SYMBYAX

CÁPSULAS
Tratamiento de la depresión

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Olanzapina / Fluoxetina.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:

Olanzapina 3 mg / clorhidrato de fluoxetina equivalente a 25 mg de fluoxetina.

Olanzapina 6 mg / clorhidrato de fluoxetina equivalente a 25 mg de fluoxetina.

Olanzapina 6 mg / clorhidrato de fluoxetina equivalente a 50mg de fluoxetina.

Olanzapina 12 mg / clorhidrato de fluoxetina equivalente a 25 mg de fluoxetina.

Excipiente cbp. Una cápsula

Descripción: Olanzapina es un agente antipsicótico. Fluoxetina es un agente antidepresivo. La combinación de olanzapina / fluoxetina está disponible en cápsulas para administración oral con las siguientes concentraciones:

3/25 mg

6/25 mg

6/50 mg

12/25 mg

Olanzapina

3 mg

6 mg

6 mg

12 mg

Fluoxetina

25 mg

25 mg

50 mg

25 mg


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

 


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades Farmacodinámicas:

Olanzapina: La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; α1 adrenérgicos e histaminérgicos H1.

Fluoxetina: Fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, su probable mecanismo de acción. La fluoxetina prácticamente no tiene afinidad por otros receptores como los α1-,α2- y β-adrenérgicos; serotoninérgicos; dopaminérgicos; histaminérgicos 1, muscarínicos; y GABA.

Propiedades Farmacocinéticas: La administración de fluoxetina con olanzapina causó un pequeño incremento en la Cmax. y un pequeño decremento en la depuración de la olanzapina. Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. Las concentraciones en estado estable de olanzapina y fluoxetina dadas en combinación fueron comparables a las de los componentes individuales. Por lo tanto, es de esperarse que las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales ejemplifiquen la farmacocinética global de la combinación.

Absorción y Biodisponibilidad:

Olanzapina: La olanzapina es bien absorbida después de su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y 8 horas. La absorción no es afectada por los alimentos.

Fluoxetina: La fluoxetina se absorbe bien después de su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 6 y 8 horas. Se alcanzan concentraciones estables en plasma después de su administración por varias semanas. Las concentraciones estables en plasma después de su administración por tiempo prolongado son similares a las concentraciones observadas a las 4 o 5 semanas.

Distribución:

Olanzapina: La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-α1-ácida.

Fluoxetina: La fluoxetina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. La fluoxetina se distribuye ampliamente.

Metabolismo y Eliminación:

Olanzapina: El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las isoformas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original. Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis en los estudios que examinaron las dosis desde 1 hasta 20 mg. Después de su administración oral a individuos sanos, la vida media de eliminación terminal promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para el 5° al 95° percentil) y la depuración plasmática promedio de olanzapina fue de 26 l/hr. (12 a 47 l/hr para el 5° al 95° percentil). Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada es excretada en la orina, principalmente como metabolitos.

Fluoxetina: La fluoxetina es ampliamente metabolizada en el hígado a norfluoxetina y a un número de otros metabolitos, no identificados que son excretados en la orina. La vida media de eliminación de la fluoxetina es de 4 a 6 días y la de su metabolito activo es de 4 a 16 días.

Poblaciones Especiales: La farmacocinética de la olanzapina varió con relación al tabaquismo, sexo, y edad. El cuadro siguiente resume esos efectos:


CONTRAINDICACIONES:


Hipersensibilidad: La combinación de olanzapina / fluoxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a alguno de los componentes del mismo.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): La combinación de olanzapina / fluoxetina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa. La combinación de olanzapina / fluoxetina no debe usarse dentro de un mínimo de 14 días después de suspender el tratamiento con un IMAO. Cuando menos se deberán esperar 5 semanas después de suspender la combinación de olanzapina / fluoxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO. Si la combinación de olanzapina / fluoxetina se ha prescrito en forma crónica y/o a dosis elevadas, deberá considerarse un intervalo más largo. Se han reportado casos graves y fatales de síndrome serotoninérgico (los cuales asemejan y pueden ser diagnosticados como síndrome neuroléptico maligno) en pacientes tratados con fluoxetina y un IMAO en un tiempo menor al que se recomienda esperar para el uso consecutivo de ambos fármacos.


PRECAUCIONES GENERALES:


Riesgo de suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y a otras enfermedades psiquiátricas y puede persistir hasta que se alcance una remisión importante. Al igual que con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos), casos aislados de ideación suicida y comportamiento suicida se han reportado durante la terapia con fluoxetina o en forma temprana después de la suspensión del tratamiento. Aunque no se ha establecido el papel causal de fluoxetina en la inducción de dichos eventos, algunos análisis de estudios de antidepresivos en trastornos psiquiátricos, encontraron un incremento del riesgo de ideación suicida y/o comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y en adultos jóvenes (< 25 años de edad) en comparación con placebo. La supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar a la terapia con medicamentos. Los médicos deben de recomendar a sus pacientes de todas edades que reporten cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento.

En un análisis de estudios clínicos controlados en adultos con depresión mayor, los siguientes fueron factores de riesgo de suicidio tanto con placebo como con fluoxetina:

Antes del tratamiento: Mayor severidad de la depresión, presencia de pensamientos de muerte.

Durante el tratamiento: Empeoramiento de la depresión y desarrollo de insomnio.

El desarrollo de activación psicomotora severa (por ejemplo, agitación, acatisia, pánico) fue también un factor de riesgo durante el tratamiento con fluoxetina.

La presencia o surgimiento de dichas condiciones antes de o durante la terapia sugiere considerar una vigilancia clínica más estrecha o modificar el tratamiento.

Efectos Cardiovasculares:  Ya que la prolongación del segmento QT puede ser un riesgo potencial de la exposición a fluoxetina en ciertas circunstancias, la combinación de olanzapina/fluoxetina debe ser utilizada con precaución en pacientes con condiciones tales como: Síndrome de QT largo congénito, síndrome de QT largo adquirido (p. ej. debido al uso concomitante de un medicamento que prolongue el QT), antecedentes familiares de prolongación del QT, o cualquier otra condición clínica que predisponga a arritmias (p. ej. hipocalemia o hipomagnesemia), o a un incremento en la exposición a fluoxetina (p. ej. insuficiencia hepática).

Además, en un único estudio clínico controlado con placebo (de hasta 8 semanas), en pacientes con edades de 10 a 17 años, hubo una diferencia estadísticamente significativa en el intervalo QT corregido (QTc) en pacientes tratados con la combinación de olanzapina / fluoxetina en comparación con pacientes en placebo: el cambio promedio en el intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) a partir de la basal al punto final fue de 8.2 msec (IC del 95%, 6.2-10.2). Ningún paciente desarrolló o incrementos del QTc superiores a ≥60 msec o QTc ≥480 msec. Sin embargo, los clínicos deben utilizar la combinación de olanzapina / fluoxetina con precaución en aquellos niños o adolescentes que se sepa estén particularmente en riesgo de prolongación del QT (ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Eventos Alérgicos y Erupción Cutánea: En los estudios clínicos con la combinación de olanzapina / fluoxetina, la incidencia global de eventos alérgicos en los pacientes tratados con dicha combinación fue similar a la de los pacientes tratados con fluoxetina. Erupción cutánea, eventos anafilactoides, y eventos sistémicos progresivos, en ocasiones graves, involucrando la piel, riñón, hígado, o pulmón, se han reportado en pacientes que estaban tomando fluoxetina. La combinación de olanzapina / fluoxetina se debe interrumpir cuando se presente una erupción cutánea u otro fenómeno aparentemente alérgico para el que no se haya identificado otra etiología posible.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El SNM, un complejo de síntomas potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria, (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición inexplicable de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Discinesia Tardía (DT): La incidencia de movimientos discinéticos en los pacientes tratados con la combinación de olanzapina / fluoxetina fue poco frecuente. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencias de Seguridad en Pacientes Ancianos con Psicosis Relacionada con Demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha establecido la eficacia de la combinación de olanzapina / fluoxetina. En estudios clínicos controlados con placebo de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que en los pacientes que recibieron placebo (3.5% vs. 1.5% respectivamente). Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina incluyen edad mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiacepinas, o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en todos los pacientes, principalmente en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes (ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Alteración de los Lípidos: Se han observado alteraciones no deseables en pacientes tratados con la combinación de olanzapina / fluoxetina y con olanzapina en estudios clínicos controlados con placebo. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada (Ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Muerte Cardiaca: En un estudio observacional retrospectivo, los pacientes estudiados tratados con antipsicóticos atípicos (incluyendo olanzapina) o antipsicóticos típicos, tuvieron un incremento similar, relacionado con la dosis, de muerte súbita presumiblemente de origen cardiaco, en comparación con aquellos que no utilizaron antipsicóticos (casi dos veces el riesgo en comparación con los que no los utilizaban). En reportes posteriores a la comercialización de olanzapina, muy rara vez se ha reportado muerte súbita de origen cardiaco.

Eventos Adversos Cerebrovasculares (EACV) Incluyendo Accidente Vascular Cerebral en Pacientes Ancianos con Demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en paciente ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olanzapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3% vs 0.4%, respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y / o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La combinación de olanzapina / fluoxetina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Actividad Anticolinérgica: Se han observado eventos anticolinérgicos con la combinación de olanzapina / fluoxetina durante los estudios clínicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con la combinación de olanzapina / fluoxetina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado, o condiciones similares, con importancia clínica.

Actividad sobre el Sistema Nervioso Central (SNC): Dado los efectos primarios de la combinación de olanzapina / fluoxetina sobre el SNC, se deberá tener precaución adicional cuando se administre en combinación con otros fármacos con acción central, incluyendo al alcohol.

Antagonismo Dopaminérgico: Al igual que otros medicamentos que contienen antipsicóticos, el componente de olanzapina de la combinación de olanzapina / fluoxetina muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, y puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos.

Hiponatremia: Se han reportado varios casos de hiponatremia con la combinación de olanzapina / fluoxetina. Con la administración de fluoxetina el riesgo es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estaban tomando diuréticos o que tenían depleción de volumen por cualquier otra causa.

Convulsiones: La combinación de olanzapina / fluoxetina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes ancianos.

Elevaciones de Aminotranferasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las aminotranferasas hepáticas [TGP (ALT), TGO (AST) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina / fluoxetina. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina durante el periodo de comercialización. Se deberá tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. La evaluación periódica de las aminotranferasas se recomienda en pacientes con enfermedad hepática importante.

Sangrado anormal: Los ISRS y los IRSN, incluyendo fluoxetina (un componente de Symbyax*) pueden incrementar el riesgo de eventos de sangrado, incluyendo sangrado gastrointestinal. Por lo tanto, se debe de tener precaución cuando se administre la combinación olanzapina fluoxetina de manera concomitante con anticoagulantes y/o medicamentos que afecten la actividad plaquetaria (p. ej. AINES, aspirina) y en pacientes con tendencia a sangrado conocida.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Manejar Maquinaria: Al igual que sucede con otros medicamentos con acción sobre el Sistema Nervioso Central, la combinación de olanzapina / fluoxetina tiene el potencial de alterar el juicio, pensamiento o las habilidades motoras. Se debe de aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina / fluoxetina hasta que estén seguros que el medicamento no los afecta en forma adversa.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo: No existen estudios adecuados ni bien controlados con la combinación de olanzapina / fluoxetina ni con olanzapina en mujeres embarazadas.

Los resultados de estudios epidemiológicos que evaluaron el riesgo de la exposición a fluoxetina en etapas tempranas del embarazo, han sido inconsistentes y no han proporcionado evidencia concluyente de un incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, un meta-análisis sugiere el riesgo potencial de defectos cardiovasculares en neonatos de madres expuestas a fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo en comparación con neonatos de madres que no fueron expuestas al medicamento.

Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina / fluoxetina. El uso de la combinación olanzapina / fluoxetina deberá ser considerada durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto, tomando en cuenta las consecuencias que pueden tener el trastorno bipolar, la depresión o la depresión resistentes a tratamiento no tratadas. Al final del embarazo se debe de tener precaución ya que aunque rara vez, se han reportado síntomas de abstinencia transitorios (nerviosismo transitorio, dificultad para alimentarse, taquipnea, irritabilidad) en neonatos de madres que utilizaron el medicamento hasta el término de su embarazo.

Trabajo de Parto y Parto: El efecto de la combinación de olanzapina / fluoxetina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos no se conoce.

Lactancia. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con la combinación de olanzapina / fluoxetina el no amamantar a sus hijos.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Los siguientes efectos incluyen aquellos observados con la combinación de olanzapina / fluoxetina en adultos y en niños y adolescentes (de 10 a 17 años), así como aquellos observados previamente con las monoterapias de olanzapina o fluoxetina.

Características
de los Pacientes

Vida Media
(horas)

Depuración
Plasmática
(l
/h)

No fumadores

38.6

18.6

Fumadores

30.4

27.7

Mujeres

36.7

18.9

Hombres

32.3

27.3

Ancianos (> 65 años)

51.8

17.5

No ancianos

33.8

18.2


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Medicamentos con acción a nivel del Sistema Nervioso Central: Se han observado cambios en los niveles sanguíneos de fenitoína, carbamacepina, haloperidol, clozapina, diacepam, alprazolam, litio, imipramina, desipramina; incluyendo en algunos casos manifestaciones clínicas de toxicidad en pacientes que toman fluoxetina. Se debe de considerar utilizar regímenes de dosificación conservadores de los medicamentos concomitantes y vigilancia del estado clínico en los pacientes que reciban la combinación de olanzapina / fluoxetina. El uso concomitante de otros medicamentos con actividad serotoninérgica (ISRNS, ISRS, triptanos o tramadol) puede ocasionar síndrome serotoninérgico.

CYP1A2: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen la actividad del CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por el CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina.

CYP2D6: Debido a que la fluoxetina tiene el potencial de inhibir a la isoenzima del citocromo CYP2D6, el tratamiento con medicamentos que son metabolizados primordialmente por el sistema CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse en el límite inferior del rango de dosificación si el paciente está recibiendo la combinación de olanzapina / fluoxetina en forma concomitante o si la ha tomado durante las 5 semanas anteriores. Si la combinación de olanzapina / fluoxetina se va a agregar al régimen de tratamiento de un paciente que ya está recibiendo un medicamento con dichas características, se debe de considerar la necesidad de reducir la dosis del medicamento original.

Tratamiento electroconvulsivo (TEC): Ha habido reportes raros de convulsiones prolongadas en pacientes tomando fluoxetina que estaban recibiendo tratamiento electroconvulsivo.

Etanol: Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo; pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación o hipotensión ortostática cuando se ingieren etanol y la combinación de olanzapina / fluoxetina en forma concomitante.

Fluvoxamina: La fluvoxamina, un inhibidor del CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina del 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y del 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52% y 108% respectivamente. Se deben de considerar dosis menores del componente olanzapina de la combinación de olanzapina / fluoxetina en pacientes que reciban tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Vida Media de Eliminación: Lo prolongado de las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal, norfluoxetina, potencialmente pueden tener consecuencias cuando se prescriben medicamentos que puedan interactuar con alguno de ellos, después de la suspensión de la combinación de olanzapina / fluoxetina.

Unión a Proteínas: La unión in vitro de la combinación de olanzapina / fluoxetina a las proteínas plasmáticas es similar a la de sus componentes individuales. La interacción entre la combinación de olanzapina / fluoxetina y otros medicamentos que se unen fuertemente a las proteínas no se ha evaluado completamente.

Warfarina: Con poca frecuencia se han reportado alteraciones en el efecto anticoagulante (valores de laboratorio y/o signos y síntomas clínicos), sin un patrón consistente, pero que incluyeron incremento del sangrado, cuando se coadministraron fluoxetina y warfarina. Como se recomienda para el uso concomitante de warfarina y muchos otros medicamentos, la coagulación de los pacientes que reciban tratamiento con warfarina y a quiénes se inicie o suspenda la combinación de olanzapina / fluoxetina deberá ser vigilada estrechamente.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Transaminasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas [TGP (ALT), TGO (AST) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina / fluoxetina (Ver Precauciones Generales).

Prolactina: En estudios clínicos controlados (hasta de 12 semanas) en adultos las concentraciones de prolactina estuvieron elevadas en el 28% de los pacientes tratados con la combinación de olanzapina / fluoxetina en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo. Elevaciones modestas persisten a todo lo largo de la administración de olanzapina / fluoxetina. Los eventos adversos relacionados con la función sexual asociados potencialmente al incremento en prolactina fueron frecuentes (< 10% a ≥ 1%), mientras que los eventos adversos relacionados con las mamas y con la menstruación asociados potencialmente al incremento de prolactina fueron poco frecuentes (< 1% a ≥ 0.1%).

En el único estudio clínico controlado con placebo en pacientes con edades de 10 a 17 años con 8 semanas de exposición a la combinación de olanzapina / fluoxetina (OFC), aunque las concentraciones de prolactina se elevaron con frecuencia (>10%) tanto en los grupos de OFC como de placebo, más del doble de los pacientes tratados con OFC tuvieron dichas elevaciones en comparación con los pacientes tratados con placebo. La magnitud y la frecuencia del cambio de los niveles de prolactina en niños y adolescentes fue mayor que los observado en pacientes adultos tratados con la combinación de olanzapina / fluoxetina, pero fue similar a la observada en adolescentes tratados con la monoterapia con olanzapina.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Combinación de olanzapina / fluoxetina: No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o de fertilidad con la combinación de olanzapina / fluoxetina.

Fluoxetina: No hubo evidencia de carcinogenicidad ni de mutagenicidad en los estudios in vivo en animales. No se observaron alteraciones de la fertilidad en animales adultos a dosis hasta de 12.5 mg/Kg/día (aproximadamente 1.5 veces la MRHD) en base a mg por m2.

En un estudio de toxicología juvenil en ratas CD, la administración de 30 mg/Kg de clorhidrato de fluoxetina en los días postnatales del 21 al 90 produjo un incremento en la actividad sérica de la creatina-cinasa (CK) y de la aminotransferasa de aspartato (AST), lo cual se acompañó a nivel microscópico de degeneración de músculo esquelético, necrosis y regeneración. Otros hallazgos en ratas a las que se administró 30 mg/kg incluyeron degeneración y necrosis de túbulos seminíferos de los testículos, vacuolación epitelial del epidídimo, así como inmadurez e inactividad del tracto reproductor femenino. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en estos animales a 30 mg/kg fueron aproximadamente 5 a 8 veces (fluoxetina) y 18 a 20 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos y a 10 mg/kg fueron 2 veces (fluoxetina) y 8 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos. Después de un periodo de recuperación de 11 semanas, las evaluaciones del semen en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron una disminución de aproximadamente el 30% en las concentraciones de espermatozoides, sin afectar su morfología o motilidad. La evaluación microscópica de los testículos y epidídimos en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron que la degeneración testicular fue irreversible. Retrasos en la maduración sexual se presentaron en machos a 10 mg/kg y en machos y hembras a 30 mg/kg. La importancia de estos hallazgos en humanos no se conoce. La longitud del fémur en las ratas con 30 mg/kg se incrementó en menor grado en comparación con las ratas control.

Olanzapina: Los hallazgos significativos en los estudios de carcinogenicidad con olanzapina se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Este es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. La fertilidad se alteró en ratas hembra pero no en machos a dosis ≥ 3 mg/kg.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Episodios Depresivos Asociados con Trastorno Bipolar en Adultos: La combinación de olanzapina / fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 6/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben de hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis superiores a 18/75 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos en adultos.

Episodios Depresivos Asociados con Trastorno Bipolar en Niños y Adolescentes (10 a 17 años de edad). La combinación de olanzapina / fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 3/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben de hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis superiores a 12/50 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos pediátricos.

Depresión Resistente al Tratamiento en Adultos: La combinación de olanzapina / fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 6/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben de hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La eficacia antidepresiva se demostró dentro de un rango de dosis de olanzapina de 6 a 18 mg y de 25 a 50 mg de fluoxetina.

Administración con Alimentos. La combinación de olanzapina / fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos.

Uso en Niños: La seguridad  y efectividad no han sido establecidas en niños menores de 10 años de edad con trastorno bipolar. La seguridad  y efectividad no ha sido establecida en niños y adolescentes menores de 18 años de edad con depresión resistente al tratamiento.

Poblaciones Especiales: La dosis inicial más baja deberá ser considerada para los pacientes con una predisposición a reacciones de hipotensión, insuficiencia hepática, o pacientes que exhiben una combinación de factores (género femenino, edad geriátrica, no fumadores) que pueden hacer más lento el metabolismo de la combinación de olanzapina / fluoxetina.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


Síntomas: Se han reportado a Eli Lilly eventos adversos espontáneos que involucran sobredosis cuando fluoxetina ha sido coadministrada con olanzapina y con la combinación de fluoxetina con olanzapina. Una sobredosis con la terapia combinada se define como la ingestión confirmada o sospechada de > de 20 mg de olanzapina en combinación con una dosis > 80 mg de fluoxetina. Los eventos adversos asociados con estos reportes han variado incluyen somnolencia (sedación), alteraciones del estado de conciencia (coma), función neurológica alterada (ataxia, confusión, convulsiones, disartria), arritmias, temblor esencial, agitación, psicosis aguda, hipotensión, letargo, hipertensión y agresividad. Las muertes han sido confusas por la exposición a substancias adicionales incluyendo alcohol, tioridazina, oxicodona y propoxifeno. Durante los estudios clínicos antes de la comercialización, 3 de 5 sujetos con sobredosis experimentaron síncope.

Olanzapina: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia ≥ 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis con olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas, (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg por vía oral, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda con aproximadamente 2 gramos de olanzapina oral.

Fluoxetina: Los casos de sobredosis de fluoxetina sola habitualmente tienen una evolución leve. Los síntomas de sobredosis incluyen náusea, vómito, convulsiones, disfunción cardiovascular que varía desde arritmias asintomáticas (incluyendo arritmias ventriculares y del ritmo nodal) o cambios en el electrocardiograma indicativos de prolongación del QT hasta falla cardiaca (incluyendo casos muy raros de Torsade de pointes), disfunción pulmonar y signos de alteración del SNC que varían de la excitación al coma. Los reportes de muerte atribuida a sobredosis de fluoxetina sola han sido extremadamente raros.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la sobredosis con olanzapina / fluoxetina. No se recomienda la inducción del vómito. Otros procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado). La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión, y la transfusión de intercambio es poco probable que sean benéficas.

Para el manejo de la sobredosis hay que considerar la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos. El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.


PRESENTACIONES:


Symbyax* cápsulas con 3 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.

Symbyax* cápsulas con 6 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.

Symbyax* cápsulas con 12 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.

Symbyax* cápsulas con 6 mg de olanzapina y 50 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No se use en embarazo y lactancia.

Literatura exclusiva para médicos.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en Puerto Rico por: Lilly del Caribe Inc. Avenida 65TH de Infantería, Km 12.6 (PR01), Carolina,  00985, Puerto Rico
Acondicionado y Distribuido en México por: Eli Lilly y Compañía de México, S. A. DE C. V. Calzada de Tlalpan No. 2024, Col. Campestre Churubusco, C.P. 04200, Deleg. Coyoacán, D.F. México.
* Marca registrada


NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 336M2004, SSA IV
12330041510038/IPPA


Sistema Corporal/
Termino de Evento
Adverso

Frecuencia con la combinación
de olanzapina / fluoxetina

Presencia en la
Información
Para Prescribir del
Compuesto

Eventos

≥10%

<10%
y ≥1%

<1% y
≥0.1%

<0.1% y 0.01%

<0.01%

Olanzapina

Fluoxetina

General:

Reacción Alérgica1

×

×

x

Astenia28

×

×

×

Reacción Anafilactoide

×

×

Escalofríos

×

×

Sudoración fría

×

Reacción de
Discontinuación2

×

×

Eritema multiforme

×

Reacción de
Fotosensibilidad

×

×

×

Fatiga9

×

×

×

Sensación de
anormalidad

×

Sensación de frío

×

Sensación de calor

×

Debilidad

×

Prurito
Pirexia

×

×
×

×

Síndrome Serotoninérgico

×30

×

Enfermedad del Suero

×

Sudoración14

×

×

Urticaria

×

×

×

Vasculitis

×

Vasodilatación20

×

×

Cardiovascular:

Bradicardia

×

×

Hipotensión

×

Hipotensión Ortostática

×

×

Palpitaciones

×

×

Tromboembolismo venoso incluyendo
tromboembolismo pulmonar y trombosis
venosa profunda6

×

×

Digestivo:

Distensión abdominal

×

×

Anorexia29

×

×

Constipación

×

×

Diarrea

×

×

Boca seca

×

×

×

Dispepsia

×

×

Disfagia

×

×

Flatulencia

×

Sangrado Gastrointestinal6,34


 

×


 

×

Incremento del apetito

×

×

Náusea

×

×

Dolor esofágico

 

 

 

 

 

 

×

Vómito

×

×

Trastornos Hepatobiliares:

Hepatitis6

×

Ictericia6

×

Hepatitis Idiosincrásica muy Rara

×

Pancreatitis

×

×

Endocrino:

Secreción inapropiada
de Hormona
Antidiurética

×

Hematológico:

Equimosis21

×

×

Leucopenia incluyendo
neutropenia

×

×

Trombocitopenia

×

×

Metabólico:

Coma Diabético

×

Cetoacidosis Diabética³

×

×

Edema

×

Edema Generalizado

×

Hipercolesterolemia7

×

×

Hiperglucemia

×

×

Hipertrigliceridemia4,7

×

×

Edema Periférico

×

×

Aumento de Peso9

×

×

Aumento de Peso > al 7% del peso en la basal (kg)11,12

×

×

Aumento de Peso > al 15% del peso en la basal (kg)11,12

×

×

Pérdida de Peso15

×

×

Musculoesquelético:

Artralgia

×

 

 

Rabdiomiolisis6

x

x

Nervioso:

Sueños Anormales25

×

×

Acatisia

×

×

Amnesia32

×

×

Ansiedad19

×

×

Ataxia22

×

×

Bruxismo

×

Síndrome Bucogloso

×

×

Despersonalización

×

×

Trastorno de atención

×

×

Mareo9

×

×

×

Disartria

×

Discinecia24

×

×

Cefalea

×

Insomnio25

×

×

Disminución de la Libido

×

×

Reacción Maniaca17

×

×

Mioclonus

×

×

Nerviosismo18

×

×

Hiperactividad psicomotora

×

Inquietud18

×

×

Convulsiones23

×

×

×

Sedación8

×

×

×

Pensamiento Anormal

×

×

Movimientos Anormales26

×