TRUVADA

TABLETAS
Tratamiento de la infección por VIH-1

ESPECIFICOS STENDHAL, S.A. DE C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Tabletas recubiertas

Fórmula:

Tenofovir disoproxil fumarato ........ 300 mg.
   (equivalente a 245 mg de
   tenofovir disoproxil)

Emtricitabina ............................. 200 mg.

Excipiente cbp ........................... 1 tableta


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

TRUVADA, una asociación de EMTRIVA® y VIREAD®, está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales (tales como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o los inhibidores de proteasa) para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos.

Al iniciar la administración de TRUVADA para el tratamiento de la infección por el VIH-1 deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos:

Estudios Clínicos: El Estudio clínico 934 avala el uso de tabletas de TRUVADA para el tratamiento de la infección por VIH-1. Los datos adicionales que avalan el uso de TRUVADA se obtuvieron del Estudio 903, en el que se administraron lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato (Tenofovir DF) juntos a pacientes adultos sin tratamiento previo, y del Estudio clínico 303, en el que la emtricitabina y la lamivudina demostraron patrones de eficacia, seguridad y resistencia comparables como parte de regímenes multifármaco. Para obtener información adicional sobre estos estudios, consulte la información de prescripción de Tenofovir DF y emtricitabina.

Estudio 934: Se informan los datos obtenidos tras 144 semanas en el estudio 934, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo, en que se comparó emtricitabina + tenofovir DF, administrados en asociación con efavirenz, frente a la asociación en dosis fijas de zidovudina y lamivudina, asociadas a efavirenz, en 511 pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales. De la 96ª a la 144ª semanas del estudio, los pacientes recibieron TRUVADA con efavirenz en lugar de emtricitabina + tenofovir DF con efavirenz. Los pacientes tenían una media de edad de 38 años (límites, 18 y 80 años), el 86% eran varones, el 59% eran de raza blanca, y el 23%, de raza negra. El recuento promedio inicial de linfocitos CD4+ fue de 245 linfocitos/mm3 (límites, 2 y 1191), y la mediana del RNA del VIH-1 inicial en el plasma fue de 5,01 log10 copias/ml (límites, 3,56 y 6,54). Los pacientes se estratificaron según el recuento inicial de linfocitos CD4+ (< o ≥ 200 linfocitos/mm3); el 41% tenía recuentos de linfocitos CD4+ < 200 linfocitos/mm3, y el 51% de los pacientes tenía cargas víricas iniciales > 100.000 copias/ml. En la Tabla 1 se presentan los resultados del tratamiento después de 48 y de 144 semanas de tratamiento, en los pacientes que no presentaban resistencia al efavirenz al inicio.

Tabla 1. Resultados del tratamiento asignado aleatoriamente en la 48ª y la 144ª semanas (estudio 934)

Resultados

En la 48ª semana

En la 144ª semana

FTC + TDF
 + EFV
(N = 244)

AZT/3TC
+ EFV
(N = 243)

FTC + TDF
 + EFV
(N = 227)a

AZT/3TC
+ EFV
(N = 229)a

Sensibles al tratamientob

84%

73%

71%

58%

Fracaso virológicoc

2%

4%

3%

6%

   Rebrote

1%

3%

2%

5%

   Nunca se suprimió

0%

0%

0%

0%

   Cambio en el esquema antirretroviral

1%

1%

1%

1%

Muerte

<1%

1%

1%

1%

Se suspendió debido a una reacción adversa

4%

9%

5%

12%

Se suspendió por otros motivosd

10%

14%

20%

22%

a. Se excluyó del análisis a los pacientes que respondieron al tratamiento en la 48ª semana o en la 96ª semana (RNA del VIH-1 < 400 copias/ml) pero que no dieron su consentimiento para continuar el estudio después de la 48ª semana o de la 96ª semana.
b. Los pacientes lograron y mantuvieron el RNA del VIH-1 confirmado < 400 copias/ml hasta la 48ª y la 144ª semanas.
c. Incluye: rebrote vírico confirmado y fracaso confirmado en lograr < 400 copias/ml hasta la 48ª y la 144ª semanas.
d. Incluye los pacientes perdidos en el seguimiento, retirada o abandono del paciente, incumplimiento, violación del protocolo y otros motivos.

Hasta la 48ª semana, el 84% de los pacientes del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y el 73% de los pacientes tratados con zidovudina y lamivudina lograron y mantuvieron el RNA del VIH-1 < 400 copias/ml (hasta la 144ª semana: 71% y 58%, respectivamente). En este estudio abierto, la diferencia en la proporción de pacientes que lograron y mantuvieron el RNA del VIH-1 <400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento es principalmente el resultado del mayor número de suspensiones debidas a reacciones adversas y a otros motivos en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina.

Además, el 80% de los pacientes del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y el 70% de los pacientes tratados con zidovudina y lamivudina lograron y mantuvieron el RNA del VIH-1 < 50 copias/ml hasta la 48ª semana (hasta la 144ª semana: 64% y 56%, respectivamente). En la 48ª semana, el aumento medio con respecto a los valores iniciales del recuento de linfocitos CD4+ fue de 190 linfocitos/mm3 en el grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF, y de 158 linfocitos/mm3 en el grupo que recibió zidovudina y lamivudina (en la 144ª semana: 312 y 271 linfocitos/mm3, respectivamente).

A las 48 semanas, siete pacientes del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y cinco pacientes del grupo tratado con zidovudina y lamivudina experimentaron una nueva reacción de clase C, según el código de los CDC (10 y 6 pacientes, respectivamente, hasta las 144 semanas).


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Las tabletas de TRUVADA contienen una combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en una dosis fija. EMTRIVA es el nombre comercial de la emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la citidina. El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es convertido in vivo en tenofovir, un análogo (nucleótido) fosfonato nucleósido acíclico de la 5’-monofosfato adenosina. Tanto la emtricitabina como el tenofovir exhiben actividad inhibidora contra la transcriptasa reversa del VIH-1.

Emtricitabina: El nombre químico de la emtricitabina es 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. La emtricitabina es el enantiómero (-) de un análogo tio de la citidina, el cual se diferencia de otros análogos de la citidina en que tiene una fluorina en la posición 5.

La emtricitabina tiene una fórmula molecular de C8H10FN3O3S y un peso molecular de 247.24. Tiene la siguiente fórmula estructural:



La emtricitabina es un polvo cristalino blanco a incoloro con una solubilidad de 112 mg/ml en agua a 25°C. El coeficiente de partición (Log p) para la emtricitabina es –0.43 y el pKa es de 2.65.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: El tenofovir disoproxil fumarato es una sal de ácido fumárico del bis-isopropoxicarbonilmetil éster derivado del tenofovir. El nombre químico del tenofovir disoproxil fumarato es 9-[(R)-2[[bis[[(isopropoxicarbonilo)oxi]-metoxi]fosfinil]metoxi]propil]fumarato de adenina (1:1). Este tiene una fórmula molecular de C19H30N5O10P•C4H4O4 y un peso molecular de 635.52. Tiene la siguiente fórmula estructural:

El tenofovir disoproxil fumarato es un polvo cristalino blanco a incoloro con una solubilidad de 13.4 mg/ml en agua a 25°C. El coeficiente de partición (Log p) para el disoproxil tenofovir es de 1.25 y el pKa es de 3.75. Todas las dosificaciones se expresan en términos del tenofovir disoproxil fumarato, excepto cuando se hace notar lo contrario.

Las tabletas de TRUVADA se administran por vía oral. Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (que equivalen a 245 Mg. de tenofovir disoproxil) como ingredientes activos. Las tabletas también incluyen los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y almidón pre-gelatinizado (sin gluten). Las tabletas están cubiertas con Opadry II Azul Y-30-10701, el cual contiene laca de aluminio Azul #2 FD&C, hidroxipropil metilcelulosa 2910, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio y triacetin.

Para obtener información adicional sobre el mecanismo de acción, la actividad antiviral, la resistencia y la resistencia cruzada, consulte la información de prescripción de EMTRIVA y VIREAD.

Mecanismo de Acción: TRUVADA es una asociación de dosis fijas de fármacos antirretrovirales, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Emtricitabina: La emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la histidina, es fosforilada por enzimas celulares para formar la 5’-trifosfato emtricitabina. La 5’-trifosfato emtricitabina inhibe la actividad de la transcriptasa reversa (TR) del VIH-1 por competencia con el substrato natural 5’-trifosfato desoxicitidina y es incorporada al ADN viral incipiente, lo que resulta en la terminación de la cadena. La 5’-trifosfato emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas α, β, ε del ADN de los mamíferos y de la polimerasa γ del ADN mitocondrial.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: El tenofovir disoproxil fumarato es un di éster fosfonato nucleósido acíclico análogo del monofosfato de adenosina. El tenofovir disoproxil fumarato requiere hidrólisis di éster inicial para su conversión a tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por las enzimas celulares para formar di fosfato de tenofovir. El di fosfato de tenofovir inhibe la actividad de la TR del VIH-1 por competencia con el substrato natural 5’-trifosfato desoxiadenosina y, una vez incorporado al ADN, por su terminación. El di fosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas α, β y de la ADN- polimerasa mitocondrial γ en mamíferos.

Actividad Antiviral:

Emtricitabina y Tenofovir Disoproxil Fumarato: En estudios de combinación para evaluar la actividad antiviral en cultivo celular de la combinación de emtricitabina y tenofovir se observaron efectos antivirales sinérgicos.

Emtricitabina: Se valoró la actividad antiviral de la emtricitabina contra cepas de laboratorio y clínicas del VIH, en líneas de células linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de la concentración eficaz al 50% (CE50) para la emtricitabina estuvieron dentro del intervalo de 0.0013-0.64 µM (0.0003-0.158 µg/ml). En estudios de combinación de la emtricitabina con otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos de aditivos a sinérgicos. La emtricitabina exhibió actividad antiviral en cultivo celular contra el VIH-1 tipos A, B, C, D, E, F y G  (los valores de la CE50 variaron de 0.007-0.075 µM) y mostró actividad específica contra el VIH-2 (los valores de la CE50 variaron de 0.007-1.5µM).

Tenofovir Disoproxil Fumarato: Se valoró la actividad antiviral de tenofovir contra cepas de laboratorio y clínicas del VIH-1 en líneas de células linfoblastoides, en células de monocitos/macrófagos primarios y en linfocitos de sangre periférica. Los valores de la CE50 para tenofovir estuvieron en el intervalo de 0.04-8.5 µM. En los estudios de combinación del tenofovir con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos de aditivos a sinérgicos. Tenofovir exhibió actividad antiviral en cultivo celular contra VIH-1 tipos A, B, C, D, E, F, G y O (los valores de la CE50 variaron de 0.5-2.2 µM) y actividad específica de cepas contra el VIH-2 (los valores de CE50 fueron de entre 1,6 µM y 4,9 µM).

Resistencia:

Emtricitabina y Tenofovir Disoproxil Fumarato: Se han seleccionado en un cultivo celular cepas de VIH-1 con susceptibilidad reducida a la combinación de emtricitabina y tenofovir. Mediante el análisis del genotipo de estas cepas se identificaron substituciones del aminoácido M184V/I y/o del K65R en la transcriptasa reversa viral.

En un estudio clínico con pacientes sin tratamiento previo (Estudio 934, ver Indicaciones Terapéuticas, Estudios Clínicos) se realizó un análisis de resistencia en inóculos de VIH-1 de todos los pacientes que habían experimentado fracaso virológico confirmado con >400 copias/ml de RNA del VIH-1 a la semana 144 o que habían abandonado el estudio en forma prematura. El desarrollo de sustituciones asociadas con la resistencia al efavirenz fue muy frecuente y similar en todos los grupos de tratamiento. Se observó la sustitución de aminoácidos M184V, asociada con resistencia a EMTRIVA y lamivudina, en 2/19 de los inóculos aislados de pacientes analizados en el grupo tratado con EMTRIVA + VIREAD, y en 10/29 de los inóculos aislados de pacientes analizados en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina. En las 144 semanas del estudio 934, ninguno de los pacientes que participan en el Estudio 934 ha desarrollado una sustitución K65R detectable en su VIH-1 según un análisis genotípico estándar.

Emtricitabina: Se han aislado, en cultivo celular e in vivo, cepas de VIH-1 resistentes a la emtricitabina. El análisis genotípico de estos aislados reveló que la susceptilidad reducida a la emtricitabina se asocia con una mutación en el codón 184 del gen de la TR del VIH-1, lo cual resultó en una substitución del aminoácido metionina por valina o isoleucina (M184V/I).

Tenofovir Disoproxil Fumarato: Se han aislado en un cultivo celular cepas del VIH-1 con susceptibilidad reducida al tenofovir. Estos virus expresaron una sustitución K65R en la TR y mostraron una reducción de 2-4 veces en la susceptibilidad al tenofovir.

En pacientes näive, los inóculos de 8/47 (17%) pacientes analizados desarrollaron la sustitución K65R en el grupo tratado con VIREAD después de 144 semanas; 7 casos se produjeron en las primeras 48 semanas de tratamiento y 1 en la semana 96. En pacientes ya previamente tratados con otros fármacos antirretrovirales  14/304 (5%) cepas asiladas de pacientes que tuvieron falla virológica hasta las 96 semanas mostraron una susceptibilidad reducida al tenofovir >1.4 veces (mediana 2.7). El análisis genotípico de estas cepas resistentes reveló una mutación en el gen de la TR del VIH-1 que resulta en la substitución del aminoácido K65R.

Resistencia Cruzada:

Emtricitabina y Tenofovir Disoproxil Fumarato: Se ha detectado resistencia cruzada con ciertos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Las substituciones M184V/I y/o K65R seleccionadas en cultivo celular con la combinación de emtricitabina y tenofovir también se observaron en algunos aislados del VIH-1 de sujetos que tuvieron falla al tratamiento con tenofovir en combinación ya sea con lamivudina o con emtricitabina y también con abacavir o didanosina. Por consiguiente, puede ocurrir resistencia cruzada entre estos fármacos en pacientes cuyo virus contenga una o ambas substituciones de estos aminoácidos.

Emtricitabina: Los aislados resistentes a la emtricitabina (M184V/I) tuvieron resistencia cruzada a lamivudina y zalcitabina pero conservaron la susceptibilidad en cultivo celular a didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina y a los inhibidores no nucleósidos de la TR (delavirdina, efavirenz y nevirapina). Las cepas del VIH-1 que contienen la substitución K65R, seleccionada in vivo con abacavir, didanosina, tenofovir y zalcitabina mostraron susceptibilidad reducida a la emtricitabina. Los virus que contienen sustituciones que confieren susceptibilidad reducida a estavudina y zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanosina (L74V) permanecieron sensibles a la emtricitabina. El VIH-1 que contiene la substitución K103N asociada con la resistencia a los inhibidores no nucleósidos de la TR fue sensible a la emtricitabina.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: Las cepas del VIH-1 de pacientes (N=20) cuyo virus expresó una media de 3 substituciones de aminoácido en la TR asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) mostraron una disminución de 3.1 veces en la susceptibilidad al tenofovir. El VIH-1 resistente a múltiples nucleósidos con una sustitución de inserción doble T69S en la TR mostró susceptibilidad reducida al tenofovir. 

Farmacología Clínica

Farmacocinética

TRUVADA: La administración de una tableta de TRUVADA es bioequivalente, en sujetos sanos en ayunas (N=39), a una cápsula de EMTRIVA (200mg) más una tableta de VIREAD (300 mg).

Emtricitabina: En la Tabla 2 se resumen las propiedades farmacocinéticas de emtricitabina. Después de la administración oral de EMTRIVA, la emtricitabina se absorbe rápidamente y las concentraciones pico en plasma ocurren 1-2 horas post-dosis. La unión in vitro de la emtricitabina a las proteínas del plasma humano es menor al 4% y es independiente de la concentración en el intervalo entre 0.02-200 µg/ml. Después de la administración de emtricitabina radio marcada, se recuperó aproximadamente el 86% en la orina y el 13% se recuperó como metabolitos. Los metabolitos de emtricitabina incluyen los 3’diastereómeros sulfóxido y su conjugado de ácido glucurónico. La emtricitabina es eliminada mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una sola dosis oral de EMTRIVA, la vida media de emtricitabina en plasma es aproximadamente de 10 horas.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: Las propiedades farmacocinéticas del tenofovir disoproxil fumarato se resumen en la Tabla 2. Después de la administración oral de VIREAD, las concentraciones máximas de tenofovir en suero se consiguen en 1.0 ± 0.4 horas. La unión in vitro de tenofovir a las proteínas del plasma humano es menor de 0.7% y es independiente de la concentración entre los límites de 0.01-25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% de la dosis intravenosa de tenofovir se recuperó como fármaco sin cambios en la orina. Tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. Después de una sola dosis oral de VIREAD, la semivida de eliminación terminal de tenofovir es de 17 horas aproximadamente.

Tabla 2. Parámetros Farmacocinéticos de dosis única de Emtricitabina y Tenofovir en adultosa

Emtricitabina

Tenofovir

Biodisponibilidad oral en ayunob (%)

92 (83.1-106.4)

25 (NC-45.0)

Eliminación plasmática terminal vida mediab (h)

10 (7.4-18.0)

17 (12.0-25.7)

Cmáxc (µg/mL)

1.8 ± 0.72d

0.30 ± 0.09

AUCc (µg·hr/mL)

10.0 ± 3.12d

2.29 ± 0.69

CL/Fc (ml/min.)

302 ± 94

1043 ± 115

CLrenalc (ml/min.)

213 ± 89

243 ± 33

a. NC = No calculada
b. Mediana (intervalo)
c. Promedio (± DE)
d. Datos presentados como valores de estado estable.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: TRUVADA se puede administrar con o sin alimentos. La administración de TRUVADA después de una comida alta en grasas (784 kcal; 49 gramos de grasas) o de una comida ligera (373 kcal; 8 gramos de grasas) retardó el tiempo de la Cmax de tenofovir en aproximadamente 0.75 horas. La media del incremento del ABC y de la Cmax de tenofovir fue de 35% y 15% respectivamente, cuando se administró con una comida alta en grasas o con una comida ligera, comparada con la administración en estado de ayuno. En los estudios previos de seguridad y eficacia, VIREAD (tenofovir) se tomó en condiciones de haber ingerido alimentos. La exposición sistémica a emtricitabina (ABC y Cmax) no fue afectada cuando se administró TRUVADA ya sea con una comida alta en grasas o con una comida ligera.

Poblaciones Especiales:

Raza:

Emtricitabina: No se detectaron diferencias farmacocinéticas debidas a la raza, luego de la administración de EMTRIVA.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: La cantidad de sujetos de grupos raciales y étnicos aparte del grupo de raza blanca reclutados en los estudios clínicos fue insuficiente para determinar adecuadamente las diferencias farmacocinéticas potenciales entre estas poblaciones después de la administración de VIREAD.

Género: Las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato son similares en los pacientes masculinos y femeninos.

Pacientes Pediátricos y Geriátricos: No se han realizado estudios farmacocinéticos de tenofovir en pacientes pediátricos (<18 años). No se han evaluado completamente las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir en ancianos (mayores de 65 años)

Pacientes con Daño de la Función Renal: Las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir se alteran en los pacientes con daño renal (véanse 6. Precauciones Generales). En los pacientes con depuración de creatinina menor de 50 ml/min., la Cmax y el ABC0-∞ de la emtricitabina y de tenofovir se incrementaron. Se recomienda modificar el intervalo de la dosis de TRUVADA en los pacientes con depuración de creatinina de 30-49 ml/min. No debe administrarse TRUVADA a pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min. ni a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis (véanse 12. Dosis y Via de Administración).

Pacientes con Daño Hepático: Se han estudiado las farmacocinéticas de tenofovir luego de una dosis de 300 mg de VIREAD en pacientes no infectados por el VIH con daño hepático moderado a severo. No hubo alteraciones substanciales en las farmacocinéticas de tenofovir en los pacientes con daño hepático, comparados con los pacientes sin daño hepático. Las farmacocinéticas de TRUVADA o emtricitabina no han sido estudiadas en pacientes con daño hepático; sin embargo, la emtricitabina no es metabolizada significativamente por las enzimas del hígado, por lo que la repercusión del daño hepático debe ser limitada.


CONTRAINDICACIONES:


TRUVADA está contraindicado en los pacientes que previamente han mostrado hipersensibilidad a alguno de los componentes del producto.


PRECAUCIONES GENERALES:


Acidosis Láctica/Hepatomegalia Severa con Esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo algunos casos de muerte con el empleo de los análogos de nucleósidos, incluso VIREAD, un componente de TRUVADA, en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos se ha observado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Debe tenerse especial precaución cuando se administran análogos nucleósidos a un paciente con factores de riesgo conocidos para enfermedad del hígado; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con TRUVADA debe suspenderse en cualquier paciente que presenta datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o de hepatotoxicidad importante (entre los cuales se puede incluir hepatomegalia y esteatosis aún en ausencia de elevaciones importantes de transaminasas).

Pacientes con infección concomitante por VIH-1 y Virus de la Hepatitis B (VHB): Se recomienda que todos los pacientes con VIH-1 sean examinados en busca del virus de la Hepatitis B (VHB) crónica antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. TRUVADA no está  aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B y no se ha establecido la seguridad y la eficacia de TRUVADA en pacientes infectados concomitantemente con VHB y VIH-1. Se han reportado exacerbaciones agudas graves de la Hepatitis B en pacientes coinfectados con VHB y VIH-1 que han suspendido la administración de TRUVADA. En algunos de estos pacientes infectados por el VHB y tratados con EMTRIVA, las exacerbaciones de Hepatitis B se asociaron con descompensación hepática e insuficiencia hepática. Los pacientes que presentan coinfección por el VIH-1 y el VHB deben monitorearse de manera muy estricta con observación clínica y pruebas de laboratorio, por lo menos durante varios meses después de cesar el tratamiento con TRUVADA. Si es conveniente, se puede justificar el inicio del tratamiento para la Hepatitis B. En los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la suspensión del tratamiento de la hepatitis B, ya que la exacerbación de la hepatitis después del tratamiento puede causar una descompensación hepática.

Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón. Se ha reportado daño renal, incluso casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia severa), asociados con el uso de VIREAD (Véase 8. Reacciones Secundarias y Adversas - Experiencia Post-comercialización). Se recomienda calcular la eliminación de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia y según se requiera clínicamente durante el tratamiento con TRUVADA. Debe realizarse el monitoreo rutinario de la eliminación de creatinina calculada y el fósforo sérico en todos los pacientes con riesgo de trastornos renales, incluidos los pacientes que han sufrido anteriormente trastornos renales cuando recibían HEPSERA (dipivoxilo de adefovir).

Se recomienda el ajuste del intervalo de dosis de TRUVADA y el estricto monitoreo de la función renal en todos los pacientes con eliminación de creatinina de 30 a 49 ml/min (Véase 12. Dosis y Via de Administración). No hay datos de seguridad ni eficacia disponibles sobre pacientes con disfunción renal que hayan recibido TRUVADA siguiendo estas pautas de dosificación, por lo que el beneficio potencial de la terapia con TRUVADA debe evaluarse en relación con el riesgo potencial de toxicidad renal. No se debe administrar TRUVADA a pacientes con eliminación de creatinina <30 ml/min o a pacientes que necesiten hemodiálisis.

Debe evitarse tomar TRUVADA concurrentemente con medicamentos nefrotóxicos o luego de haber tomado estos medicamentos en fecha reciente.

Administración concomitante con otros productos: TRUVADA es una combinación de dosis fijas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. TRUVADA no debe administrarse en forma concomitante con ATRIPLA, EMTRIVA o VIREAD. Debido a la similitud entre emtricitabina y lamivudina, TRUVADA no debe administrarse en forma concomitante con otros medicamentos que contengan lamivudina, entre los que se incluye Combivir™(lamivudina/zidovudina), Epivir™ o Epivir™-VHB (lamivudina), Epzicom™ (abacavir sulfato/lamivudina) o Trizivir™ (abacavir sulfato/lamivudina/zidovudina).  

TRUVADA no debe administrarse con HEPSERA® (dipivoxilo de adefovir).

Disminución de la densidad ósea: Se debe plantear la vigilancia de la densidad ósea (DMO) para los pacientes infectados por el VIH-1 que tienen antecedentes de fracturas patológicas o con riesgo de osteopenia. Si bien no se ha estudiado el efecto de los suplementos de calcio y vitamina D, dichos suplementos pueden ser beneficiosos para todos los pacientes. Se debe obtener asesoramiento adecuado si se sospecha la presencia de anomalías óseas.

Tenofovir disoproxil fumarato: En un estudio de 144 semanas de duración, en pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales, se observaron disminuciones en la DMO en la columna lumbar y en la cadera, en ambos grupos de tratamiento del estudio. En la semana 144, hubo una disminución en el porcentaje medio significativamente superior respecto al valor inicial de la DMO de la columna lumbar en los pacientes tratados con VIREAD + lamivudina + efavirenz, en comparación con los pacientes tratados con estavudina + lamivudina + efavirenz. Los cambios en la DMO en la cadera fueron similares en los dos grupos de tratamiento. En ambos grupos, la mayor parte de la disminución de la DMO se produjo en las primeras 24 a 48 semanas del estudio y se mantuvo durante 144 semanas. El 28% de los pacientes tratados con VIREAD frente al 21% de los pacientes del grupo de comparación experimentaron una disminución de al menos el 5% de la DMO en la columna o del 7% de la DMO en la cadera. Se notificaron fracturas clínicamente relevantes (sin incluir los dedos de los pies y las manos) en cuatro pacientes del grupo tratado con VIREAD y en seis pacientes del grupo de comparación. El tenofovir disoproxil fumarato se asoció con aumentos significativos en los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina sérica específica del tejido óseo, osteocalcina sérica, telopéptido C sérico y telopéptido N urinario), lo que sugiere un mayor recambio óseo. Las concentraciones de hormona paratiroides en el suero y de 1,25-vitamina D también fueron más altas en los pacientes tratados con VIREAD. Se desconocen los efectos de los cambios asociados a VIREAD en la DMO y de los marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y en el riesgo futuro de fracturas. Para obtener información adicional, consulte la información para prescribir de VIREAD.

Se han notificado casos de osteomalacia (asociada a tubulopatía renal proximal y que puede contribuir a las fracturas) en relación con el uso de VIREAD (véase 8. Reacciones secundarias y adversas).

Redistribución de la grasa corporal: En los pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral se ha observado redistribución/acumulación de la grasa del cuerpo, incluida la obesidad central, aumento de la grasa dorso cervical (giba de búfalo), adelgazamiento periférico, facial, crecimiento de las mamas y “aspecto cushinoide”. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estas reacciones se desconocen por ahora. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de reconstitución inmunológica: Se han informado casos de síndrome de reconstitución inmunológica en pacientes tratados con terapia antirretroviral de combinación, incluido TRUVADA. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmunológico responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria ante infecciones oportunistas residuales o indolentes [tales como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) o tuberculosis], que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales.

Fracaso virológico temprano: Los estudios clínicos en los pacientes infectados por el VIH han demostrado que algunas pautas que sólo contienen tres inhibidores nucleosídicos de la retrotranscriptasa (INRT) son generalmente menos eficaces que las pautas de tres fármacos que contienen dos INRT asociados a un inhibidor no nucleosídico de la retrotranscriptasa o a un inhibidor de la proteasa del VIH-1. En particular, se han notificado el fracaso virológico temprano y tasas altas de sustituciones de resistencia. Por lo tanto, las pautas con tres nucleosídicos deben emplearse con precaución. Se debe monitorear atentamente a los pacientes que sólo reciban una pauta con tres nucleosídicos y se debe estudiar la modificación de su tratamiento.

Toxicología o Farmacología en Animales: Se administró tenofovir y tenofovir disoproxil fumarato a ratas, perros y monos en estudios de toxicología, en exposiciones (basadas en el ABC) mayores o iguales a 6 veces a las observadas en humanos, que causaron toxicidad ósea. En los monos la toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia. La osteomalacia observada en los monos pareció ser reversible al reducir la dosis o discontinuar el tenofovir. En las ratas y perros la toxicidad ósea se manifestó como disminución de la densidad ósea. No se conocen los mecanismos intrínsecos de la toxicidad ósea.

Se observaron signos de toxicidad renal en cuatro especies animales. Hubo incrementos en los valores de creatinina sérica, Nitrógeno de Urea en sangre, glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y disminución de fosfato en suero de diversos grados en esos animales. Estos signos de toxicidad se observaron en exposiciones (basadas en el ABC) dos a veinte veces mayores que las observadas en humanos. No se conoce la relación de las alteraciones renales, en particular la fosfaturia con la toxicidad ósea. 

Uso Pediátrico: No se recomienda la administración de Truvada a pacientes menores de 18 años ya que es una tableta de combinación de dosis fijas que contiene un componente, VIREAD, cuya seguridad y eficacia aún no se han establecido para pacientes de estas edades.

Uso Geriátrico: Los estudios clínicos de EMTRIVA o VIREAD no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si ellos tenían una respuesta diferente a la de los sujetos más jóvenes. Como regla, la dosis para los pacientes de la tercera edad debe seleccionarse con cautela, teniendo en mente la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca en estos pacientes así como las enfermedades concomitantes y otros tratamientos con medicamentos.

Información para los pacientes:

Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo

Embarazo: Categoría B

Emtricitabina: La incidencia de variaciones fetales y malformaciones no se incrementó en los estudios de toxicidad embrionaria fetal efectuados con emtricitabina en ratones, con exposiciones (ABC) aproximadamente 60 veces más altas, y en conejos con exposiciones aproximadamente 120 veces más altas que las observadas en humanos con la dosis diaria recomendada.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: Los estudios de la reproducción se efectuaron en ratas y en conejos con dosis hasta 14 y 19 veces mayores a las humanas según las comparaciones de la superficie corporal,  y no revelaron evidencia de deterioro de la fertilidad ni daño sobre el feto a causa del tenofovir.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, durante el embarazo TRUVADA solamente debe emplearse cuando sea estrictamente necesario.

Registro de Embarazos con Antirretrovirales: Se invita a los profesionales médicos a que registren a las pacientes que se queden embarazadas en el siguiente sitio de Internet: www.kendle.com/registries/.

Madres que amamantan: Los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con el VIH-1 no deben amamantar a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH-1. Los estudios en ratas han demostrado que tenofovir se secreta en la leche. No se sabe si tenofovir se excreta en la leche humana. Tampoco se sabe si la emtricitabina se excreta en la leche humana. Debido al potencial de transmisión del VIH-1 y al potencial de reacciones adversas serias en los infantes alimentados al seno, debe indicarse a las madres que no amamanten a sus bebés si están recibiendo TRUVADA.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


En otros apartados de la información para prescribir se tratan las siguientes reacciones adversas:

Reacciones adversas, experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10%, cualquier gravedad) que se produjeron en el estudio 934, un estudio clínico con control activo de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, consisten en diarrea, náuseas, fatiga, cefalea, mareos, depresión, insomnio, anomalías de los sueños y erupción cutánea. Véase también en el cuadro 2 la frecuencia de las reacciones adversas aparecidas con el tratamiento (de 2º a 4º grados) que se produjeron en ≥ 5% de los pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en este estudio.

La decoloración de la piel, manifestada por hiperpigmentación de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, generalmente fue leve y asintomática. Se desconocen su mecanismo y su importancia clínica.

Estudio 934. Reacciones adversas presentes con el tratamiento: En el estudio 934, se administró a 511 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo VIREAD + EMTRIVA asociado a efavirenz (N = 257), o bien zidovudina y lamivudina asociados a efavirenz (N = 254). Por lo general, las reacciones adversas observadas en este estudio fueron coherentes con las observadas en otros estudios en pacientes con o sin tratamiento previo, tratados con VIREAD o EMTRIVA (Tabla 3).

Tabla 3. Algunas reacciones adversas aparecidas durante el tratamientoa (2º a 4º grados), notificadas en 5% de cualquier grupo de tratamiento del estudio 934 (0 a 144 semanas)

FTC + TDF + EFVb

AZT/3TC + EFV

N = 257

N = 254

Trastorno digestivo

Diarrea

9%

5%

Náuseas

9%

7%

Vómitos

2%

5%

Trastornos generales y estado del lugar de la administración

Fatiga

9%

8%

Infecciones e infestaciones

Sinusitis

8%

4%

Infecciones en las vías respiratorias superiores

8%

5%

Nasofaringitis

5%

3%

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

6%

5%

Mareos

8%

7%

Trastornos psiquiátricos

Depresión

9%

7%

Insomnio

5%

7%

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Erupciones cutáneasc

7%

9%


a. Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en todos los acontecimientos adversos que aparecen con el tratamiento, con independencia de la relación con el fármaco del estudio.
b. De la 96ª a la 144ª semanas del estudio, los pacientes recibieron TRUVADA con efavirenz en lugar de VIREAD + EMTRIVA con efavirenz.
c. Las erupciones consisten en erupciones cutáneas, erupciones exfoliativas, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción prurítica y erupción vesicular.

Además de las reacciones que se describen más arriba en el Estudio 934, otras reacciones adversas que se presentaron en al menos el 5% de los pacientes tratados con EMTRIVA o VIREAD junto con otros antirretrovirales en estudios clínicos fueron ansiedad, artralgia, aumento de la tos, dispepsia, fiebre, mialgia, dolor, dolor abdominal, dolor lumbar, parestesia, neuropatía periférica (incluso neuritis periférica y neuropatía), neumonía y rinitis.

Reacciones adversas, experiencia post-comercialización: Se han detectado las siguientes reacciones adversas durante el empleo posterior a la aprobación de VIREAD. No se han identificado otras reacciones adversas durante el uso de EMTRIVA después de su autorización. Debido a que se reportaron voluntariamente por una población de tamaño no conocido, no siempre es posible calcular de manera fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema inmune

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales

Trastornos hepatobiliares

Trastornos de tejidos cutáneos y subcutáneos

Trastornos de tejidos musculoesqueléticos y conectivos

Trastornos renales y urinarios

Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas bajo los encabezados de los sistemas corporales anteriores, pueden producirse a consecuencia de la tubulopatía renal proximal: rabdomiólisis, osteomalacia, hipopotasemia, debilidad muscular, miopatía, hipofosfatemia.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con TRUVADA en tabletas. Se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con emtricitabina y con tenofovir disoproxil fumarato, los componentes de TRUVADA. En este apartado se explican las interacciones clínicamente relevantes observadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Las farmacocinéticas en estado de equilibrio de emtricitabina y tenofovir no fueron afectadas cuando se administraron juntos versus cuando se administraron solos.

Los estudios clínicos e in vitro de las farmacocinéticas de la interacción con medicamentos revelaron que el potencial de interacciones mediadas por la CYP que involucran a la emtricitabina y al tenofovir con otros medicamentos, es bajo.

No se han observado interacciones con medicamentos clínicamente significativas entre la emtricitabina y famciclovir, indinavir, estavudina, tenofovir disoproxil fumarato y zidovudina (véase Tablas 4 y 5). Asimismo no se han observado interacciones con medicamentos clínicamente significativas entre tenofovir disoproxil fumarato y abacavir, efavirenz, emtricitabina, entecavir, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir, anticonceptivos orales, ribavirin, saquinavir/ritonavir y tacrolimus, en los estudios efectuados en voluntarios sanos (véase Tablas 6 y 7).

Tabla 4. Interacciones con Medicamentos: cambios en los parámetros farmacocinéticos de la emtricitabina en presencia del medicamento administrado concomitantementea

Medicamento coadministrado

Dosis del
medicamento coadministrado (mg)

Dosis de
emtricitabina
(mg)

N

% Cambio de los
parámetros en la
farmacocinética de la
emtricitabinab (90% IC)

Cmax

AUC

Cmín

Tenofovir DF

300 una vez al día x 7 días

200 una vez al día x 7 días

17

<=>

<=>

↑ 20
(↑ 20 a ↑ 29)

Zidovudina

300 dos veces al día x 7 días

200 una vez al día x 7 días

27

<=>

<=>

<=>

Indinavir

800 x 1

200 x 1

12

<=>

<=>

NA

Famciclovir

500 x 1

200 x 1

12

<=>

<=>

NA

Estavudina

40 x 1

200 x 1

6

<=>

<=>

NA

a. Todos los estudios de interacción fueron conducidos en voluntarios sanos
b. ↑ = Aumento; ↓ = Disminución; <=> = Sin efecto; NA = No aplicable

Tabla 5. Interacciones con medicamentos: cambios en los parámetros de la farmacocinética del medicamento administrado en forma concomitante en presencia de emtricitabinaa

Medicamento
coadministrado

Dosis del
medicamento
coadministrado (mg)

Dosis de
emtricitabina
(mg)

N

% Cambio en los parámetros
farmacocinéticos del
medicamento coadministradob

Cmax

AUC

Cmin

Tenofovir DF

300 una vez al día x 7 días

200 una vez al día x 7 días

17

<=>

<=>

<=>

Indinavir

800 x 1

200 x 1

12

<=>

<=>

NA

Zidovudina

300 dos veces al día x 7 días

200 una vez al día x 7 días

27

↑ 17
(↑ 0 a ↑ 38)

↑ 13
(↑ 5 a ↑ 20)

<=>

Famciclovir

500 x 1

200 x 1

12

<=>

<=>

NA

Estavudina

40 x 1

200 x 1

6

<=>

<=>

NA

a Todos los estudios de interacción fueron conducidos en voluntarios sanos.

b ↑ Aumento; ↓ Disminución; <=> Sin efecto; NA-No aplicable.

Tabla 6. Interacciones con medicamentos: cambios en los parámetros de la farmacocinética del tenofovir en presencia del medicamento administrado en forma concomitantea

Medicamento coadministrado

Dosis del medicamento coadministrado
(mg)

N

% Cambio en los parámetros
farmacocinéticos del tenofovirb
(90% IC)

Cmax

AUC

Cmin

Abacavir

300 una vez

8

<=>

<=>

NC

Atazanavirc

400 una vez al día x 14 días

33

↑ 14
(↑ 8 a ↑ 20)

↑ 24
(↑ 21 a ↑ 28)

↑ 22
(↑ 15 a ↑ 30)

Didanosina (capa entérica)

400 una vez

25

<=>

<=>

<=>

Didanosina (con buffer)

250 o 400 una vez al día x 7 días

14

<=>

<=>

<=>

Efavirenz

600 una vez al día x 14 días

29

<=>

<=>

<=>

Emtricitabina

200 una vez al día x 7 días

17

<=>

<=>

<=>

Entecavir

1 mg una vez al día x 10 días

28

<=>

<=>

<=>

Indinavir

800 tres veces al día x 7 días

13

↑14
(↓ 3 a ↑ 33)

<=>

<=>

Lamivudina

150 dos veces al día x 7 días

15

<=>

<=>

<=>

Lopinavir/ Ritonavir

400/100 dos veces al día x 14 día

24

<=>

↑ 32
(↑ 25 a ↑ 38)

↑ 51
(↑ 37 a ↑ 66)

Nelfinavir

1250 dos veces al día x 14 días

9

<=>

<=>

<=>

Saquinavir/ Ritonavir

1000/100 dos veces al día x 14 días

5

<=>

<=>

23
(↑ 16 a ↑ 30)

Tacrolimus

0.05 mg/kg dos veces al día x 7 días

21

↑ 13
(↑ 1 a ↑ 27)

<=>

<=>

a
 Los pacientes recibieron VIREAD 300 mg una vez al día.

b Aumenta-↑; Disminuye-↓; Sin efecto-<=>; NC-No Calculado.

c Reyataz (sulfato de atazanavir): Información para prescribir.

Tabla 7. Interacciones con medicamentos: cambios en los parámetros farmacocinéticos del medicamento administrado concomitantemente en presencia del tenofovir

Medicamento coadministrado

Dosis del
medicamento coadministrado
(mg)

N

% Cambio en los parámetros farmacocinéticos del medicamento coadministradoa
(90% IC)

Cmax

AUC

Cmín

Abacavir

300 una vez

8

↑ 12
(↓ 1 a ↑ 26)

<=>

NA

Atazanavirb

400 una vez al día
x 14 días

34

↓ 21
(↓ 27 a ↓ 14)

↓ 25
(↓ 30 a ↓ 19)

↓ 40
(↓ 48 a ↓32)

Atazanavirb

Atazanavir/Ritonavir
300/100 una vez al día
x 42 días

10

↓ 28
(↓ 50 a ↑ 5)

↓ 25c
(↓ 42 a ↓ 3)

↓ 23c
(↓ 46 a ↑10)

Efavirenz

600 una vez al día
x 14 días

30

<=>

<=>

<=>

Emtricitabina

200 una vez al día
x 7 días

17

<=>

<=>

↑ 20
(↑ 12 a ↑29)

Indinavir

800 tres veces al día
x 7 días

12

↓ 11
(↓ 30 a ↑ 12)

<=>

<=>

Entecavir

1 mg una vez al día
x 10 días

28

<=>

↑ 13
(↑ 11 a ↑ 15)

<=>

Lamivudina

150 dos veces al día
x 7 días

15

↓ 24
(↓ 34 a ↓ 12)

<=>

<=>

Lopinavir
Ritovanir

Lopinavir/Ritonavir
400/100 dos veces al día x 14 días

24

<=>

<=>

<=>

Methadonad

40-110 una vez al día
x 14 díase

13

<=>

<=>

<=>

Nelfinavir
metabolito M8

1250 dos veces al día
x 14 días

29

<=>
<=>

<=>
<=>

<=>
<=>

Anticonceptivos oralesf

Etinil Estradiol/Norgestimate (Orto-TricyclenTM) una vez al día x 7 días

20

<=>

<=>

<=>

Ribavirina

600 una vez

22

<=>

<=>

NA

Saquinavir
Ritonavir

Saquinavir/Ritonavir
1000/100 dos veces al día x 14 días

32

↑ 22
(↑ 6 a ↑ 41)

<=>

↑ 29g
(↑ 12 a ↑ 48)

<=>


↑ 47g
(↑ 23 a ↑ 76)
↑ 23
(↑ 3 a ↑ 46)

 

Tacrolimus

0.05 mg/kg dos veces al día x 7 días

21

<=>

<=>

<=>

a. Aumento = ↑; Disminución = ↓; Sin efecto= <=>; NA = No Aplica
b. Reyataz, Información para prescribir
c. En pacientes VIH positivos, la combinación de Tenofovir DF con 300 mg de Atazanavir más 100 mg de Ritonavir produjo valores de ABC y Cmin de Atazanavir 2.3 y 4 veces más altos que los valores observados tras la administración de una dosis de 400 mg de Atazanavir sólo.
d. Las concentraciones de metadona fue equivalente al administrarla sola o junto con VIREAD
e. Los sujetos fueron mantenidos en su dosis habitual de metadona. No se reportaron alteraciones farmacodinámicas, tales como intoxicación por opiáceos o signos de abstinencia.
f. Las concentraciones de etinil estradiol y de su metabolito farmacológicamente activo, el 17-deacetil norgestimato fueron equivalentes al administrarsele solo o junto con VIREAD
g. No se prevé que los aumentos en los valores de AUC y Cmín sean clínicamente relevantes; en consecuencia, no se requieren ajustes de dosis cuando tenofovir DF y saquinavir reforzado con ritonavir se administran en forma simultánea.

Después de dar dosis múltiples a sujetos VIH negativos que reciben tratamiento de mantenimiento con metadona o anticonceptivos orales, o dosis únicas de ribavirina, las farmacocinéticas de tenofovir en estado de equilibrio fueron similares a aquellas observadas en los estudios previos, lo que indica la falta de interacciones clínicamente significativas entre estos agentes y VIREAD.  

Didanosina: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina produce cambios en la farmacocinética de didanosina que pueden tener significado clínico. En la Tabla 8 se resumen los efectos del tenofovir disoproxil fumarato sobre la farmacocinética de didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con tabletas buffer o con cápsulas con capa entérica de didanosina incrementa significativamente la Cmax y el ABC de didanosina. Cuando se administraron cápsulas con capa entérica de 250 mg de didanosina con tenofovir disoproxil fumarato, la exposición sistémica de didanosina fue similar a la observada con las cápsulas con capa entérica de 400 mg, solas, en condiciones de ayuno. El mecanismo de esta interacción no se conoce.

Tabla 8. Interacciones con medicamentos: Parámetros farmacocinéticos de la didanosina en presencia de VIREAD

Didanosinaa dosis (mg)/
Método de
administracióna

VIREAD Método de
administracióna

N

% Diferencia (90% CI) vs. Didanosina 400 mg solo, en ayunob

Cmax

AUC

Tabletas con buffer

400 una vez al díac x 7 días

En ayuno 1 hora después de didanosina

14

↑ 28
(↑ 11 a ↑ 48)

↑ 44
(↑ 31 a ↑ 59)

Cápsulas con capa entérica

400 una vez, en ayuno

Con alimentos, 2 horas después de didanosina

26

↑ 48
(↑ 25 a ↑ 76)

↑ 48
(↑ 31 a ↑ 67)

400 una vez, con alimentos

Simultáneo con didanosina

26

↑ 64
(↑ 41 a ↑ 89)

↑ 60
(↑ 44 a ↑ 79)

250 una vez, en ayuno

Con alimentos, 2 horas después de didanosina

28

↓ 10
(↓ 22 a ↑ 3)

<=>

250 una vez, en ayuno

Simultáneo con didanosina

28

<=>

↑ 14
(0 a ↑ 31)

250 una vez, con alimentos

Simultáneo con didanosina

28

↓ 29
(↓ 39 a ↓ 18)

↓ 11
(↓ 23 a ↑ 2)

a. Administración con alimentos fue con comida ligera (~373 kcal, 20% grasa).
b. Incremento= ↑; Disminución = ↓; Sin efecto = <=>
c. Incluye 4 sujetos con peso <60 kg que recibieron ddI 250 mg.

La administración concomitante de TRUVADA y didanosina debe efectuarse con cautela y se deben vigilar en forma cuidadosa las reacciones adversas asociadas a la didanosina. La didanosina debe discontinuarse en los pacientes que presentan estas reacciones adversas. Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato junto con didanosina (Videx, Videx EC), la Cmax y el ABC de la didanosina administrada ya sea en la formulación buffer o con la capa entérica, se incrementaron significativamente (véase la Tabla 8). No se conoce el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones altas de didanosina pueden potenciar las reacciones adversas que se asocian a ésta, entre las que se incluye la pancreatitis y la neuropatía. Se ha observado la supresión de los recuentos de células CD4+ en pacientes que recibieron tenofovir DF con didanosina en dosis de 400 mg diarios. En los adultos que pesan más de 60 kg la dosis de didanosina debe reducirse a 250 mg cuando se administra concomitantemente con TRUVADA. No hay datos disponibles para recomendar un ajuste de la dosis de didanosina para los pacientes que pesan menos de 60 kg. Cuando se administran concomitantemente TRUVADA y Videx EC se pueden tomar en condiciones de ayuno o con una comida ligera (menos de 400 kcal, 20% de grasas). La administración concomitante de la formulación de las tabletas buffer de didanosina con TRUVADA debe hacerse en condiciones de ayuno.

Atazanavir: Se ha observado que atazanavir incrementa las concentraciones de tenofovir (véase Tabla 6). El mecanismo de esta interacción no se conoce. Los pacientes que reciben atazanavir y TRUVADA deben vigilarse en cuanto a las reacciones adversas asociadas a TRUVADA. Este medicamento debe discontinuarse en los pacientes que presentan reacciones adversas asociadas al mismo.

Tenofovir disminuye el ABC y la Cmín de atazanavir (véase Tabla 7). Cuando se administra en forma concomitante con TRUVADA, se recomienda administrar 300 mg de atazanavir con 100 mg de ritonavir. No debe administrarse atazanavir sin ritonavir, en forma concomitante con TRUVADA.

Lopinavir / Ritonavir: Se ha demostrado que la asociación de lopinavir y ritonavir aumenta las concentraciones de tenofovir (véase Tabla 6). Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Se debe controlar a los pacientes que reciben la asociación de lopinavir y ritonavir con TRUVADA, a fin de detectar reacciones adversas asociadas a TRUVADA. Se debe suspender la administración de TRUVADA en los pacientes que presentan reacciones adversas asociadas a TRUVADA.

Fármacos que afectan a la función renal: La emtricitabina y el tenofovir se excretan principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. No se han observado interacciones medicamento a medicamento debidas a la competencia por la excreción renal; sin embargo, la administración concomitante de TRUVADA con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede incrementar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir y/o del medicamento administrado concomitantemente. Se incluyen algunos ejemplos, aunque no se limitan a estos, aciclovir, adefovir, dipivoxil, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir y valganciclovir. Los medicamentos que disminuyen la función renal pueden incrementar las concentraciones de emtricitabina y/o de tenofovir.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Estudio 934:

Anomalías de laboratorio: Por lo general, las anomalías de laboratorio observadas en este estudio fueron coherentes con las observadas en otros estudios de VIREAD o EMTRIVA (Tabla 9).

Tabla 9. Anomalías de laboratorio significativas notificadas en 1% de los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento del estudio 934 (0 a 144 semanas)

FTC + TDF + EFVa
N = 257

AZT/3TC + EFV
N = 254

Cualquier anomalía de laboratorio ≥ 3º grado

30%

26%

Colesterol en ayunas (> 240 mg/dl)

22%

24%

Creatinacinasa
   (V: > 990 U/l)
   (M: >845 U/l)


9%


7%

Amilasa sérica (> 175 U/l)

8%

4%

Fosfatasa alcalina (> 550 U/l)

1%

0%

AST
   (V: >180 U/l)
   (M: >170 U/l)


3%


3%

ALT
   (V: > 215 U/l)
   (M: > 170 U/l)


2%


3%

Hemoglobina (< 8,0 mg/dl)

0%

4%

Hiperglucemia (> 250 mg/dl)

2%

1%

Hematuria (> 75 hematíes/CAR)

3%

2%

Glucosuria (≥ 3+)

<1%

1%

Neutrófilos (< 750/mm3)

3%

5%

Triglicéridos en ayunas (> 750 mg/dl)

4%

2%

a. De la 96ª a la 144ª semanas del estudio, los pacientes recibieron TRUVADA con efavirenz en lugar de VIREAD + EMTRIVA con efavirenz.

Además de las anomalías de laboratorio descritas más arribas en el Estudio 934, se produjeron aumentos de 3º ó 4º grado de la bilirrubina (> 2,5 x LSN), la amilasa pancreática (> 2,0 x LSN), la glucosa sérica (< 40 ó > 250 mg/dl) y la lipasa sérica (> 2,0 x LSN) hasta en el 3% de los pacientes tratados con EMTRIVA o VIREAD con otros antirretrovirales en ensayos clínicos.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Emtricitabina: En los estudios de carcinogénesis a largo plazo, no se observaron aumentos relacionados con el fármaco en la incidencia de tumores en ratones a dosis de hasta 750 mg/kg/día (26 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica de 200 mg/día) ni en ratas, a dosis de hasta 600 mg/kg/día (31 veces la exposición sistémica human a la dosis terapéutica).

La emtricitabina no fue genotóxica en la prueba bacteriana de mutación reversa (Prueba de Ames), en la prueba de linfoma de ratón ni en la prueba de micronúcleo de ratón.

La emtricitabina no afectó la fertilidad de las ratas machos en exposiciones 140 veces mayores a las de los humanos, aproximadamente, ni en ratones machos y hembras con exposiciones  (ABC) 60 veces mayores a las de los humanos, administrando la dosis recomendada de 200 mg diarios. La fertilidad fue normal en las crías  de los ratones expuestos diariamente desde antes del nacimiento (in útero) hasta la madurez sexual en exposiciones diarias (ABC) aproximadamente 60 veces mayores a la exposición humana, a la dosis recomendada de 200 mg diarios.

Tenofovir disoproxil fumarato: Los estudios de carcinogénesis con tenofovir disoproxil fumarato por vía oral, a largo plazo, en ratones y ratas fueron efectuados con exposiciones hasta 16 veces más altas aproximadamente (ratones) y 5 veces (ratas) a las observadas en humanos, con la dosis terapéutica para la infección por el VIH. Con la dosis alta administrada a ratones hembras hubo incremento de los adenomas hepáticos, con exposiciones 16 veces más altas que en los humanos. En las ratas el estudio fue negativo en cuanto a hallazgos carcinógenos, con exposiciones hasta 5 veces más altas que en los humanos a la dosis terapéutica. 

El tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico en la prueba de linfoma de ratón in vitro y fue negativo en una prueba de mutagénesis bacteriana in vitro (Prueba de Ames). En una prueba de micronúcleo de ratón in vivo, el tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administró los ratones machos.

No hubo efectos sobre la fertilidad, el apareamiento y el desarrollo embrionario temprano cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato a las ratas machos en una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana de acuerdo con la superficie corporal, según las comparaciones efectuadas 28 días antes del apareamiento y en las ratas hembras a los 15 días previos al apareamiento hasta los siete días de la gestación. Sin embargo, hubo una alteración del ciclo estrual de las ratas hembras.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Dosis recomendada: La dosis de TRUVADA es de una tableta (que contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) una vez al día, por vía oral, con o sin los alimentos.

Ajuste de la dosis por daño renal: Hubo exposiciones considerablemente incrementadas al medicamento cuando se administró EMTRIVA o VIREAD a pacientes con daño renal moderado a severo (véase la información para prescribir de EMTRIVA o de VIREAD). Por consiguiente, el intervalo de la dosis de TRUVADA debe ajustarse en los pacientes que tienen depuración de creatinina inicial de 30-49 ml/min. utilizando las recomendaciones que aparecen en la Tabla 10. Las recomendaciones de ajuste de intervalo de dosis se basan en modelos de datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos no infectados con VIH. No se ha evaluado clínicamente la seguridad y la eficacia de las recomendaciones para el ajuste del intervalo de la dosis, en pacientes con disfunción renal moderada, por consiguiente, la respuesta clínica al tratamiento y a la función renal debe monitorearse cuidadosamente en estos pacientes (véase 6. Precauciones Generales).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (eliminación de creatinina de 50–80 ml/min). Debe realizarse un monitoreo rutinario de la eliminación de creatinina calculada y el fósforo sérico en todos los pacientes con disfunción renal leve (véase 6. Precauciones Generales).

Tabla 10. Ajuste de la dosis en pacientes con depuración de creatinina alterada

Aclaramiento de Creatinina (ml/min)a

50

30-49

< 30 (Incluyendo
Pacientes que
requieran Hemodiálisis)

Intervalo de dosis recomendado

cada 24 horas

cada 48 horas

TRUVADA no debe ser administrado

a Calculado utilizando el peso corporal (sin grasa).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


En caso de sobredosis, se debe evaluar al paciente en busca de toxicidad y si es necesario se aplican las medidas estándar de tratamiento.

Emtricitabina: Se dispone de poca experiencia clínica con dosis mayores a la terapéutica de EMTRIVA. En un estudio de farmacología clínica se administraron dosis únicas de emtricitabina de 1200 mg a 11 pacientes. No se reportaron reacciones adversas.

El tratamiento con hemodiálisis remueve aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina en un período de 3 horas de diálisis, iniciando en las primeras 1.5 horas de la sobredosis (velocidad del flujo sanguíneo de 400 ml/min. y una velocidad del flujo del dializado de 600 ml/min. Se desconoce si la emtricitabina se puede remover mediante diálisis peritoneal.

Tenofovir Disoproxil Fumarato: Se dispone de poca experiencia con dosis mayores a la dosis terapéutica de 300 mg de VIREAD. En un estudio se administraron 600 mg de tenofovir disoproxil fumarato a 8 pacientes por vía oral durante 28 días, y no se reportaron reacciones adversas graves. No se conocen los efectos que aparecen con dosis más altas.

Tenofovir es removido eficientemente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de 54% aproximadamente. Después  de una sola dosis de 300 mg de VIREAD, una sesión de hemodiálisis de 4 horas removió aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir administrada.


PRESENTACIONES:


TRUVADA está disponible en tabletas recubiertas. Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (el cual es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil). Las tabletas son de color azul, en forma de cápsula, con cubierta de película fina, con el emblema “GILEAD” en relieve por un lado y el número “701” por el otro lado. Cada frasco contiene 30 tabletas y un secante (un tubito o un saco de gel de sílice) y está cerrado con un cierre a prueba de niños.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Almacene a menos de 30°C.

Mantenga el recipiente cerrado herméticamente

Distribuya solamente en el recipiente original

No se use si al abrir el frasco el sello está roto o ausente.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Literatura exclusiva para médicos.

Conserve el frasco bien tapado a temperatura ambiente, a menos de 30°C y en lugar seco.

Contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del envase.

No se deje al alcance de los niños

Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Específicos Stendhal, S. A. de C. V.
Calle Escorpión Lote 10
San Isidro Chicoloapan, Edo. de México
C.P. 56370 México
Bajo licencia de
Gilead Sciences, Inc.
Foster City, CA 94404
® Marca registrada de Gilead Sciences

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 245M2005, SSA