1.32
(1.02 a 1.72)

23

30

Muerte por CC

1.18
(0.70 a 1.97)

6

7

Cáncer de mama invasivo

1.26
(1.00 a 1.59)

30

38

Apoplejía

1.41
(1.07 a 1.85)

21

29

Embolia pulmonar

2.13
(1.39 a 3.25)

8

16

Cáncer colorrectal

0.63
(0.43 a 0.92)

16

10

Cáncer endometrial

0.83
(0.47 a 1.47)

6

5

Fractura de cadera

0.66
(0.45 a 0.98)

15

10

Muerte por otras causas además de los eventos anteriores

0.92
(0.74 a 1.14)

40

37

Indice global

1.15
(1.03 a 1.28)

151

170

Trombosis venosa profunda

2.07
(1.49 a 2.87)

13

26

Fracturas vertebrales

0.66
(0.44 a 0.98)

15

9

Otras fracturas osteoporóticas

0.77
(0.69 a 0.86)

170

131

*     Adaptado de JAMA, 2002; 288:321-333.

    Incluye cáncer de mama metastásico y no metastásico con excepción de cáncer de mama in situ.

    No incluido en índice global.

§    Intervalos de confianza no ajustados para múltiples observaciones y comparaciones. Excepto para trombosis venosa profunda y otras fracturas osteoporóticas, basado en intervalos de confianza ajustados, los riesgos relativos no fueron estadísticamente significativos.

Los riesgos absolutos por 10,000 personas/año atribuible a estrógenos más progestina fueron 7 eventos más de CC, 8 apoplejías más, 8 EP más, y 8 más de cáncer de mama invasivo, en tanto que las reducciones en riesgo absoluto por 10,000 personas/año fueron 6 menos de cáncer colorrectal y 5 fracturas de cadera menos. El riesgo absoluto de eventos incluidos en el índice global fue 19 por 10,000 personas/año. No hubo ninguna diferencia entre los grupos en términos de mortalidad por todas las causas. El estudio de estrógenos solos de WHI sigue en proceso.

Eficacia clínica:

Síntomas vasomotores asociados con la deficiencia estrogénica: Ochenta por ciento de las mujeres posmenopáusicas experimentan bochornos (sensaciones de calor intenso en la parte superior del tronco y la cara, enrojecimiento de la piel y sudación), como resultado del decremento de las hormonas ováricas. Estos síntomas vasomotores se observan en las mujeres, ya sea que la menopausia sea inducida quirúrgicamente o espontánea. Sin embargo, los bochornos pueden ser más intensos en las mujeres que experimentan menopausia quirúrgica. Los bochornos pueden empezar antes del cese de la menstruación. Varios estudios doble ciego, aleatorios, controlados con placebo, con intercambio cruzado de grupos, han confirmado una reducción significativa de los bochornos experimentados por las mujeres menopáusicas que toman PREMARIN*.

Osteoporosis asociada con la deficiencia estrogénica: El tratamiento estrogénico de reemplazo es la modalidad individual más eficaz para la prevención de osteoporosis (la pérdida de masa ósea) en las mujeres posmenopáusicas. El estrógeno reduce la resorción ósea y retarda o detiene la pérdida posmenopáusica de masa ósea. Los estudios sugieren que el estrógeno reduce la frecuencia de las fracturas vertebrales. Un estudio clínico demostró incluso cuando el estrógeno fue iniciado tan tardíamente como quince años después de la menopausia; la pérdida ulterior de la masa ósea fue prevenida, aunque no se observó restauración de la masa ósea. El efecto sobre la conservación de la masa ósea sólo se sostiene mientras se continúe el tratamiento con estrógenos conjugados. Hay diferencias en el riesgo de osteoporosis entre los diferentes grupos étnicos.

Vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociadas con la deficiencia estrogénica: En ausencia de estimulación estrogénica, los tejidos vulvares y vaginales se contraen, las paredes de la vagina se adelgazan, secan y desaparecen los pliegues vaginales.

Puede presentarse hipersensibilidad y prurito, con disuria y desapareunia resultantes. El coito puede causar fisuras y ulceraciones del tejido, con manchado o sangrado. Estos cambios son reversibles con la administración del tratamiento estrogénico de reemplazo.

CONTRAINDICACIONES: Sospecha o diagnóstico de embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Sangrado genital anormal no diagnosticado. Cáncer de mama conocido, sospechado o antecedente previo.

Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, apoplejía, infarto del miocardio).

Disfunción o enfermedad hepática en tanto las pruebas de la función hepática no hayan regresado a valores normales.

No deberá utilizarse PREMARIN* en pacientes hipersensibles a sus ingredientes.

PRECAUCIONES GENERALES:

Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH deberá realizarse una historia clínica personal y familiar completa junto con una exploración física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse la posibilidad de embarazo. En mujeres bajo TRE/TRH, deberán llevarse a cabo revisiones periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos-beneficios.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos-progestina pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estrecho a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica u hormonal.

Alteración de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos-progestina.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.

Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía: Estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial que aquélla que induciría el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial.

En un subgrupo de la WHI (ver Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con estrógenos-progestina combinados comparado con placebo.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos. Estos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (ver Advertencias especiales-Neoplasias malignas); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL); y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TRE sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico-hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos.

En mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución.

La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE/TRH. Deberá considerarse la adición de una progestina en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía, pero que se conozca que tienen endometriosis residual, ya que se han reportado unos pocos casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (ver Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (ver Contraindicaciones y Advertencias especiales, Cáncer endometrial).

Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal.

Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.

Condones de látex: La crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino ha mostrado que debilita los condones de látex. Se deberá considerar el potencial de que la crema de estrógenos conjugados de origen equino debilite y contribuya al fallo de los condones, diafragmas, o cubiertas cervicales elaboradas de látex o hule.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxi-progesterona de la WHI, 44% (n = 7,320) tenían 65 años y más, mientras el 6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más (ver Farmacocinética y farmacodinamia, apartado de Eficacia clínica). No se observaron diferencias significativas en los riesgos relativos entre sujetos de 65 años y más comparados con los sujetos sanos. Había un riesgo relativo mayor de apoplejía y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes.

ADVERTENCIAS ESPECIALES:

General: Se ha asociado la terapia de reemplazo estrogénica (TRE) y la terapia de reemplazo hormonal (TRH) con un aumento de riesgo de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares. El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto está asociado con un aumento de riesgo de cáncer de endometrio. La TRE o TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular.

Deberán valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TRH y TRE, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos si la terapia continúa. Deberán prescribirse los estrógenos con o sin progestinas a las dosis efectivas menores y por la duración más corta consistente con los objetivos de tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, deberá asumirse que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos-progestinas.

Puede presentarse absorción sistémica con el uso de crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino. Deben tenerse en consideración las precauciones, advertencias y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral de estrógenos conjugados de origen equino.

Riesgo cardiovascular: La TRE y TRH están asociadas con un riesgo mayor de eventos cardiovasculares como infarto del miocardio, apoplejía, así como trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolia venosa, TEV).

Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.

Cardiopatía coronaria y apoplejía: En un subgrupo de la WHI (ver Farmacocinética y farmacodinamina), se observó un riesgo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como infarto del miocardio no fatal y muerte por CC) en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos-progestina comparado con mujeres que recibieron placebo (37 contra 30 por 10,000 personas/año). El incremento en el riesgo se observó el primer año y persistió.

En el mismo subgrupo de WHI se observó un riesgo mayor de apoplejía en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos-progestina comparado con mujeres que recibieron placebo (29 contra 21 por 10,000 personas/año). El incremento en el riesgo comenzó a partir del primer año y persistió.

En el subgrupo de estrógenos solos de la WHI se ha observado un pequeño aumento en el número de infartos del miocardio y apoplejía en las mujeres que recibían estrógenos comparado con el placebo. Estos hallazgos son preliminares y el estudio sigue en proceso.

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el estudio del corazón y reemplazo de estrógenos-progestina, HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes.

Del estudio HERS original, 2,321 mujeres aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de eventos de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y el grupo placebo en el HERS, HERS II, y en conjunto.

Tromboembolia venosa: En un subgrupo de la WHI (ver Framacocinética y farmacodinamia), se observó una tasa mayor del doble de TEV, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en mujeres que recibieron estrógenos-progestina combinados comparado con mujeres que recibieron placebo. La tasa de TEV fue de 34 por 10,000 mujeres/año en el grupo estrógenos-progestina combinados comparado con 16 por 10,000 mujeres/año en el grupo placebo. El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persistió.

En el subgrupo de estrógenos solos de la WHI se ha observado un pequeño aumento en TEV en las mujeres que recibían estrógenos comparado con el placebo. Estas observaciones son preliminares y el estudio sigue en proceso.

Si es factible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen -pero no están limitados a- la historia personal o historia familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico.

Neoplasias malignas:

Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con un aumento en el riesgo de cáncer endometrial. El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año.

Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TRE. No existe evidencia respecto a que el uso de estrógenos naturales de origen equino genere un perfil de riesgo endometrial distinto a los estrógenos sintéticos con dosis de estrógenos equivalentes. El agregar una progestina al TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor de cáncer endometrial (ver Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía, en Precauciones generales).

En el subgrupo de TRH de la WHI (ver Farmacocinética y farmacodinamia) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de terapia con estrógenos-progestina combinados comparado con placebo.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos-progestina combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de mama: El uso a largo plazo de la terapia TRE Y TRH se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama.

En un subgrupo de TRH de la WHI (ver Farmacocinética y farmacodinamia), se observó un incremento de 26% en cáncer de mama invasivo (38 contra 30 por 10,000 mujeres/año) después de un promedio de 5.2 años de tratamiento en mujeres que recibieron estrógenos-progestina combinados comparado con mujeres que recibieron placebo. El riesgo mayor de cáncer de mama fue aparente después de 4 años. Las mujeres que reportaron un uso anterior de hormonas a la menopausia tienen un riesgo relativo mayor de cáncer de mama asociado con TRH que aquellas que no utilizaron nunca hormonas posmenopáusicas.

En el subgrupo de TRE de la WHI, no se reportó un incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos, comparadas con las que recibieron placebo después de un promedio de 5.2 años de tratamiento. Estos datos son preliminares y este subgrupo del WHI sigue en proceso.

Un reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos mostró un incremento pequeño o moderado en la probabilidad de haber diagnosticado cáncer de mama en mujeres que utilizan actualmente o utilizaron recientemente TRE/TRH. Los autores estimaron que entre 1,000 mujeres que iniciaron la terapia hormonal a la edad de 50 y continuaron durante 5 años, 10 años o 15 años, el número de casos adicionales de cáncer de mama que podrían ocurrir a la edad de 70 sería de 2 casos, 6 casos, y 12 casos, respectivamente. Esto es en adición a con un índice estimado cumulativo, en el mismo periodo, de 45 casos por 1,000 mujeres que nunca utilizaron TRE/TRH.

La probabilidad de un diagnóstico de cáncer de mama aumentó con la duración del tratamiento y se aproximó a lo normal en el curso de 5 años después de suspender la TRE/TRH.

Según este nuevo análisis, el cáncer de mama diagnosticado en pacientes que utilizan actualmente o utilizaron recientemente TRE/TRH tuvo menos probabilidad de extenderse fuera de las mamas que aquél encontrado en pacientes que no lo utilizaron.

Estudios epidemiológicos adicionales indican que la adición de una progestina aumenta el riesgo de cáncer de mama comparado con el uso sólo de estrógenos.

Todas las mujeres deben someterse anualmente a una exploración de mama realizada por un profesional de cuidados de la salud y a una autoexploración de mama cada mes. Además, con base en la edad de la paciente y factores de riesgo, deberá programarse una mamografía.

Cáncer de ovario: Fue evaluada la asociación entre la TRE y el cáncer de ovario en varios casos-control y estudios cohorte. Dos estudios cohorte grandes sugirieron un riesgo incrementado de cáncer de ovario asociado con terapia de reemplazo a largo plazo con estrógenos solos, particularmente en 10 o más años de uso.

En uno de estos estudios, la incidencia basal entre las mujeres posmenopáusicas no tratadas se reportó que era de 4.4 casos por 10,000 mujer-años, comparadas con 6.5 casos por 10,000 mujer-años entre las mujeres utilizando TRE. Otros estudios epidemiológicos de TRE y cáncer de ovario no mostraron una asociación significativa. Los datos son insuficientes para determinar si hay un riesgo incrementado con TRH.

Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TRE/TRH.

Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina.

Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis, diplopía o migraña.

Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá suspenderse el medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Los estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino o son efectos indeseables asociados con estrógenos.

No es posible calcular las frecuencias de estos eventos basados en los datos de ventas a pacientes expuestos, porque la dosis de la crema con estrógenos conjugados de origen equino varía de paciente a paciente y el producto está disponible alrededor del mundo en varias presentaciones.

Clase por sistema
de órgano

Reacción adversa

Sistemareproductor  y trastornos de mama

Sangrado irruptivo-dismenorrea-manchado, mastalgia, sensibilidad mamaria a la palpación, agrandamiento mamario, secreciones. Reacciones de malestar en el sitio de aplicación, incluyendo quemazón, irritación, prurito genital; descarga vaginal. Tamaño aumentado de leiomiomas uterino. Hiperplasia endometrial

Trastornos gastrointestinales

Náusea; vómito; distensión y dolor abdominal. Pancreatitis

Trastornos del sistema nervioso

Mareo, cefalea, migraña, nerviosismo. Accidente cerebrovascular-apoplejía

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y óseos

Artralgias, calambres en piernas

Trastornos psiquiátricos

Cambios en la libido, alteraciones en el estado de ánimo, irritabilidad, depresión

Trastornos vasculares

Embolia pulmonar, trombosis venosa

Trastornos generalizados y en las condiciones del sitio de administración

Edema
Alopecia

Trastornos en la piel y tejido subcutáneo

Cloasma-melasma, hirsutismo, prurito; erupción cutánea; eritema multiforme; eritema nodoso

Trastornos hepatobiliares

Colecistopatía
Ictericia colestática

Infecciones e infestaciones

Vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal. Cistitis

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Cáncer de mama, cáncer de ovario, cambios mamarios fibroquísticos
Cáncer endometrial, aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos

Trastornos del sistema inmune

Urticaria, angioedema, hipersensibilidad, reacciones anafilácticas-anafilactoides

Trastornos de metabolismo y nutrición

Intolerancia a la glucosa

Trastornos oculares

Intolerancia a los lentes de contacto

Investigaciones

Cambios en el peso (aumento o disminución)
Aumento en los triglicéridos
Elevación de la presión arterial

Endocrino

Pubertad precoz

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados naturales de origen equino y acetato de medroxiprogesterona indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados naturales de origen equino.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) metaboliza parcialmente el 17 b-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos conjugados naturales de origen equino. Por lo tanto, inductores fuertes del CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 b-estradiol. Esto puede producir un efecto reducido y/o cambios en el perfil del sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 b-estradiol y se podrían producir efectos secundarios. Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que están tomando TRE/TRH y planta de St. John. La planta de St. John puede inducir enzimas microsomales hepáticas que en teoría pueden reducir la eficacia de la TRE/TRH.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los estrógenos pueden aumentar la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG, por sus siglas en inglés) lo que lleva a un incremento en hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI, por sus siglas en inglés), niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles T3 por radioinmunoensayo. La captación de la resina T3 disminuye, reflejando niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran. Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero, es decir, la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en inglés), globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés) produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno-renina, a-1-antitripsina, ceruloplasmina). La respuesta a la prueba de metirapona puede disminuir.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El tratamiento estrogénico durante el embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos congénitos en los órganos reproductores del feto masculino y femenino, un mayor riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cérvix y cáncer vaginal en la mujer en una etapa posterior de la vida.

Mutagénesis y carcinogénesis: La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado. No hay evidencia concluyente de que los estrógenos aumenten el riesgo de cáncer mamario en las mujeres posmenopáusicas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de aplicación y una semana de descanso) y sólo por periodos cortos.

Debe seleccionarse la dosis mínima que controle los síntomas y debe descontinuarse si persisten las molestias.

Intervalo posológico habitual: 1/2 a dos gramos al día, por vía vaginal, dependiendo de la severidad de la afección. Procurar que la descontinuación o disminución del medicamento se realice a intervalos de 3 a 6 meses.

Uso concomitante con progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial, el cual ha estado asociado con el uso a largo plazo de estrógenos sin oposición. Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que es necesario administrar durante 10 a 14 días para proporcionar la maduración máxima del endometrio con objeto de eliminar cualquier alteración hiperplásica.

Como los progestágenos se administran para proteger contra las alteraciones hiperplásicas del endometrio, las pacientes sin útero pueden no necesitar un progestágeno.

La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de tratamiento y una de descanso) y sólo para terapia a corto plazo. Las pacientes deberán ser revaluadas periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado efectos nocivos serios después de la ingestión aguda de grandes dosis de productos que contengan estrógenos-progestina por niños pequeños. La sobredosis puede causar náusea y vómito, y en mujeres puede ocurrir sangrado por deprivación. No existe ningún antídoto específico, y de ser necesario el tratamiento adicional, éste debe aplicarse de manera sintomática.

PRESENTACION:

PREMARIN* Crema vaginal con 0.625 mg/g: Tubo con 43 g, con aplicador especial plástico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCION: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

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