JANUMET

COMPRIMIDOS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Sitagliptina/clorhidrato de metformina.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Comprimidos.

JANUMET contiene fosfato de sitagliptina y clorhidrato de metformina.

Fosfato de sitagliptina: El nombre químico del fosfato de sitagliptina es fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino-1- oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piracina.

Su fórmula empírica es C16H15F6N5O•H3PO4•H2O, y su peso molecular es 523.32. Su fórmula estructural es:

El fosfato de sitagliptina es un polvo cristalino blanco o blanquecino, no higroscópico. Es soluble en agua y en  N,N-dimetilformamida, ligeramente soluble en metanol, muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo, e insoluble en isopropanol y en acetato de isopropilo.

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina (clorhidrato de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica) no está relacionado química ni farmacológicamente con ninguna otra clase de agentes antihiperglucémicos orales. Su fórmula estructural es:



El clorhidrato de metformina es un compuesto cristalino blanco o blanquecino; tiene la fórmula molecular C4H11N5•HCl y un peso molecular de 165.63. Es libremente soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es 12.4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es 6.68.

Ingredientes activos: JANUMET se presenta en comprimidos para administración oral que contienen 64.25 mg de fosfato monohidratado de sitagliptina y clorhidrato de metformina equivalente a 50 mg de sitagliptina como base libre y a 500 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET 50 mg/500 mg), a 850 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET 50 mg/850 mg), o a 1,000 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET 50 mg/1,000 mg).

Ingredientes inactivos: Cada comprimido recubierto de JANUMET contiene los siguientes ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio y estearilfumarato de sodio. Además, el recubrimiento del comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico negro.


INDICACIONES TERAPEUTICAS:


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Mecanismo de acción:

JANUMET: JANUMET combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2: Fosfato de sitagliptina, que es un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, que es una biguanida.

Sitagliptina: El fosfato de sitagliptina es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores del GLP-1 o de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-I y del GIP son dependientes de la glucosa, tales como cuando la glucemia está baja no se observa la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por el GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, GLP-1 no afecta la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucemia en ayunas y posprandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, en sus concentraciones terapéuticas.

Clorhidrato de metformina: La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2 disminuyendo tanto la glucemia basal como la posprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de los de otras clases de antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la captación y la utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en las personas normales (excepto en circunstancias especiales; véase 7. PRECAUCIONES GENERALES, Clorhidrato de metformina), y no causa  hiperinsulinemia. El tratamiento con metformina no modifica la secreción de insulina, mientras que puede disminuir la glucemia en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día.
 
Farmacocinética:

JANUMET: Los resultados de un estudio de bioequivalencia definitivo en personas sanas demostraron que los comprimidos de JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) con 50 mg/500 mg y con 50 mg/1,000 mg son bioequivalentes a la coadministración de esas mismas dosis de fosfato de sitagliptina (JANUVIA®†) y clorhidrato de metformina en comprimidos individuales.

Debido a que la bioequivalencia se demuestra con los comprimidos que contienen las menores y las mayores dosis de los componentes, la bioequivalencia se asigna a los comprimidos con 50 mg/850 mg de sitagliptina/metformina.

Absorción:

Sitagliptina: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. La coadministración de una comida alta en grasas con el fosfato de sitagliptina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50-60% aproximadamente. Los estudios con dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg indican que el efecto no es proporcional a las dosis al aumentar éstas, lo cual es debido a una disminución de la absorción y no a una alteración de la eliminación. La presencia de alimentos disminuye y retarda ligeramente la absorción de la metformina, como muestran una disminución de 40% aproximadamente de su concentración plasmática máxima (Cmáx), una disminución de 25% del ABC de concentración en el plasma y un aumento de 35 minutos del tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma (Tmáx) tras la administración de un solo comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la administración de esa misma dosis en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de esas disminuciones.

Distribución:

Sitagliptina: El promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio tras una dosis intravenosa de sitagliptina a personas sanas es de 198 litros aproximadamente. La porción de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%).

Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución de la metformina tras la administración de tabletas con 850 mg de clorhidrato de metformina fue en promedio de 654 ± 358 litros. A diferencia de las sulfonilureas, que se unen en más de 90% a las proteínas plasmáticas, la metformina se une escasamente a éstas. Parte de la metformina penetra en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y horarios de administración usuales de las tabletas de clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina en el estado de equilibrio se alcanzan en 24 a 48 horas y son generalmente menores de 1 mcg/ml. Durante los ensayos clínicos comparativos de la metformina, sus concentraciones máximas en el plasma no fueron mayores de 5 mcg/ml, aun con las dosis máximas.

Metabolismo:

Sitagliptina: La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio con la orina, y su transformación metabólica es una vía menor. Aproximadamente 79% es excretada sin cambio con la orina.

Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con C14, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que éstos contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8.

Clorhidrato de metformina: Los estudios con dosis únicas por vía intravenosa en personas normales demostraron que la metformina es excretada sin cambio con la orina y no es metabolizada en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en los seres humanos) ni excretada con la bilis.

Eliminación:

Sitagliptina: Tras la administración de una dosis oral de [C14]sitagliptina a personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada con las heces (13%) y con la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente, y su depuración renal fue de unos 350 ml/min.

La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: La depuración renal de la metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que la de la creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Tras la administración por vía oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido es eliminado por la vía renal en las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación del plasma de 6.2 horas aproximadamente. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución del fármaco.

Características de los pacientes:

Diabetes tipo 2 :

Sitagliptina: La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas sanas.

Clorhidrato de metformina: Si la función renal es normal, no hay ninguna diferencia en la farmacocinética de la metformina administrada en dosis únicas o múltiples entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las personas sanas, y a las dosis clínicas usuales no ocurre ninguna acumulación del medicamento en ninguno de esos dos grupos.

Insuficiencia renal:

JANUMET: No se debe usar JANUMET en pacientes con insuficiencia renal (véase 6. CONTRAINDICACIONES).

Sitagliptina: En comparación con los testigos sanos normales, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y aproximadamente al cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal intensa y en los pacientes con nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basándose en la medición de la depuración de la creatinina), aumenta la semivida plasmática y sanguínea de la metformina y disminuye su depuración renal en proporción con la disminución de la depuración de la creatinina.

Insuficiencia hepática:

Sitagliptina: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de fosfato de sitagliptina los promedios de ABC y de Cmáx de sitagliptina fueron aproximadamente 21% y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes.

No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática intensa afecte la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han hecho estudios sobre la farmacocinética de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Sexo:

Sitagliptina: Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre las personas normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron según el sexo, y en los ensayos clínicos comparativos en pacientes con diabetes tipo 2 el efecto antihiperglucémico de la metformina fue similar en los hombres y en las mujeres.

Pacientes de edad avanzada:

Sitagliptina: Según un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de edades menores.

Clorhidrato de metformina: Datos limitados de estudios farmacocinéticos comparativos de la metformina en personas de edad avanzada sanas sugieren que en éstas está disminuida la depuración plasmática total de la metformina y aumentadas su semivida y su Cmáx en comparación con las personas jóvenes sanas. Según estos datos, el cambio en la farmacocinética de la metformina al aumentar la edad es debido principalmente al cambio en la función renal (véase la información para prescribir de GLUCOPHAGE†).

En los pacientes mayores de 80 años sólo se debe iniciar el tratamiento con JANUMET si su depuración de la creatinina demuestra que no está disminuida su función renal (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES, Clorhidrato de metformina).

Niños: No se ha hecho ningún estudio con JANUMET en niños.

Raza:

Sitagliptina: Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II que incluyeron personas de razas blanca y negra, hispanoamericanos, asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han hecho estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina según la raza. En estudios clínicos comparativos de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, su efecto antihiperglucémico fue similar en blancos (n=249), negros (n= 51) e hispanoamericanos (n=24).

Índice de masa corporal:

Sitagliptina: Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Farmacodinamia:

Sitagliptina:

General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de dosis orales únicas de sitagliptina inhibe la actividad de la enzima DPP-4 durante 24 horas, lo cual aumenta al doble o al triple las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, aumenta las concentraciones plasmáticas de insulina y de péptido C, y disminuye las concentraciones de glucagón, la glucemia en ayunas y el margen de variación de la glucemia después de la ingestión de glucosa o de una comida.

En los estudios clínicos de fase III de 18 y 24 semanas de duración, el tratamiento con 100 mg diarios de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente el funcionamiento de las células beta evaluado mediante varios marcadores, que incluyeron la evaluación modelo β de la homeostasis (HOMA-β, por sus siglas en inglés), la proporción proinsulina/insulina y las mediciones de la sensibilidad de las células beta según las muestras múltiples de la prueba de tolerancia a la ingestión de alimentos. En los estudios de fase II, la eficacia sobre la glucemia de la dosificación de 50 mg de sitagliptina dos veces al día fue similar a la de 100 mg una vez al día.

En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar y comparativo con doble placebo en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre las concentraciones de GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia posprandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo, cada uno administrado por dos días. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con el placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con el placebo. La sitagliptina sola también aumentó sólo las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual refleja un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Estos datos son consistentes con diferentes mecanismos de acción para incrementar las concentraciones de GIP-1 activo. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo.

En personas sanas la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa.

Efectos sobre la presión arterial: En un estudio cruzado, controlado con placebo y con distribución al azar en pacientes hipertensos tratados con uno o más antihipertensivos (que incluyeron inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores del canal del calcio, bloqueadores beta y diuréticos), la coadministración con sitagliptina fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, la sitagliptina tuvo un modesto efecto reductor de la presión arterial; 100 mg diarios disminuyeron unos 2 mm Hg el promedio de presión sistólica ambulante en comparación con el placebo. No se han observado disminuciones en personas normotensas.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio cruzado, controlado con placebo y con distribución al azar, se administró a 79 personas sanas una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina, de 800 mg de sitagliptina (ocho veces mayor que la dosis recomendada), o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QTc obtenido durante la concentración plasmática máxima o en cualquier otro momento del estudio. Con la dosis de 800 mg, el aumento máximo del promedio de cambio del QTc inicial corregido respecto al placebo fue de sólo 8.0 mseg tres horas después de la administración. Este pequeño aumento no se consideró clínicamente importante. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente once veces mayores que las producidas por la dosis de 100 mg.

En los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron sitagliptina a dosis de 100 mg diarios (N=81) o de 200 mg diarios (N=63) no hubo cambios importantes del intervalo QTc en los electrocardiogramas obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima esperada.


CONTRAINDICACIONES:


JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) está contraindicado en pacientes con:

  1. Nefropatía o disfunción renal; por ejemplo, sugerida por concentraciones de creatinina sérica ≥1.5 mg/dl (hombres) o ≥1.4 mg/dl (mujeres), o depuración anormal de la creatinina, que también puede ser consecuencia de trastornos como colapso cardiovascular (estado de choque), infarto agudo del miocardio o septicemia.
  2. Hipersensibilidad al fosfato de sitagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente de JANUMET (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES, Fosfato de sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad y 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS, Experiencia Después de la Comercialización).
  3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética con o sin coma.

Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET en los pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de medios de contraste yodados, porque éstos pueden causar alteraciones agudas de la función renal (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES, Clorhidrato de metformina).


PRECAUCIONES GENERALES:


JANUMET: No se debe usar JANUMET en pacientes con diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética.

Vigilancia de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina son excretadas en gran parte por vía renal. El riesgo de acumulación de la metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal, por lo que los pacientes con concentraciones séricas de creatinina mayores que el límite superior normal para su edad no deben recibir JANUMET. En los pacientes de edad avanzada se debe ajustar cuidadosamente la dosificación de JANUMET hasta establecer la mínima necesaria para obtener un efecto adecuado sobre la glucemia, porque la función renal puede disminuir a medida que aumenta la edad. En esos pacientes, particularmente en los mayores de 80 años, se debe vigilar regularmente la función renal.

Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET, y después por lo menos cada año, se debe comprobar que la función renal está normal. Si se prevé el desarrollo de disfunción renal, se debe medir la función renal con mayor frecuencia y suspender la administración de JANUMET si aparecen signos de deterioro renal.   

Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: Como es típico con otros medicamentos antihiperglucemiantes, cuando se usó sitagliptina en combinación con metformina, con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se sabe causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia inducida por la sulfonilurea o por la insulina incrementó respecto a placebo en combinación con metformina, con una sulfonilurea o con insulina (véase 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea o por insulina, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina (véase 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Fosfato de sitagliptina:

Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: En los ensayos clínicos de sitagliptina como monoterapia o como parte del tratamiento combinado con medicamentos que se sabe causan hipoglucemia (p. ej.  metformina un agonista del PPARγ [tiazolidinediona]), la incidencia de hipoglucemia fue similar a la observada en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros medicamentos antihiperglucemiantes, cuando se usó sitagliptina en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se sabe causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia inducida por la sulfonilurea o por la insulina incrementó respecto a placebo (véase 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea o por insulina, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina (véase 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido reportes Después de la Comercialización de reacciones de hipersensibilidad seria en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema, y condiciones de exfoliación de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. Como estas reacciones se reportan voluntariamente de una población del tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga. El inicio de estas reacciones ocurrió en un lapso de los primeros 3 meses después de la iniciación del tratamiento con sitagliptina, algunos reportes ocurrieron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, descontinúe JANUMET, evalúe otras causas potenciales del evento e inicie un tratamiento alternativo para la diabetes (véase 6. CONTRAINDICACIONES y 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS, Experiencia Después de la Comercialización).

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET (sitagliptina/HCL  metformina); es mortal en aproximadamente 50% de los casos. También puede ocurrir en varios estados fisiopatológicos, incluyendo la diabetes mellitus, y cuando hay hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato (>5 mmol/l), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la proporción lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como causa de la acidosis láctica, generalmente tiene concentraciones plasmáticas mayores de 5 µg/ml.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que están recibiendo clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos y  0.015 casos mortales por cada 1,000 pacientes/años). En más de 20,000 pacientes-años de exposición a la metformina en los ensayos clínicos, no hubo ningún reporte de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto nefropatía intrínseca como hipoperfusión renal, a menudo en un cuadro de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y numerosos medicamentos. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesitan tratamiento farmacológico están en mayor riesgo de presentar acidosis láctica, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente; por lo tanto, ese riesgo podría disminuir significativamente vigilando regularmente la función renal de los pacientes que reciben metformina y usando la dosis mínima eficaz de ésta, particularmente en los pacientes de edad avanzada. En los pacientes mayores de 80 años, que son más propensos a presentar acidosis láctica, sólo se debe iniciar el tratamiento con metformina si su depuración de la creatinina demuestra que no está disminuida su función renal. Además, se debe suspender enseguida la administración de metformina si aparece cualquier trastorno asociado con hipoxemia, deshidratación o septicemia. Debido a que el deterioro de la función hepática puede disminuir significativamente la depuración de lactato, generalmente se debe evitar administrar metformina a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes que están tomando metformina deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol, porque éste potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, se debe suspender temporalmente la administración de metformina antes de cualquier estudio radiológico con un medio de contraste intravascular o de cualquier intervención quirúrgica.

En muchos casos la acidosis láctica se inicia sutilmente, acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, disnea, somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Con una acidosis mayor se pueden asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes. El paciente y su médico deben tener presente la posible importancia de esos síntomas, se debe indicar al paciente que informe inmediatamente a su médico si aparecen, y se debe suspender la administración de metformina hasta aclarar la situación. Puede ser útil medir los electrolitos y las cetonas en el suero,  la glucemia y, si está indicado, el pH sanguíneo, el lactato y la concentración de metformina. Una vez que se ha estabilizado a un paciente con determinada dosificación de metformina, es improbable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación del tratamiento, estén relacionados con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad seria.

Las concentraciones de lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior normal pero menores de 5 mmol/l en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica, sino que pueden ser debidas a otros mecanismos, como diabetes mal controlada, obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una urgencia médica que se tiene que tratar en un hospital. En el caso de un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, se debe suspender inmediatamente la administración de ésta e iniciar enseguida medidas de sostén. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min con buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y extraer la metformina acumulada. En muchos casos ese tratamiento corrige rápidamente los síntomas y acelera la recuperación (véase 6. CONTRAINDICACIONES).

Hipoglucemia: En las circunstancias usuales de uso, los pacientes que reciben metformina sola no presentan hipoglucemia, pero ésta puede ocurrir cuando el ingreso calórico es deficiente, cuando la actividad física intensa no es compensada por complementos calóricos, o durante el uso concomitante de otros agentes que disminuyen la glucemia (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol. Los pacientes ancianos, debilitados, desnutridos, con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente propensos a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de identificar en los ancianos y en las personas que están tomando bloqueadores β-adrenérgicos.

Uso concomitante de medicamentos que pueden afectar la función renal o la farmacocinética de la metformina: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, causar cambios hemodinámicos significativos o interferir la farmacocinética de la metformina, como medicamentos catiónicos que son eliminados por secreción tubular (véase 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Clorhidrato de metformina).

Estudios radiológicos con medios de contraste yodados intravasculares, como urografía o colangiografía intravenosas, angiografía, y tomografía computarizada con medio de contraste intravascular: Los medios de contraste intravasculares yodados pueden causar alteraciones agudas de la función renal, y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que recibían metformina (véase 6. CONTRAINDICACIONES). Por lo tanto, se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET antes y durante 48 horas después de hacer cualquiera de esos estudios, y continuarla sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que está normal.

Estados de hipoxia: El colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo del miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar  hiperazoemia prerrenal. Si ocurren en pacientes bajo tratamiento con JANUMET, se debe suspender enseguida la administración de este medicamento.

Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto en operaciones menores en las que no se restringe la ingestión de alimentos y líquidos), y no se debe reiniciar hasta que el paciente haya  vuelto a alimentarse por vía oral y se haya comprobado que su función renal es normal.

Ingestión de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe advertir a los pacientes que deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol mientras están recibiendo JANUMET.

Deterioro de la función hepática: Como el deterioro de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, generalmente se debe evitar administrar JANUMET a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática.

Concentraciones de vitamina B12: En los ensayos clínicos comparativos de metformina de 29 semanas de duración se observó en aproximadamente 7% de los pacientes una disminución hasta valores subnormales de las concentraciones séricas previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas. Sin embargo, esa disminución (debida posiblemente a la interferencia de la absorción de esa vitamina a partir del complejo B12-factor intrínseco)  muy rara vez se acompaña de anemia y cesa rápidamente al suspender la administración de metformina o al administrar vitamina B12. Se recomienda medir los parámetros hematológicos cada año en los pacientes tratados con JANUMET, para investigar y tratar apropiadamente cualquier anormalidad que se encuentre.

Algunas personas (con ingestión o absorción insuficiente de vitamina B12 o de calcio) tienden a presentar concentraciones subnormales de vitamina B12 en el suero. Puede ser útil medirles esas concentraciones cada dos a tres años.

Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 que ya estaba controlada con JANUMET y presenta anormalidades de laboratorio o datos clínicos de enfermedad (especialmente si sus trastornos son vagos y mal definidos) debe ser evaluado pronto en busca de signos de cetoacidosis o de acidosis láctica, incluyendo medición de electrolitos y cetonas en el suero, glucemia y, si está indicado, pH sanguíneo y concentraciones de lactato, piruvato y metformina. Si hay acidosis, se debe suspender inmediatamente la administración de JANUMET e iniciar las medidas correctivas apropiadas.

Pérdida del control de la glucemia: Cuando un paciente que está controlado con cualquier régimen antidiabético se ve expuesto a un estrés (como fiebre, traumatismo, infección o cirugía) se puede perder durante cierto tiempo el control de la glucemia, y puede ser necesario suspender la administración de JANUMET y administrar insulina temporalmente. Una vez resuelto ese episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con JANUMET.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de JANUMET en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Empleo en pacientes de edad avanzada:

JANUMET: Como la sitagliptina y la metformina son excretadas en gran parte por los riñones y el envejecimiento se puede asociar con una disminución de la función renal, JANUMET se debe usar con precaución en los pacientes de mayor edad. Se debe escoger con cuidado la dosificación, basándose en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal (véase arriba Vigilancia de la función renal).

Sitagliptina: En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de la sitagliptina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fueron similares a las observadas en los de menor edad (<65 años).

Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos comparativos de la metformina no incluyeron suficientes pacientes de edad avanzada para determinar si responden de modo diferente de como lo hacen los de edades menores, aunque en otra experiencia clínica reportada no se han identificado diferencias en las respuestas entre los dos grupos de edad. Se sabe que la metformina es excretada en gran parte por los riñones, y como el riesgo de reacciones adversas graves al medicamento es mayor en los pacientes con deterioro de la función renal, la metformina sólo se debe usar en pacientes con función renal normal (véase 6. CONTRAINDICACIONES).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo:

JANUMET: No hay estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas con JANUMET o con sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUMET en ellas. Como otros agentes antihiperglucémicos orales, no se recomienda emplear JANUMET durante el embarazo.

No se han hecho estudios en animales con los componentes combinados de JANUMET para evaluar sus efectos sobre la reproducción. Los datos siguientes están basados en los resultados de estudios realizados con sitagliptina o metformina solas.

Sitagliptina: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (dosis hasta 32 y 22 veces mayores, respectivamente, que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observó una pequeña disminución del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los seres humanos.

Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratogénica en ratas y conejas a dosificaciones de hasta 600 mg/kg/día, que representan una exposición aproximadamente dos y seis mayor, respectivamente, que la producida por la dosis diaria máxima recomendada en los seres humanos de 2,000 mg, basándose en las áreas de superficie corporal. Las concentraciones en los fetos demostraron una barrera placentaria parcial contra la metformina.

Madres lactantes: No se han hecho estudios en hembras lactantes con los componentes combinados de JANUMET. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina fueron secretadas con la leche de las ratas lactantes. No se sabe si la sitagliptina es secretada con la leche humana. Por lo tanto, no se debe administrar JANUMET a una mujer que está amamantando.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la combinación de sitagliptina y metformina generalmente fue bien tolerada. La incidencia general de reacciones secundarias reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes que recibieron la combinación de placebo y metformina.

Tratamiento Combinado con Sitagliptina y Metformina: En un estudio factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial con sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día, los eventos adversos relacionados con el medicamento reportados por ≥1% (y mayores a los que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina: reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas por ≥ 1% (y mayores a las que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado

Número de Pacientes (%)

Placebo
n = 176

Sitagliptina
100 mg
una vez al
día
n = 179

Metformina
500 ó 1000 mg dos veces al día††
n = 364

Sitagliptina
50 mg dos veces al día +
Metformina
500 ó 1000 mg dos veces al día††
n = 372

Diarrea

2 (1.1)

0 (0.0)

12 (3.3)

13 (3.5)

Náusea

1 (0.6)

0 (0.0)

9 (2.5)

6 (1.6)

Dispepsia

0 (0.0)

0 (0.0)

4 (1.1)

5 (1.3)

Flatulencia

0 (0.0)

0 (0.0)

2 (0.5)

5 (1.3)

Vómito

0 (0.0)

0 (0.0)

1 (0.3)

4 (1.1)

Cefalea

0 (0.0)

1 (0.6)

4 (1.1)

5 (1.3)

Hipoglucemia

0 (0.0)

1 (0.6)

2 (0.5)

4 (1.1)

Población intención de tratar.
††  Datos combinados de los pacientes que recibieron las dosis menores y máximas de metformina

Tratamiento Combinado de Adición a Metformina: En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, en el que se añadió sitagliptina a tratamiento en curso con metformina, 464 pacientes recibieron metformina y 100 mg una vez al día de sitagliptina y 237 recibieron placebo y metformina. El única reacción adversa reportada  relacionada  con  el  medicamento  que  ocurrió  con  una  incidencia  ≥1% y mayor que con placebo en  los que recibieron sitagliptina y metformina fue náusea (1.1% con 100 mg de sitagliptina y metformina, 0.4% con placebo y metformina).

Hipoglucemia y Reacciones Adversas Gastrointestinales: En los estudios controlados con placebo de tratamiento combinado con sitagliptina y metformina, la incidencia de hipoglucemia (independientemente de la causa atribuida por el investigador) reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina y placebo. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales preespecificadas en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina sola; véase Tabla 2.

Tabla 2. Hipoglucemia y reacciones adversas gastrointestinales preespecificadas (independientemente de la causa atribuida por el investigador) reportadas por los pacientes que recibieron tratamiento combinado

Número de pacientes (%)

Estudio de sitagliptina y metformina
como tratamiento inicial

Estudio de adición de sitagliptina a tratamiento actual con metformina

Placebo
n = 176

Sitagliptina
100 mg una vez al día
n = 179

Metformina
500 ó 1000 mg dos veces al día††
n = 364

Sitagliptina
50 mg dos veces al día + Metformina
500 ó 1000 mg dos veces al día††
n = 372

Placebo y Metformina
≥ 1500 mg diarios
n= 237

Sitagliptina 100 mg diarios y Metformina
≥ 1500 mg diarios
n= 464

Hipoglucemia

1 (0.6)

1 (0.6)

3 (0.8)

6 (1.6)

5 (2.1)

6 (1.3)

Diarrea

7 (4.0)

5 (2.8)

28 (6.7)

28 (7.5)

6 (2.5)

11 (2.4)

Náusea

2 (1.1)

2 (1.1)

20 (5.5)

18 (4.8)

2 (0.8)

6 (1.3)

Vómito

1 (0.6)

0 (0.0)

2 (0.5)

8 (2.1)

2 (0.8)

5 (1.1)

Dolor abdominal y/o malestar

4 (2.3)

6 (3.4)

14 (3.8)

11(3.0)

9 (3.8)

10 (2.2)

†En el estudio de tratamiento inicial, el malestar abdominal fue incluido en dolor abdominal
†††Datos combinados de los pacientes que recibieron las dosis menores y máximas de metformina

En todos los estudios las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia sintomática; no se requirió hacer una medición de la glucosa.

Sitagliptina en Combinación con Metformina y una Sulfonilurea: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de sitagliptina 100 mg diarios añadidos a la combinación con glimepirida ≥4 mg diarios y metformina ≥1,500 mg diarios, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=116) y más común que en los pacientes tratados con placebo (n=113) fueron hipoglucemia (sitagliptina 13.8%, placebo 0.9%) y constipación (1.7%, 0.0%).

Sitagliptina en Combinación con Metformina y un Agonista PPARγ: En un estudio controlado con placebo de sitagliptina 100 mg diarios añadidos al tratamiento combinado en curso de metformina y rosiglitazona, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas durante el punto primario de tiempo a la semana 18 en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=170) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n=92) fueron: cefalea (sitagliptina, 2.4%; placebo, 0.0%), diarrea (1.8%, 1.1%), náusea (1.2%, 1.1%), hipoglucemia (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%). A la semana 54, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea (2.4%, 0.0%), hipoglucemia (2.4%, 0.0%), infección del tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), náusea (1.2%, 1.1%), tos (1.2%, 0.0%), infecciones fúngicas de la piel (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%).

Sitagliptina en Combinación con Metformina e Insulina: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas con sitagliptina 100 mg añadida en combinación al tratamiento en curso con metfomina ≥1,500 mg diarios e insulina, la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=229) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n=233) fue hipoglucemia (sitagliptina, 10.9%; placebo, 5.2%).

Con la combinación de sitagliptina y metformina no se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el electrocardiograma (incluyendo el intervalo QT).

Reacciones Adversas Establecidas con Sitagliptina: No hubo reportes de reacciones adversas relacionadas con el medicamento con una incidencia ≥1% en los pacientes que recibieron sitagliptina.

Reacciones Adversas Establecidas con Metformina: Intolerancia gastrointestinal como: Náusea, vómito, diarrea, anorexia, gastralgia y sabor metálico. En general, estos síntomas son dependientes de la dosis y transitorios y no se requiere descontinuar el tratamiento. En casos rarísimos, acidosis láctica, en pacientes con factores predisponentes como: Insuficiencia renal y colapso circulatorio.

Experiencia Después de la Comercialización: Durante el uso después de la comercialización de JANUMET o el sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET, se han identificado reacciones adversas adicionales. Estas reacciones han sido reportadas cuando JANUMET o sitagliptina se utilizaron como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes. Como estas reacciones se reportaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad incluye anafilaxis, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea, y condiciones de exfoliación de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (véase 6. CONTRAINDICACIONES y 7. PRECAUCIONES GENERALES, Fosfato de sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad); pancreatitis; empeoramiento de la función renal, incluyendo falla renal aguda (algunas veces requiriendo diálisis); infección de vías respiratorias superiores; nasofaringitis; constipación, vómito, cefalea.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Sitagliptina y metformina: La coadministración de dosis múltiples de 50 mg de sitagliptina dos veces al día y 1,000 mg de metformina dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos en pacientes con  diabetes tipo 2.

No se han hecho estudios de interacción farmacocinética con JANUMET, pero sí con sus componentes individuales, la sitagliptina y la metformina.

Sitagliptina: En los estudios de interacciones farmacológicas, la sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esos datos, la sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9 del citocromo P-450. Y basándose en los datos in vitro, no es de esperarse que inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 Y 2B6, ni que induzca la CYP3A4.

Se han realizado análisis de farmacocinética de población en pacientes con diabetes tipo 2. Los medicamentos administrados concomitantemente no tuvieron un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que comúnmente se administran en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo reductores de colesterol (p. ej., estatinas, fibratos, ezetimiba), antiplaquetarios (clopidogrel), antihipertensivos (inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina, bloqueadores beta, antagonistas del calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (p. ej., naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (p. ej., bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (cetrizina), inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, lansoprozol) y medicamentos para disfunción eréctil (p. ej., sildenafil).

Al coadministrar sitagliptina y digoxina, aumentaron ligeramente el área bajo la curva de concentración (ABC, 11%) y el promedio de concentración máxima (Cmáx, 18%) de la digoxina. No se considera que esos aumentos tengan importancia clínica. Se debe vigilar apropiadamente a los pacientes que estén recibiendo digoxina. El ABC y la Cmáx de la sitagliptina  aumentaron aproximadamente 29% y 68%, respectivamente, al coadministrar dosis orales únicas de 100 mg de JANUVIA® y 600 mg de ciclosporina, que es un potente inhibidor de prueba de la p-glucoproteína. No se considera que esos cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina tengan importancia clínica.

Clorhidrato de metformina:

Gliburida: En un estudio sobre interacción de dosis únicas en pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de  metformina  y  gliburida no causó  ningún cambio en la farmacocinética  o  la farmacodinámica de la metformina. Se observaron disminuciones del ABC y de la Cmáx de la gliburida, pero esas disminuciones fueron muy variables. Debido a que fue un estudio con dosis únicas y a la falta de correlación entre las concentraciones sanguíneas de gliburida y los efectos farmacodinámicos, es incierta la importancia clínica de esta interacción.

Furosemida: Un estudio sobre la interacción de dosis únicas de metformina y furosemina en personas sanas demostró que la coadministración afectó los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos. La furosemida aumentó 22% la Cmáx plasmática y sanguínea y 15% el ABC sanguínea de la metformina, sin ningún cambio significativo en su depuración renal. Cuando se coadministró con metformina, la Cmáx y el ABC de la furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y su semivida terminal disminuyó 32%, sin ningún cambio significativo en su depuración renal. No hay información disponible acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran por tiempo prolongado.

Nifedipina: Un estudio sobre la interacción de dosis únicas de metformina y nifedipina en personas sanas demostró que la coadministración de nifedipina aumentó 20% la Cmáx y 9% el ABC de la metformina, así como la cantidad de metformina excretada con la orina. Su Tmáx y su semivida no se modificaron. La nifedipina aumenta la absorción de metformina, y ésta tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

Medicamentos catiónicos: Los medicamentos catiónicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal teóricamente pueden interactuar con la metformina compitiendo con ella por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Se ha observado esa interacción entre la metformina y la cimetidina oral en personas sanas en estudios tanto con dosis únicas como con dosis  múltiples,  con un aumento de 60%  en las  concentraciones  máximas de metformina y un aumento de 40% en el ABC de la metformina  en el plasma y en la sangre total. En  el  estudio  con  dosis  únicas  no  hubo  ningún  cambio  en  la  semivida  de  eliminación. La metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque esas interacciones siguen siendo teóricas (excepto en el caso de la cimetidina), se recomienda vigilar  al paciente y ajustar cuidadosamente la dosificación de JANUMET y del medicamento concomitante en los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que son excretados por el sistema tubular renal proximal.

Otros: Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden impedir el control de la glucemia. Esos medicamentos incluyen las tiacidas y otros diuréticos, los corticosteroides, las fenotiacinas, productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los bloqueadores del canal del calcio y la isoniacida. Cuando se administra alguno de esos medicamentos a un paciente que está tomando JANUMET, se le debe vigilar estrechamente para controlar bien su glucemia.

En estudios de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, la coadministración de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afectó la farmacocinética de esos medicamentos.   

A diferencia de las sulfonilureas, que se unen en gran proporción a las proteínas plasmáticas, la metformina se une escasamente a ellas, por lo que es menos probable que interactúe con medicamentos que se unen mucho a las proteínas plasmáticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloranfenicol y el probenecid.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Sitagliptina: La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina y metformina comparado con los pacientes tratados con placebo y metformina. A lo largo de esos estudios se observó un pequeño aumento del número de leucocitos (aproximadamente 200 leucocitos/µl en comparación con el placebo; promedio inicial, aproximadamente 6,600 leucocitos/µl), debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Esta observación se ha hecho en muchos pero no en todos los estudios. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente importante.

Clorhidrato de metformina: En ensayos clínicos comparativos de la metformina de 29 semanas de duración se observó una disminución a valores subnormales de las concentraciones  séricas de vitamina B12  anteriormente  normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de los pacientes. Sin embargo, esa disminución (debida posiblemente a la interferencia de la absorción de esa vitamina a partir del complejo B12-factor intrínseco)  muy rara vez se acompaña de anemia y cesa rápidamente al suspender la administración de metformina o al administrar vitamina B12 (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES, Clorhidrato de metformina).


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Carcinogenicidad:

Sitagliptina: Se hizo un estudio de dos años sobre la carcinogenicidad en ratas machos y hembras que recibieron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Con la dosificación mayor (exposición aproximadamente 58 veces mayor que en los seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios) hubo un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos en los machos y de carcinomas hepáticos en las hembras. Esa dosificación se asoció con hepatotoxicidad en las ratas. La dosificación con la que no se observó ninguna inducción de neoplasias hepáticas fue la de 150 mg/kg/día (aproximadamente 19 veces mayor que la exposición en seres humanos con la dosis recomendada de 100 mg diarios). Como se ha mostrado que en las ratas la hepatotoxicidad está correlacionada con la inducción  de  neoplasias  hepáticas,  ese  aumento  de  la  incidencia  de  tumores  hepáticos  es probablemente secundario a toxicidad hepática crónica a esa alta dosificación. Se desconoce la importancia clínica de esos resultados para los seres humanos.

Se hizo un estudio de dos años sobre la carcinogenicidad en ratones machos y hembras, con dosis orales de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/kg/día. La sitagliptina no aumentó la incidencia de tumores de ningún órgano en los ratones con esas dosis de hasta 500 mg/kg/día (exposición aproximadamente 68 veces mayor que la usada en seres humanos por la dosis recomendada de 100 mg diarios).

Clorhidrato de metformina: Se han hecho estudios a largo plazo sobre la carcinogenicidad en ratas (durante 104 semanas) y en ratones (durante 91 semanas) con dosificaciones de hasta 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día respectivamente, que son aproximadamente cuatro veces mayores que la dosis diaria máxima de 2,000 mg recomendada en seres humanos basándose en la comparación de las áreas de superficie corporal. No se encontró ningún indicio de carcinogenicidad de la metformina en los ratones machos o hembras ni en las ratas machos, pero sí aumentó la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en las ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.  

Mutagénesis:

Sitagliptina: La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica en una serie de estudios de toxicología genética que incluyeron la prueba bacteriana de Ames (prueba de mutagénesis microbiana), la prueba de aberraciones cromosómicas y una prueba citogenética in vitro con células de ovario de hámster chino, una prueba in vitro del ADN de hepatocitos de rata por elución alcalina (que mide la capacidad del medicamento para inducir roturas de una cadena en el ADN), y una prueba de micronúcleos in vivo.

Clorhidrato de metformina: No hubo ningún indicio de potencial mutagénico de la metformina en las siguientes pruebas in vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (en células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (en linfocitos humanos). Los resultados de la prueba de micronúcleos in vivo en ratones también fueron negativos.   

Reproducción:

Sitagliptina: No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad en ratas machos y hembras que recibieron dosis orales de hasta 1,000 mg/kg de sitagliptina (exposición hasta unas 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios) antes y durante el apareamiento.

Clorhidrato de metformina: La fertilidad de las ratas machos o hembras no fue afectada por la metformina administrada a  dosificaciones tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces mayor que la  dosis diaria máxima recomendada en seres humanos basándose en la comparación de las áreas de superficie corporal.
 
Desarrollo fetal:

Sitagliptina: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (exposición hasta 32 y 22 veces mayor, respectivamente, que la causada en seres humanos por la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (exposición aproximadamente 100 veces mayor que la causada en seres humanos por la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). El nivel de dosificación con el que no se observaron efectos sobre el desarrollo fetal fue 250 mg/kg/día (exposición 32 veces mayor que la causada en seres humanos por la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observaron disminuciones relacionadas con el tratamiento del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


General: La dosificación del tratamiento antihiperglucémico con JANUMET se debe individualizar basándose en el tratamiento actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder las dosis diarias máximas recomendadas de 100 mg de sitagliptina.

Generalmente JANUMET se debe administrar dos veces al día con alimentos, aumentando gradualmente la dosis para disminuir los efectos colaterales gastrointestinales asociados a metformina.

Recomendaciones sobre la dosificación: La dosis inicial de JANUMET se debe basar en el tratamiento actual del paciente. JANUMET se debe administrar dos veces al día con alimentos. Se presenta en las siguientes dosis:

Tratamiento inicial: En pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de JANUMET es de 50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. La dosis de los pacientes puede ser ajustada hasta 50 mg de sitagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día.

Para pacientes inadecuadamente controlados con la monoterapia con metformina: En los pacientes en los que metformina sola no controla suficientemente la glucemia, la dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria 100 mg) más la dosis de metformina que ya estaban tomando. 

Para pacientes inadecuadamente controlados con la monoterapia con sitagliptina: En los pacientes en los que sitagliptina sola no controla suficientemente la glucemia, la dosificación inicial usual de JANUMET es de 50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día, y se puede aumentar a 50 mg de sitagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. A los pacientes que están tomando sitagliptina sola a una dosificación ajustada por insuficiencia renal no se les debe cambiar a JANUMET (véase 6. CONTRAINDICACIONES).

Para pacientes que están tomando sitagliptina coadministrada con metformina: En los pacientes que están tomando sitagliptina y metformina por separado, se puede iniciar la administración de JANUMET a las dosis de sitagliptina y metformina que ya estaban recibiendo.

Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación de tratamiento dual con cualquiera de dos de los siguientes tres medicamentos; sitagliptina, metformina o una sulfonilurea: La dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria 100 mg). Para determinar la dosis inicial del componente metformina se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual (si la hay) de metformina. Para reducir los efectos gastrointestinales asociados a metformina se debe considerar ajustar la dosis gradualmente. Los pacientes que inician o que actualmente toman sulfonilurea pueden requerir una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES).

Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación de tratamiento dual con cualquiera de dos de los siguientes tres medicamentos; sitagliptina, metformina o un agonista del PPARγ (por ejemplo, tiazolidinediona): La dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria 100 mg). Para determinar la dosis inicial del componente metformina se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual (si la hay) de metformina. Para reducir los efectos gastrointestinales asociados a metformina se debe considerar ajustar la dosis gradualmente. 

Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación de tratamiento dual con cualquiera de dos de los siguientes tres medicamentos; sitagliptina, metformina o insulina: La dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria 100 mg). Para determinar la dosis inicial del componente metformina se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual (si la hay) de metformina. Para reducir los efectos gastrointestinales asociados a metformina se debe considerar ajustar la dosis gradualmente. Los pacientes con insulina o que la están iniciando pueden requerir dosis menores de ésta para reducir el riesgo de hipoglucemia (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES).
 
No se han hecho estudios examinando específicamente la seguridad y la eficacia de JANUMET en pacientes que estaban siendo tratados con otros agentes antihiperglucémicos y fueron cambiados a JANUMET. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se debe hacer con precaución y vigilancia adecuada, porque pueden ocurrir cambios en el control de la glucemia.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


Sitagliptina: Durante los ensayos clínicos comparativos en personas sanas, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina fueron generalmente bien toleradas. En un estudio se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente importantes, con la dosis de 800 mg (véase 5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS, Farmacodinámica, Electrofisiología cardiaca). No hay ninguna experiencia con dosis mayores de 800 mg en estudios clínicos. En estudios de Fase I de dosis múltpile, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento con dosis de sitagliptina hasta 600 mg por día durante periodos de hasta 10 días y 400 mg al día por periodos de hasta 28 días.

Si ocurre una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales, como retirar del conducto digestivo el medicamento no absorbido, aplicar monitoreo clínico (incluyendo electrocardiograma) y establecer tratamiento de sostén si es necesario.

La sitagliptina es poco dializable. En los estudios clínicos se extrajo aproximadamente 13.5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de tres a cuatro horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

Clorhidrato de metformina: Se han reportado sobredosis de clorhidrato de metformina, incluyendo la ingestión de más de 50 gramos. Hubo hipoglucemia en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha determinado ninguna relación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha reportado acidosis láctica en aproximadamente 32% de los casos de sobredosificación de metformina (véase 7. PRECAUCIONES GENERALES, Clorhidrato de metformina). La metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min  en buenas condiciones hemodinámicas, por lo que la hemodiálisis puede ser útil para extraer el medicamento acumulado en los pacientes en los que se sospecha una sobredosificación de metformina.


PRESENTACIONES:


Caja con 14, 28 ó 56 comprimidos.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a no más de 25°C.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. WPC-MK0431A-T-042010

JANUMET es marca registrada por MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

Información complementaria:

Estudios clínicos: Los estudios clínicos con la coadministración de sitagliptina y metformina demostraron mejoría significativa en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. No se han realizado estudios clínicos de eficacia con JANUMET comprimidos; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de JANUMET comprimidos con la coadministración de sitagliptina y clorhidrato de metformina.

Sitagliptina y metformina como tratamiento inicial en pacientes con diabetes tipo 2: Un total de 1,091 pacientes con diabetes tipo 2 y control inadecuado de la glucemia con dieta y ejercicio, participaron en un estudio factorial de 24 semanas, con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina. Aproximadamente se distribuyó al azar a un número equivalente de pacientes a recibir tratamiento inicial con placebo; sitagliptina 100 mg una vez al día; metformina 500 ó 1,00 mg dos veces al día; o sitagliptina 50 mg combinada con metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día.

El tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina produjo una mejoría significativa en HbA1C, en glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en glucosa plasmática postpandrial (GPP) a las 2 horas en comparación con placebo, con metformnina sola y con sitagliptina sola (p<0.001; Tabla 3, Figura 1).  A las 3 semanas (el primer punto de evaluación después de iniciar el tratamiento), se logró una mejoría en GPA cercana a la máxima reducción de GPA y se mantuvo durante las 24 semanas del estudio. Las mediciones de la función de las células beta, HOMA-β y la razón proinsulina a insulina también mostraron mayores mejorías con la coadministración de sitagliptina y metformina en comparación con la monoterapia de ambos medicamentos. En general, los efectos en los lípidos fueron neutrales. La disminución en el peso corporal en el grupo de sitagliptina y metformina fue similar al de los grupos de metformina sola o de placebo.Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1C comparado con placebo fueron generalmente mayores en los pacientes que al inicio tenían valores más altos de HbA1C. La mejoría en HbA1C fue generalmente consistente entre los grupos definidos por sexo, edad, raza o IMC inicial. Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1C de los pacientes que no estaban bajo tratamiento antihiperglucémico antes del estudio fueron: sitagliptina 100 mg una vez al día, -1.06%; metformina 500 mg dos veces al día, -1.09%; metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.24%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 500 mg dos veces al día, -1.59%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.94% y; para quienes recibieron placebo, -0.17%.

Figura 1. Cambios promedio respecto al inicio en HbA1C durante 24 semanascon sitagliptina y metformina, solas y en combinación, como tratamiento inicial  en pacientes con diabetes tipo 2†

Todos los pacientes tratados. Promedios de los cuadrados mínimos ajustados según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el  valor inicial.

Tabla 3. Parámetros de glucemia y peso corporal  en la visita final (estudio de 24 semanas) para sitagliptina y metformina, solos o en combinación como tratamiento inicial

HbA1c (%)

Placebo
n = 165

Sitagliptina 100 mg
una vez al
día
n = 175

Metformina 500 mg
dos veces
al día
n = 178

Sitagliptina 50 mg una vez al día + Metformina 500 mg dos veces al día
n = 183

Metformina 1000 mg dos veces al día
n = 177

Sitagliptina 50 mg dos veces al día + Metformina 1000 mg dos veces al día
n = 178

Inicio (promedio)

8.68

8.87

8.90

8.79

8.68

8.76

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

0.17

-0.66

-0.82

-1.40

-1.13

-1.90

Diferencia respecto a placebo promedio ajustado)

-0.83§

-0.99§

-1.57§

-1.30§

-2.07§

Pacientes (%) que
alcanzaron HbA1c <7%

15 (9.1%)

35 (20.0%)

41 (23.0%)

79 (43.2%)

68 (38.4%)

118 (66.3%)

GPA (mg/dL)

n = 169

n = 178

n = 179

n = 183

n = 179

n = 180

Inicio (promedio)

196.3

201.4

205.2

203.9

197.0

196.7

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

5.8

-17.5

-27.3

-47.1

-29.3

-63.9

Diferencia respecto a placebo (promedio ajustado)

-23.3§

-33.1§

-52.9§

-35.1§

-69.7§

GPP 2 horas (mg/dl)

n = 129

n = 136

n = 141

n = 147

n = 138

n = 152

Inicio (promedio)

276.8

285.4

292.7

291.8

283.4

286.9

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

0.3

-51.9

-53.4

-92.5

-78.0

-116.9

Diferencia respecto a placebo (promedio ajustado)

-52.2§

-53.7§

-92.8§

-78.3§

-116.9§

Peso corporal (kg)%

n = 167

n = 175

n = 179

n = 184

n = 175

n = 178

Inicio (promedio)

90.1

85.9

88.1

90.0

89.4

88.2

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-0.9

0.0

-0.9

-0.6

-1.1

-1.3

Diferencia respecto a placebo (promedio ajustado)

0.9

0.1#

0.4#

-0.1#

-0.3#

 † Población de todos los pacientes tratados (análisis de intención de tratar).
 ‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado según el tratamiento antihiperglucemia anterior y el nivel inicial.
 § p<0.001 comparado con placebo.
 % Población de todos los pacientes tratados, excluyendo datos posteriores al tratamiento glucémico de rescate.
  p=0.005 comparado con placebo.
 # No significativa estadísticamente (p≥0.05) comparado con placebo..

Además, este estudio incluyó pacientes (n=117) con hiperglucemia más severa (HbA1C >11%) o glucosa sanguínea >280 mg/dl) que fueron tratados en forma abierta con sitagliptina 50 mg más metformina 1,000 mg dos veces al día. En este grupo de pacientes, el valor inicial de HbA1C era 11.15%, GPA era 314.4 mg/dl y GPP a las 2 horas era 441.0 mg/dl. Después de 24 semanas se observaron disminuciones de -2.94% para HbA1C, -126.7 mg/dl para GPA y -207.9 para GPP a las dos horas. En la cohorte abierta se observó un modesto incremento del peso corporal de 1.3 kg a las 24 semanas.

Adición de sitagliptina en pacientes controlados inadecuadamente con metformina sola: La seguridad y la eficacia de la combinación de sitagliptina y metformina se evaluó en dos estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ambos estudios se distribuyó al azar a pacientes en los que dosis estables de 1,500 mg o más de metformina no controlaron suficientemente la glucemia, para recibir 100 mg diarios de sitagliptina o placebo añadidos a su tratamiento con metformina.

En un estudio, 701 pacientes recibieron 100 mg de sitagliptina o placebo una vez al día durante 24 semanas. En comparación con el placebo, la adición de sitagliptina al tratamiento con metformina mejoró significativamente la concentración de HbA1c (-0.65%), la GPA (-25.4 mg/dl) y la GPP a las dos horas (-50.6 mg/dl) (Figura 2 y Tabla 4). En esa mejoría de la HbA1crespecto a placebo, no influyeron  su concentración inicial, el tratamiento antihiperglucémico previo, el sexo, la edad, el índice de masa corporal inicial, el tiempo transcurrido desde que se diagnosticó la diabetes, la presencia de síndrome metabólico, ni los índices estándares de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-β). Comparado con los pacientes que tomaron placebo, los pacientes que recibieron sitagliptina presentaron ligeras disminuciones en colesterol total, colesterol no HDL y en los triglicéridos. En los dos grupos de tratamiento se observó una disminución similar del peso corporal.

Figura 2. Promedio de cambio del valor inicial de HbA1c en el transcurso de 24 semanas con dosis totales diarias de 100 mg de sitagliptina más metformina o con placebo más metformina en pacientes con diabetes tipo 2†,‡

Pacientes con insuficiente control de la glucemia bajo monoterapia con metformina.
Todos los pacientes tratados. Promedios de los cuadrados mínimos ajustados según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial.

Tabla 4.  Parámetros glucémicos y peso corporal en la visita final de un estudio de 24 semanas. Sitagliptina añadida a tratamiento actual con metformina en pacientes con control inadecuado de la glucemia

HbA1c (%)

Sitagliptina 100 mg + metformina una vez al día
n = 453

Placebo +
metformina
n = 224

Inicial (promedio)

7.96

8.03

Cambio del valor inicial (promedio ajustado)

-0.67

-0.02

Diferencia con el placebo+metformina
(promedio ajustado)

-0.65§

% de pacientes que llegaron a HbA1c <7%

213 (47.0)

41 (18.3)

GPA (mg/dl)

N = 454

N = 226

Inicial (promedio)

170.0

173.5

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

-16.9

8.5

Diferencia respecto a placebo+
metformina (promedio  ajustado)

-25.4§

GPP a las dos horas (mg/dl)

N = 387

N = 182

Inicial (promedio)

274.5

272.4

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

-62.0

-11.4

Diferencia respecto a placebo+
metformina (promedio  ajustado)

-50.6§

Peso corporal (kg)*

N = 399

N = 169

Inicial (promedio)

86.9

87.6

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

-0.7

-0.6

Diferencia respecto a placebo+
metformina (promedio  ajustado)

-0.1

† Todos los pacientes tratados (análisis según la intención de tratar).
Promedios de los cuadrados mínimos ajustados según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial.
§ p<0.001 comparado con placebo + metformina.
* Todos los pacientes tratados, excluyendo datos posteriores al tratamiento antihiperglucémico de rescate.
No significativa estadísticamente (p≥0.05) comparado con placebo + metformina.

En otro estudio se midió la glucemia durante las 24 horas del día. Veintiocho pacientes recibieron 50 mg de sitagliptina o placebo dos veces al día durante cuatro semanas además de su tratamiento con metformina dos veces al día. Al  cabo de esas cuatro semanas se determinó la diferencia en la eficacia reductora de la glucemia según el promedio ponderado de la glucemia en 24 horas, basándose en la toma de múltiples muestras de sangre, incluyendo las obtenidas antes y después de las comidas y cada mañana en ayunas. En comparación con el placebo más metformina, la coadministración de 50 mg de sitagliptina dos veces al día con la metformina disminuyó significativamente (-32.8 mg/dl) el promedio ponderado de la glucemia en 24 horas, disminuyó considerablemente la glucemia en ayunas, y causó menores variaciones de la glucemia después de las tres comidas del día (Figura 3). En las mediciones de la glucemia hechas por los pacientes, el tratamiento con sitagliptina más metformina también disminuyó significativamente en comparación con el placebo más metformina el promedio de glucemia en ayunas (-20.3 mg/dl), el promedio de siete mediciones de la glucemia (-28.0 mg/dl) y la glucemia posprandial a las dos horas (-36.6 mg/dl).

Figura 3. Perfil de la glucemia plasmática durante 48 horas después de cuatro semanas de tratamiento con 50 mg diarios dos veces al día de sitagliptina y metformina o con placebo y metformina en pacientes con diabetes tipo 2

Pacientes con insuficiente control de la glucemia bajo monoterapia con metformina.

Tratamiento de adición de sitagliptina a pacientes controlados inadecuadamente con la combinación de glimepirida y metformina: Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, que se diseñó para evaluar la eficacia de sitagliptina 100 mg una vez al día en combinación con glimepirida (sola o en combinación con metformina). En este estudio 220 pacientesestuvieron en la combinación de glimepirida (≥4 mg diarios) y metformina (≥1500 mg diarios). Los resultados de los puntos finales de glucemia, incluyendo HbA1c y glucosa en ayunas, se describen a continuación.

La combinación de sitagliptina, glimepirida y metformina, produjo, respecto al inicio, reducciones significativas en HbA1c (-0.89%) y GPA (-20.7 mg/dl) en comparación con placebo (véase Tabla 5). Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1c comparado con placebo en general fueron mayores en quienes tenían valores mayores de HbA1c al incio. Los pacientes tratados con sitagliptina tuvieron un modesto incremento en el peso corporal respecto a quienes recibieron placebo.

Tabla 5. Parámetros glucémicos y peso corporal en la visita final de un estudio de 24 semanas para sitagliptina en combinación con glimepirida con metformina

Sitagliptina 100 mg + Glimepirida +
Metformina

Placebo +
Glimepirida +
Metformina

HbA1c (%)

N = 115

N = 105

Inicial (promedio)

8.27

8.28

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

-0.59

0.30

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-0.89§

Pacientes (%) que alcanzó HbA1c <7%

26 (22.6)

1 (1.0)

GPA (mg/dl)

N = 115

N = 109

Inicial (promedio)

179.3

178.9

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

-7.8

12.9

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-20.7§

Peso corporal (kg)%

N = 102

N = 74

Inicial (promedio)

86.5

84.6

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

0.4

-0.7

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

1.1††

 † Todos los pacientes tratados (análisis según la intención de tratar).
 ‡ Promedios de los cuadrados mínimos ajustados según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial.
 § p<0.001 comparado con placebo.
 % Todos los pacientes tratados, excluyendo datos posteriores al tratamiento antihiperglucémico de rescate.
 ††p=0.007 comparado con placebo.

Tratamiento combinado de adición en pacientes controlados inadecuadamente con metformina más rosiglitazona: Un total de 262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, de 54 semanas, doble ciego, con distribución al azar diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina y rosglitazona. Pacientes con control glucémico inadecuado con un esquema estable de metformina (≥1,500 mg diarios) y rosglitazona (≥4 mg diarios) fueron distribuidos al azar a la adición de JANUVIA 100 mg o de placebo administrados una vez al día. Los parámetros glucémicos fueron evaluados en el primer punto en el tiempo de la semana 18 y a la semana 54.

En combinación con metformina y rosiglitazona, sitagliptina procuró mejorías significativas en HbA1c, GPA y GGP de 2 horas en comparación a placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 6, Figura 4) a la semana 18, con mejorías sostenidas hasta el final del estudio. Los efectos en los lípidos fueron generalmente neutrales. No hubo diferencias significativas entre JANUVIA y placebo en el cambio en el peso corporal.

Figura 4: Cambio promedio en HbA1c (%) respecto al inicio a las 54 semanas en un estudio de adición de sitagliptina al tratamiento de pacientes controlados inadecuadamente con metformina y rosiglitazona

†Población de todos los pacientes tratados; Promedio de cuadrados mínimos ajustado según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial (error barras = error estándar).
* Adición al tratamiento en curso con metformina y rosiglitazona.

Tabla 6. Parámetros glucémicos y peso corporal en las semanas 18 y 54 (visita final) para sitagliptina en tratamiento combinado de adición a metformina y rosiglitazona

HbA1c (%)

Semana 18

Semana 54

Sitagliptina 100 mg + Metformina + Rosiglitazona
N = 168

Placebo +
Metformina +
Rosiglitazona
N = 88

Sitagliptina 100 mg + Metformina +
Rosiglitazona
N = 168

Placebo +
Metformina +
Rosiglitazona
N = 88

Inicial (promedio)

8.81

8.73

8.81

8.73

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-1.03

-0.31

-1.05

-0.28

Diferencia con placebo +
rosiglitazona + metformina
(promedio ajustado)

-0.72§

-0.77§

Pacientes (%) que lograron
A1C <7%

37 (22%)

8 (9%)

44 (26%)

12 (14%)

GPA (mg/dl)

N = 169

N = 89

N = 169

N = 89

Inicial (promedio)

182.1

183.5

182.1

183.5

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-30.7

-11.7

-28.0

-10.7

Diferencia con placebo +
rosiglitazona + metformina
(promedio ajustado)

-19.0§

-17.4§

GPP 2 horas (mg/dl)

N = 142

N = 75

N = 147

N = 77

Inicial (promedio)

257.8

249.5

256.6

247.7

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-59.9

-22.0

-50.7

-16.6

Diferencia con placebo +
rosiglitazona + metformina
(promedio ajustado)

-37.9§

-34.1§

Peso corporal (kg)%

N = 157

N = 79

N = 115

N = 40

Inicial (promedio)

82.1

87.0

82.0

85.6

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

0.5

0.2

1.9

1.3

Diferencia con placebo +
rosiglitazona + metformina
(promedio ajustado)

0.3¶

0.6¶

† Población de todos los pacientes tratados (análisis de intención de tratar).
‡ Promedio de cuadrados mínimos ajustado según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial.
§ p<0.001 comparado con placebo + metformina + rosiglitazona.
% Todos los pacientes tratados, excluyendo datos posteriores al tratamiento glucémico de rescate.
Sin diferencia estadística significativa (p≥0.05) comparado con placebo + metformina + rosiglitazona.

Tratamiento combinado de adición de sitagliptina en pacientes controlados inadecuadamente con la combinación de metformina e insulina: Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, con distribución al azar, de 24 semanas diseñado para evaluar  la eficacia de sitagliptina 100 mg una vez al día en combinación con insulina. Aproximadamente 75% de los pacientes estaban también tomando metformina. Pacientes con insulina premezclada, de acción larga o de acción intermedia (con o sin metformina),  fueron distribuidos al azar para que se les añadiera sitagliptina 100 mg o placebo. Los puntos finales glucémicos incluyeron HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial de 2 horas.

La combinación de sitagliptina, metformina e insulina proporcionó mejorías significativas en HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial de 2 horas comparado con placebo (Tabla 7). La mejoría en HbA1c comparado con placebo fue generalmente consistente entre los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC inicial, duración desde el diagnóstico de diabetes, presencia de síndrome metabólico, e índices estándar de resistencia la insulina (HOMA-IR) y de secreción de insulina (HOMA-β). No hubo diferencias importantes en el peso corporal respecto al inicio entre grupos.

Tabla 7. Parámetros glucémicos y peso corporal al final de la visita (semana 24 del estudio) para sitagliptina en tratamiento combinado de adición con metfomina e insulina

HbA1c (%)

Sitagliptina 100 mg + Insulina + Metformina
N = 223

Placebo +
Insulina +
Metformina
N = 229

Inicial (promedio)

8.73

8.60

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-0.66

-0.13

Diferencia vs. placebo
(promedio ajustado‡,§)

-0.53%

Pacientes (%) que lograron
la meta HbA1c

32 (14.3)

12 (5.2)

GPA (mg/dl)

N = 225

N = 229

Inicial (promedio)

173.5

175.6

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-22.2

-3.9

Diferencia vs. placebo
(promedio ajustado)

-18.3%

GPP de 2 horas (mg/dl)

N = 182

N = 189

Inicial (promedio)

280.7

280.6

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-39.0

1.5

Diferencia vs. placebo
(promedio ajustado)

-40.4%

Peso corporal (kg)

N = 201

N = 200

Inicial (promedio)

87.9

88.0

Cambio respecto al inicio
(promedio ajustado)

-0.1

0.0

Diferencia vs. placebo
(promedio ajustado)

-0.1#

† Población de todos los pacientes tratados (análisis de intención de tratar).
‡ Promedio de cuadrados mínimos ajustado a uso de insulina en la Visita 1 (premezclada vs. no premezclada [acción intermedia o larga]), y valor inicial.
§ El tratamiento por interacción de estratos con insulina no fue significativo (p>0.10).
% p<0.001 comparado con placebo.
 Todos los pacientes tratados, excluyendo datos posteriores al tratamiento glucémico de rescate.
# Sin diferencia estadística significativa (p≥0.05) comparado con placebo.

Estudio controlado con activo (glipizida) en combinación con metformina: El efecto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo se evaluó en un estudio de 52 semanas, doble ciego, controlado con glipizida en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina sola ≥1500 mg/día. En este estudio los pacientes fueron distribuidos al azar a la adición de sitagliptina 100 mg diarios (N=588) o glipizida (N=584) por 52 semanas. Los pacientes que recibieron glipizida iniciaron con una dosis de 5 mg al día y después se les ajustó la dosis a criterio del investigador hasta alcanzar una GPA objetivo de <110 mg/dl, sin hipoglucemia significativa durante las siguientes 18 semanas. Como dosis máxima se permitió una dosificación de 20 mg al día para optimizar el control glucémico; después, la dosis de glipizida debía mantenerse constante. La dosis promedio de glipizida después del periodo de ajuste fue de 10.3 mg.

Ambos tratamientos mejoraron significativamente el control de la glucemia respecto al inicio. Después de 52 semanas, la reducción en HbA1c respecto al inicio fue 0.67% con sitagliptina 100 mg diarios y 0.67% con glipizida, lo cual confirmó una eficacia comparable de estos dos medicamentos. La reducción en GPA fue 10.0 mg/dl con sitagliptina y 7.5 mg/dl con glipizida. En un análisis post hoc, los pacientes con una HbA1c inicial mayor (≥9%), tuvieron mayores reducciones en ambos grupos respecto al inicio en HbA1c (sitagliptina, -1.68%; glipizida, -1.76%). En este estudio, la razón proinsulina a insulina, un marcador de mejoría en la síntesis y liberación de insulina, mejoró con sitagliptina y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo tratado con sitagliptina (4.9%) fue significativamente menor que con el grupo con glipizida (32.0%). Los pacientes tratados con sitagliptina presentaron una pérdida significativa de peso corporal promedio comparado con el aumento significativo de peso en los pacientes que recibieron glipizida (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Clorhidrato de metformina: El estudio prospectivo con distribución al azar UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha demostrado el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes obesos tratados con metformina después de haber fracasado el tratamiento con dieta sola mostró:


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