ACLASTA


SOLUCIÓN INYECTABLE

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
CONTRAINDICACIONES
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
PRESENTACIONES


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Forma Farmacéutica

Solución

La solución es estéril, transparente e incolora

Formulación:

Cada 100 mL contienen

Ácido zoledrónico monohidratado equivalente a          5 mg
   de ácido zoledrónico

Vehículo cbp                                                            100 mL


INDICACIONES TERAPÉUTICAS


CONTRAINDICACIONES



REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS


Resumen del perfil toxicológico: Las reacciones adversas presentadas en esta sección se derivan de los estudios del programa clínico. Aclasta® fue estudiado en osteoporosis posmenopáusica en el estudio pivote de fracturas, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional que incluyó 7,736 mujeres, y en dos estudios en enfermedad de Paget, doble ciego aleatorizados para evaluar la seguridad y eficacia, que involucraron a 357 pacientes; la prevención de fracturas clínicas en pacientes que sufrieron una fractura de cadera reciente asociada con un trauma menor, fue demostrada en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo, multinacional en 2,127 hombres y mujeres. Aclasta®  fue estudiado en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego, estratificado controlado con activo en 833 hombres y mujeres. Aclasta® fue estudiado en hombres con osteoporosis u osteoporosis secundaria a hipogonadismo en un estudio aleatorizado, multicéntrico doble ciego, controlado con activo en 302 hombres. Finalmente, Aclasta® fue estudiado en la prevención de perdida ósea en mujeres posmenopáusicas con osteopenia en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 2 años en 581 mujeres posmenopáusicas.

Tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas,  prevención de fracturas clínicas, después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget. En los estudios que avalan, las indicaciones terapéuticas en osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget, no existieron diferencias significativas en la incidencia general de eventos adversos serios comparado con placebo o un comparador, y la mayor parte de los eventos adversos fueron leves a moderados. Aclasta® se administró una vez al año en todos los estudios mencionados.

Consistente con la administración de bisfosfonatos, Aclasta® ha sido mas comúnmente asociado con los siguientes síntomas post-dosis (frecuencias derivadas del estudio en tratamiento de osteoporosis posmenopáusica): fiebre en 18.1%, mialgia 9.4%, síntomas pseudo-gripales 7.8%, artralgia 6.8% y cefalea 6.5%, la mayoría de los cuales ocurrieron en los primeros 3 días después de la administración de Aclasta®. La mayoría de estos síntomas fueron de naturaleza leve a moderada y se resolvieron en los siguientes 3 días después de su aparición, la incidencia de estos síntomas disminuyó marcadamente con las dosis anuales subsecuentes de Aclasta®.

La incidencia de síntomas post-dosis ocurrieron en los 3 días después de la administración de Aclasta®, la cual se puede reducir en aproximadamente 50% con la administración temprana o poco después  de la administración de Aclasta® de paracetamol o ibuprofeno.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos: La Tabla 6 presenta las reacciones adversas  observadas en los estudios clínicos, ordenadas por sistema u órgano según la clasificación del diccionario MedDRA; se trata de reacciones adversas posiblemente relacionadas con Aclasta® (según la evaluación de los investigadores), notificadas durante el conjunto de estudios clínicos que se efectuaron para justificar su uso en las siguientes indicaciones: tratamiento de la osteoporosis  masculina y posmenopáusica, prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera causada por un traumatismo de baja intensidad, y tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y de la enfermedad de Paget (osteítis deformante). En cada clase de trastornos, las reacciones adversas se clasifican en orden de frecuencia decreciente. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa según la siguiente clasificación (CIOMS III): muy comunes  (≥1/10),  comunes (≥1/100,  < 1/10);  poco comunes (≥ 1/1000,  < 1/100), raros (≥ 1/10,000 , < 1/1000), muy raros (<1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Tabla 6. Reacciones adversas posiblemente relacionadas con Aclasta® (evaluación del investigador) observadas en los estudios clínicos)

Infecciones e Infestaciones

Poco comunes

Influenza y nasofaringitis

Trastornos hematológicos y linfáticos

Poco comunes

Anemia

Trastornos de Metabolismo y desórdenes nutricionales

Poco comunes

Anorexia*, disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos

Poco común

Insomnio

Trastornos en Sistema Nervioso

Comunes

Cefalea, mareo

Poco Comunes

Letargia*, parestesias, somnolencia, temblor, síncope

Trastornos Oculares

Poco comunes

Conjuntivitis, dolor ocular

Raros

Uveítis, epiescleritis, iritis

Trastornos Otorrinolaringológicos:

Poco comunes

Vértigo

Trastornos vasculares

Poco comunes

Hipertensión y rubor

Trastornos Respiratorios, torácicos o de mediastino

Poco común

Tos y disnea*

Trastornos Gastrointestinales

Comunes

Náusea, vómito, diarrea

Poco Comunes

Dispepsia*, dolor abdominal superior, dolor abdominal*, reflujo gastroesofágico, constipación, boca seca, esofagitis*

Trastornos Dermatológicos

Poco Comunes

Erupción, hiperhidrosis*, prurito, eritema

Trastornos músculo esqueléticos

Comunes

Mialgias*, artralgias*, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en extremidades

Poco Comunes

Dolor de cuello, rigidez músculo esquelética*, inflamación articular*, espasmos musculares, dolor en hombro, dolor torácico*, dolor músculo esquelético, rigidez articular*, artritis y debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios

Poco Comunes

Incremento de creatinina sérica, polaquiuria, proteinuria

Trastornos generales y relacionados con el sitio de administración

Muy comunes

Fiebre

Comunes

Síntomas pseudo-gripales, escalofrío, fatiga*, astenia, dolor*, malestar general

Poco Comunes

Edema periférico, sed*, reacción de fase aguda* y dolor torácico no cardiaco

* Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente en los estudios individuales fueron: Muy comunes: mialgia, artralgia, fatiga, dolor. Comunes: letargia, disnea, dispepsia, esofagitis, dolor abdominal, hiperhidrosis, rigidez músculo esquelética (músculo), inflamación articular, dolor muscular torácico, rigidez articular, anorexia, sed, reacción de fase aguda. Poco común: uveítis.

Reacciones adversas adicionales que fueron reportadas en estudios individuales pero no están incluidas en la tabla 6 (debido a una frecuencia más baja en el grupo de Aclasta® comparado con el grupo placebo cuando los datos se combinaron) incluyen: hiperemia ocular, elevación de la proteína C reactiva, hipocalcemia, disgeusia, dolor dental, gastritis, palpitaciones y reacción en el sitio de infusión.

En un estudio de 3 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (HORIZON PFT), la incidencia total de fibrilación auricular fue baja, se reporto en 2.5% de los pacientes (96 de 3,862) en el grupo de Aclasta® vs 1.9% de los pacientes (75 de 3,852) en el grupo placebo.

La incidencia de fibrilación auricular grave fue del 1.3% (51/3,862) en las pacientes tratadas con Aclasta® frente al 0.6% (22/3,852) en el grupo placebo. Se desconoce el mecanismo subyacente de este aumento de la incidencia de fibrilación auricular. El desequilibrio observado en este estudio no se ha observado en otros estudios clínicos sobre el ácido zoledrónico.

Prevención de Osteoporosis Posmenopáusica: El perfil de seguridad y tolerabilidad general de Aclasta®, en la prevención de la osteoporosis fue comparable con el perfil de reacciones adversas reportado en el estudio de Aclasta® en el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica, sin embargo hubo mayor incidencia de síntomas post-dosis en los pacientes osteopénicos tratados con Aclasta® que ocurrió en los 3 días subsecuentes a la infusión: dolor, fiebre, escalofríos, mialgia, nausea, cefalea, fatiga, mareo y artralgia. La mayoría de estos síntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron en los 3 días del inicio de la reacción, la incidencia de estos síntomas disminuyó con las dosis subsecuentes de Aclasta®. Las reacciones adversas sospechosas de asociación con Aclasta® (evaluación del investigador) en la prevención de osteoporosis posmenopáusica que ocurrieron más de una vez y que no fueron incluidas en la tabla 6 o reportadas con una mayor frecuencia en el estudio de prevención de osteoporosis posmenopáusica,  son resumidas en las Tabla 7, utilizando la siguiente relación. Muy común  (≥1/10),  comunes (≥1/100,  < 1/10);  poco comunes (≥ 1/1000,  < 1/100).

Tabla 7. Reacciones adversas posiblemente relacionadas con Aclasta® (según la evaluación de los investigadores) en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, que no figuran en la Tabla 6 o que se notificaron con una mayor frecuencia en esta indicación

Trastornos de Metabolismo y desordenes nutricionales

Comunes

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Poco común

Ansiedad

Trastornos en Sistema Nervioso

Muy Comunes

Cefalea

Comunes

Letargia, temblor

Poco comunes

Hipoestesia y disgeusia

Trastornos Oculares

Comunes

Conjuntivitis, dolor ocular e iritis

Poco comunes

Visión borrosa

Trastornos Gastrointestinales

Muy Comunes

Náusea

Comunes

Dolor abdominal, dolor abdominal superior, extreñimiento

Trastornos en piel y tejido subcutáneo

Comunes

Sudoración nocturna

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Muy Comunes

Mialgias

Comunes

Dolor músculo esquelético, espasmos musculares, dolor torácico músculo esquelético, dolor en mandíbula y en cuello

Poco comunes

Dolor lumbar

Trastornos generales y relacionados con el sitio de administración

Muy comunes

Dolor y escalofríos

Comunes

Edema periférico, reacción de fase aguda y dolor torácico no cardiaco

Efectos de clase:

Disfunción renal: El tratamiento con bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, incluyendo ácido zoledrónico, se ha asociado con disfunción renal manifestada como deterioro en la función renal (incremento en creatinina sérica) y, en casos raros, con falla renal aguda. Se ha observado disfunción renal después de la administración de ácido zoledrónico, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa o factores adicionales de riesgo (p. ej., edad avanzada, pacientes oncológicos tratados con quimioterapia, coadministración de medicamentos nefrotóxicos o diuréticos, deshidratación grave, donde la mayoría de ellos recibieron una dosis de 4 mg cada 3 a 4 semanas), pero también se ha observado en pacientes que han recibido una administración única.

En el estudio HORIZON-PFT, la modificación de la depuración de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia y disfunción renales en los grupos de Aclasta® y del placebo fueron comparables durante un período de 3 años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica alrededor de 10 días después de la administración en el 1.8% de las pacientes tratadas con Aclasta® frente a un 0.8% de las tratadas con placebo.

En los estudios que avalan las indicaciones para prevención de fracturas clínicas después de una fractura en cadera en hombres y mujeres, el tratamiento de osteoporosis  en hombres, tratamiento y en prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides,  el cambio en la depuración de creatinina sérica (medida anualmente previo a la infusión), y la incidencia de daño y falla renales fue comparable para ambos grupos de tratamiento. (Aclasta® y placebo o comparador)

En el estudio de prevención  de osteoporosis posmenopáusica, el cambio en la depuración de creatinina (medido anualmente antes de la infusión y a un mes después de la primera dosis) y la incidencia de daño y falla renal fueron comparables en los grupos de tratamiento de Aclasta® y placebo.

Resultados de laboratorio: En el estudio HORIZON-PFT, aproximadamente el 0.2% de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1.87 mmol/L) después de la administración de Aclasta®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En el estudio HORIZON-RFT y en los de tratamiento de la osteoporosis en hombres y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio inferiores a 1.87 mmol/L como resultado del tratamiento.

En el estudio de prevención de osteoporosis posmenopáusica hubo un paciente con valores emergentes al tratamiento de calcio sérico por debajo de 1.87 mmol/L.

En los estudios de la enfermedad ósea de Paget se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1% de los pacientes, la cual remitió en todos los casos.

Reacciones locales: En el estudio HORIZON-PFT se notificaron reacciones locales en el sitio de la infusión con una incidencia del 0.7%, tales como enrojecimiento, hinchazón o dolor seguida de la administración del ácido zoledrónico.

En el estudio HORIZON-RFT se observaron porcentajes equivalentes de reacciones locales en los grupos de Aclasta® y del placebo.

En el estudio sobre el tratamiento de la osteoporosis masculina se observó una incidencia de reacciones locales del 2.6% en el grupo del ácido zoledrónico y del 1.4% en el grupo del alendronato.

En el estudio sobre el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides no se notificaron reacciones locales.

En el estudio sobre la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se observó una incidencia de reacciones locales del 1.1% en el grupo de Aclasta® frente al 2.0% en el grupo placebo.

Osteonecrosis de mandíbula: Se han reportado casos de osteonecrosis (principalmente de mandíbula) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico (infrecuente). Muchos de estos pacientes tenían signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los reportes estaban referidos a pacientes con cáncer con antecedentes de extracciones dentales u otros procedimientos quirúrgicos dentales. La osteonecrosis de mandíbula tiene múltiples factores de riesgo perfectamente documentados y que incluyen: diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y condiciones de comorbilidad (anemia, coagulopatías, infecciones, enfermedad dental preexistente). Aunque la causalidad no ha sido determinada, es prudente evitar los procedimientos quirúrgicos ya que puede prolongarse la recuperación (ver precauciones generales).

En el estudio HORIZON-PFT en el que participaron 7,736 pacientes, se notificó osteonecrosis de la mandíbula en una paciente tratada con Aclasta® y en una que recibió el placebo; ambos casos se resolvieron. No se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en el estudio HORIZON-RFT ni en los estudios sobre el tratamiento de la osteoporosis en hombres, el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y la prevención de osteoporosis posmenopáusica.

Reacciones adversas comunicadas espontáneamente durante la farmacovigilancia: Durante la farmacovigilancia de Aclasta® se han notificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes se refieren a una población de tamaño desconocido y contienen factores de confusión, no fue posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas casos raros de broncoconstricción, urticaria y edema angioneurótico, y casos muy raros de reacción/shock anafiláctico.

Se han notificado casos esporádicos de disfunción renal e incluso de insuficiencia renal que requirieron diálisis o tuvieron un desenlace mortal, sobre todo en pacientes con afectación renal subyacente u otros factores de riesgo como la edad avanzada, la coadministración de medicamentos nefrotóxicos o diuréticos o la deshidratación después de la infusión de Aclasta®.

Se han notificado muy raramente las siguientes reacciones: deshidratación debida a los síntomas posteriores a la administración como fiebre, vómito y diarrea, hipotensión en pacientes con factores de riesgo subyacentes, osteonecrosis de la mandíbula, escleritis e inflamación orbital.


PRESENTACIONES


Caja con 1 frasco con 100 mL (5 mg/100 mL).