ACLASTA

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento y prevención de la osteoporosis

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- CONTRAINDICACIONES
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- PRESENTACIONES

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Forma Farmacéutica

Solución

Solución  para infusión

La solución es estéril, transparente e incolora

Formulación:

Cada 100 mL contienen

Ácido zoledrónico  monohidratado equivalente a           5 mg
   de acido zoledrónico

Vehículo  cbp                                                         100 mL


INDICACIONES TERAPEUTICAS:


CONTRAINDICACIONES:



REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Resumen del Perfil de Seguridad: Las reacciones adversas presentadas en esta sección se derivan de los estudios  del programa clínico. Aclasta® fue estudiado en osteoporosis posmenopáusica en el estudio pivote de fracturas, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional que incluyó 7,736 mujeres, y en dos estudios en enfermedad de Paget , doble ciego aleatorizados para evaluar la seguridad y eficacia, que involucraron a 357 pacientes; la prevención de fracturas clínicas en pacientes que sufrieron una fractura de cadera reciente asociada con un trauma menor, fue demostrada en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo, multinacional en 2127 hombres y mujeres. Aclasta®  fue estudiado en el tratamiento y prevención de la Osteoporosis inducida por glucocorticoides en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego, estratificado controlado con activo en 833 hombres y mujeres. Aclasta® fue estudiado en hombres con osteoporosis u osteoporosis secundaria a hipogonadismo en un estudio aleatorizado, multicéntrico doble ciego, controlado con activo en 302 hombres. Finalmente, Aclasta® fue estudiado en la prevención de perdida ósea en mujeres posmenopáusicas con osteopenia en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 2 años en 581 mujeres posmenopáusicas.

Tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas,  prevención de fracturas clínicas, después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget. En los estudios que avalan, las indicaciones terapéuticas en osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget, no existieron diferencias significativas en la incidencia general de eventos adversos serios comparado con placebo o un comparador, y la mayor parte de los eventos adversos fueron leves a moderados. Aclasta® se administró una vez al año en todos los estudios mencionados.

Consistente con la administración de bisfosfonatos, Aclasta® ha sido mas comúnmente asociado con los siguientes síntomas post-dosis (frecuencias derivadas del estudio en tratamiento de osteoporosis posmenopáusica): fiebre en 18.1%, mialgia 9.4%, síntomas pseudo-gripales 7.8%, artralgia 6.8% y cefalea 6.5%, la mayoría de los cuales ocurrieron en los primeros 3 días después de la administración de Aclasta®. La mayoría de estos síntomas fueron de naturaleza leve a moderada y se resolvieron en los siguientes 3 días después de su aparición, la incidencia de estos síntomas disminuyó marcadamente con las dosis anuales subsecuentes de Aclasta®.

La incidencia de síntomas post-dosis ocurrieron en los 3 días después de la administración de Aclasta®, la cual se puede reducir en aproximadamente 50% con la administración temprana o poco después  de la administración de Aclasta® de paracetamol o ibuprofeno.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos: La Tabla 6 se enlista las reacciones adversas  de los estudios clínicos  de acuerdo a los órganos y sistemas de MedDRA. Estas son reacciones adversas con sospecha (evaluación del investigador) de  asociación  con Aclasta®. En el total de estudios que avalan las indicaciones: tratamiento de osteoporosis  en hombres y mujeres posmenopáusicas,  prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget,  por  clase de órganos  y sistemas y por frecuencia utilizando la siguiente relación (CIOMS III): muy común  (≥1/10),  comunes (≥1/100,  < 1/10);  poco comunes (≥ 1/1000,  < 1/100), raros (≥ 1/10,000 , < 1/1000), muy raros (<1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Tabla 6. Reacciones adversas sospechadas* de estar relacionadas con Aclasta® (evaluación del investigador en los estudios clínicos)

Infecciones e Infestaciones

Poco común

Influenza y nasofaringitis

Trastornos hematológicos y linfáticos

Poco comunes

Anemia

Trastornos de Metabolismo y desórdenes nutricionales

Poco comunes

Anorexia*, disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos

Poco común

Insomnio

Trastornos en Sistema Nervioso

Comunes

Cefalea, mareo

Poco Comunes

Letargia, parestesias, somnolencia, temblor, síncope

Trastornos Oculares

Poco comunes

Conjuntivitis, dolor ocular

Raros

Uveítis, epiescleritis, iritis

Trastornos Otorrinolaringológicos:

Poco comunes

Vértigo

Trastornos vasculares

Poco comunes

Hipertensión y rubor

Trastornos Respiratorios, torácicos o de mediastino

Poco común

Tos y disnea*

Trastornos Gastrointestinales

Comunes

Náusea, vómito, diarrea

Poco Comunes

Dispepsia*, dolor abdominal superior, dolor abdominal*, reflujo gastroesofágico, constipación, boca seca, esofagitis*

Trastornos Dermatológicos

Poco Comunes

Erupción, hiperhidrosis*, prurito, eritema

Trastornos músculo esqueléticos

Comunes

Mialgias*, artralgias*, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en extremidades

Poco Comunes

Dolor de cuello, rigidez músculo esquelética*, inflamación articular*, espasmos musculares, dolor en hombro, dolor torácico*, dolor músculo esquelético, rigidez articular*, debilidad muscular y artritis

Trastornos renales y urinarios

Poco Comunes

Incremento de creatinina sérica, polaquiuria, proteinuria

Trastornos generales y relacionados con el sitio de administración

Muy comunes

Fiebre

Comunes

Síntomas pseudo-gripales, escalofrío, fatiga*, astenia, dolor*, malestar general

Poco Comunes

Edema periférico, sed*, reacción de fase aguda* y dolor torácico no cardiaco

* Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente en los estudios individuales son: Muy comunes: mialgia, artralgia, fatiga, dolor. Comunes: letargia, disnea, dispepsia, esofagitis, dolor abdominal, hiperhidrosis, rigidez músculo esquelética (músculo), inflamación articular, dolor muscular torácico, rigidez articular, anorexia, sed, reacción de fase aguda. Poco común: uveítis.

Reacciones adversas adicionales que fueron reportadas en estudios individuales pero no están incluidas en la tabla 6 (debido a una frecuencia más baja en el grupo de Aclasta® comparado con el grupo placebo cuando los datos se combinaron) incluyen: hiperemia ocular, elevación de la proteína C reactiva, hipocalcemia, disgeusia, dolor dental, gastritis, palpitaciones y reacción en el sitio de infusión.

En un estudio de 3 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (HORIZON PFT), la incidencia total de fibrilación auricular fue baja, se reporto en 2.5% de los pacientes (96 de 3,862) en el grupo de Aclasta® vs 1.9% de los pacientes (75 de 3,852) en el grupo placebo. La incidencia de fibrilación auricular grave fue del 1.3% (51/3,862) en las pacientes tratadas con Aclasta® frente al 0.6% (22/3,852) en el grupo placebo. Se desconoce el mecanismo subyacente de este aumento de la incidencia de fibrilación auricular. El desequilibrio observado en este estudio no se ha observado en otros estudios clínicos sobre el ácido zoledrónico.

Prevención de Osteoporosis Posmenopáusica: El perfil de seguridad y  tolerabilidad general de Aclasta®, en la prevención de la osteoporosis fue comparable con el perfil de reacciones adversas reportado en el estudio de Aclasta® en el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica, sin embargo hubo mayor incidencia de síntomas post-dosis en los pacientes osteopénicos tratados con Aclasta® que ocurrió en los 3 días subsecuentes a la infusión: dolor, fiebre, escalofríos, mialgia, nausea, cefalea, fatiga, mareo y artralgia. La mayoría de estos síntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron en los 3 días del inicio de la reacción, la incidencia de estos síntomas disminuyó con las dosis subsecuentes de Aclasta®. Las reacciones adversas sospechosas de asociación con Aclasta® (evaluación del investigador) en la prevención de osteoporosis posmenopáusica que ocurrieron más de una vez y que no fueron incluidas en la tabla 6 o reportadas con una mayor frecuencia en el estudio de prevención de osteoporosis posmenopáusica,  son resumidas en las Tabla 7, utilizando la siguiente relación. Muy común  (≥1/10),  comunes (≥1/100,  < 1/10);  poco comunes (≥ 1/1000,  < 1/100).

Tabla 7. Reacciones adversas sospechadas* de estar relacionadas con Aclasta® (evaluación del investigador) en prevención de osteoporosis posmenopáusica. Las reacciones adversas enlistadas son en adición o reportadas con mayor frecuencia que las de la tabla 6

Trastornos de Metabolismo y desordenes nutricionales

Comunes

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Poco común

Ansiedad

Trastornos en Sistema Nervioso

Muy Comunes

Cefalea

Comunes

Letargia, temblor

Poco comunes

Hipoestesia y disgeusia

Trastornos Oculares

Comunes

Conjuntivitis, dolor ocular e iritis

Poco comunes

Visión borrosa

Trastornos Gastrointestinales

Muy Comunes

Náusea

Comunes

Dolor abdominal, dolor abdominal superior y constipación

Trastornos en piel y tejido subcutáneo

Comunes

Sudoración nocturna

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Muy Comunes

Mialgias

Comunes

Dolor músculo esquelético, espasmos musculares, dolor torácico músculo esquelético, dolor en mandíbula y en cuello

Poco comunes

Dolor en flanco

Trastornos generales y relacionados con el sitio de administración

Muy comunes

Dolor y escalofríos

Comunes

Edema periférico, reacción de fase aguda y dolor torácico no cardiaco

Efectos de clase :

Disfunción renal: El tratamiento con bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, incluyendo ácido zoledrónico, se ha asociado con disfunción renal manifestada como deterioro en la función renal (incremento en creatinina sérica) y, en casos raros, con falla renal aguda. Se ha observado disfunción renal después de la administración de ácido zoledrónico, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa o factores adicionales de riesgo (p. ej., edad avanzada, pacientes oncológicos tratados con quimioterapia, coadministración de medicamentos nefrotóxicos o diuréticos, deshidratación grave, donde la mayoría de ellos recibieron una dosis de 4 mg cada 3 a 4 semanas), pero también se ha observado en pacientes que han recibido una administración única.

En el estudio HORIZON-PFT, la modificación de la depuración de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia y disfunción renales en los grupos de Aclasta® y del placebo fueron comparables durante un período de 3 años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica alrededor de 10 días después de la administración en el 1.8% de las pacientes tratadas con Aclasta® frente a un 0.8% de las tratadas con placebo.

En los estudios que avalan las indicaciones para prevención de fracturas clínicas después de una fractura en cadera en hombres y mujeres, el tratamiento de osteoporosis  en hombres, tratamiento y en prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides,  el cambio en la depuración de   creatinina sérica (medida anualmente previo a la infusión), y la incidencia de daño y falla renales fue comparable para ambos grupos de tratamiento. (Aclasta® y placebo o comparador)

En el estudio de prevención  de osteoporosis posmenopáusica, el cambio en la depuración de creatinina (medido anualmente antes de la infusión y a un mes después de la primera dosis) y  la incidencia de daño y  falla renal fueron comparables en los grupos de   tratamiento de  Aclasta® y placebo.

Resultados de laboratorio: En el estudio  HORIZON-PFT, aproximadamente el 0.2 % de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1.87 mmol/L) después de la administración de Aclasta®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En el estudio HORIZON-RFT y en los de tratamiento de la osteoporosis en hombres y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio inferiores a 1.87 mmol/L como resultado del tratamiento.

En el estudio de prevención de osteoporosis posmenopáusica hubo un paciente con valores emergentes al tratamiento de calcio sérico por debajo de 1.87 mmol/L.

En los ensayos de la enfermedad ósea de Paget se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1 % de los pacientes, la cual remitió en todos los casos.

Reacciones locales: En el estudio HORIZON-PFT se notificaron reacciones locales en el sitio de la infusión con una incidencia del 0.7%, tales como enrojecimiento, hinchazón o dolor seguida de la administración del ácido zoledrónico.

En el estudio HORIZON-RFT se observaron porcentajes equivalentes de reacciones locales en los grupos de Aclasta® y del placebo.

En el estudio sobre el tratamiento de la osteoporosis masculina se observó una incidencia de reacciones locales del 2.6% en el grupo del ácido zoledrónico y del 1.4% en el grupo del alendronato.

En el estudio sobre el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides no se notificaron reacciones locales.

En el estudio sobre la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se observó una incidencia de reacciones locales del 1.1% en el grupo de Aclasta® frente al 2.0% en el grupo placebo.

Osteonecrosis de mandíbula: Se han reportado casos de osteonecrosis (principalmente de mandíbula) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico (infrecuente). Muchos de estos pacientes tenían signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los reportes estaban referidos a pacientes con cáncer con antecedentes de extracciones dentales u otros procedimientos quirúrgicos dentales. La osteonecrosis de mandíbula tiene múltiples factores de riesgo perfectamente documentados y que incluyen: diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y condiciones de comorbilidad (anemia, coagulopatías, infecciones, enfermedad dental preexistente). Aunque la causalidad no ha sido determinada, es prudente evitar los procedimientos quirúrgicos ya que puede prolongarse la recuperación (ver precauciones generales).

En el estudio HORIZON-PFT llevado a cabo en 7,736 pacientes, la osteonecrosis de mandíbula fue reportada únicamente en una paciente tratada con Aclasta® y en otra tratada con placebo. Los dos casos fueron totalmente resueltos. En el estudio HORIZON-RFT y en los estudios de tratamiento de la osteoporosis en hombres y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y prevención de osteoporosis posmenopáusica no se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula.

Reacciones Adversas reportadas después de la comercialización: Después de la comercialización de Aclasta®, se han reportado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estos reportes son de una población de tamaño no conocido y pueden estar sujetas a factores confusos, no es posible estimar su frecuencia o establecer su relación con la exposición al medicamento.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos raros de broncoespasmo, urticaria y angioedema, así como casos muy raros de reacción anafiláctica/choque.

Se han reportado casos raros de disfunción renal que requirió diálisis o tuvieron un desenlace mortal, especialmente en pacientes con daño renal preexistente o con otros factores de riesgo como la edad avanzada o el estar en tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos, diuréticos, o pasar por un estado post-infusión de deshidratación.

Muy rara vez se han reportado los siguientes eventos: deshidratación secundaria a los síntomas post-dosis como fiebre, vómito y diarrea; hipotensión en pacientes con factores de riesgo subyacente; osteonecrosis de mandíbula, escleritis e inflamación ocular.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Generalidades. La incidencia de los síntomas posteriores a la dosis (que aparecen durante los tres días que siguen a la administración de Aclasta®) puede reducirse con la administración de paracetamol o de ibuprofeno después de la infusión de  Aclasta®.

Antes de la administración de  Aclasta® los pacientes deben ser hidratados de forma apropiada. Esta medida es particularmente importante en pacientes geriátricos y en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, (ver precauciones generales)

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es la administración de una infusión intravenosa  de  Aclasta®,  5 mg,  una vez al año. Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y de vitamina D en las mujeres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente, (ver precauciones generales).

Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: Para la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera la dosis recomendada es la administración de una infusión intravenosa de  Aclasta® 5 mg,  una vez al año.

En los pacientes con una fractura de cadera reciente causada por un traumatismo de baja intensidad, se recomienda administrar una dosis de carga de 50,000 a 125,000 UI de vitamina D por vía oral o por vía intramuscular antes de la primera infusión de Aclasta® (ver farmacodinamia).

La ingesta de suplementos de calcio y vitamina D se recomienda para pacientes tratados para prevenir fracturas clínicas después de una fractura de cadera, (ver precauciones generales).

Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis en hombres es una infusión intravenosa única de 5 mg de  Aclasta® administrada una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los hombres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente (ver precauciones generales).

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La dosis recomendada para el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides es una infusión intravenosa única de 5 mg de  Aclasta® administrada una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los pacientes con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente, (ver precauciones generales).

Prevención de osteoporosis posmenopáusica: Para la prevención de osteoporosis  posmenopáusica el esquema de dosificación recomendado es una sola infusión intravenosa de  Aclasta®  5mg.  Una evaluación anual con respecto al riesgo de fractura en la paciente así como a la respuesta clínica al tratamiento debe guiar la decisión de cuando debe volverse a administrar el tratamiento.

Para la prevención de osteoporosis posmenopáusica es importante que los pacientes estén adecuadamente suplementados con calcio y vitamina D cuando la ingesta dietética sea inadecuada (ver  precauciones generales)

Tratamiento de la Enfermedad ósea de Paget. Solamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Paget deben prescribir Aclasta® para esta indicación. Para el tratamiento inicial de la Enfermedad de Paget, la dosis recomendada es una sola infusión intravenosa de Aclasta®  5 mg. Tratamiento subsecuente de la Enfermedad de Paget: No se dispone de datos específicos para el tratamiento subsecuente. Posterior a una infusión única con Aclasta®  se observa un período de remisión prolongada en pacientes que responden al tratamiento, (ver farmacodinamia). Sin embargo, la administración de dosis subsecuentes de Aclasta® pueden ser consideradas en pacientes que muestren recaídas basadas en los incrementos en fosfatasa alcalina sérica, en pacientes que no alcanzaron normalización en su fosfatasa alcalina o en pacientes con síntomas, debe considerarse la posibilidad de repetir el tratamiento con Aclasta® 12 meses después de la dosis inicial, según dicte la experiencia clínica.

En pacientes con la enfermedad de Paget se recomienda combinar la administración de Aclasta® con un consumo adecuado de vitamina D. En estos pacientes también se aconseja fuertemente administrar suplementos adecuados de calcio al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante un mínimo de 10 días tras la infusión de Aclasta® (ver precauciones generales).

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: El uso de  Aclasta® en  pacientes con depuración de creatinina < 35 mL/min está contraindicado (ver Contraindicaciones). No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con depuración de creatinina ≥ 35 mL/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis. (ver farmacocinética)

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad, distribución y eliminación son similares en los pacientes de edad avanzada y en los jóvenes.

Niños y adolescentes:  Aclasta® no se recomienda para utilizarse en niños y/o adolescentes menores de 18 años, debido a la falta de evidencia de eficacia y seguridad en estos grupos de edad

Vía de administración: Parenteral (Intravenosa).

Aclasta® 5 mg en 100 mL, en solución lista para ser utilizada,  se administra por vía intravenosa a través de una línea de infusión permeable con un filtro de aire y a una velocidad constante. El tiempo de infusión no debe ser en ningún caso inferior a 15 minutos.

Una vez abierta la solución, esta es química y físicamente estable por 24 hrs. a una temperatura entre 2-8°C; sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá ser utilizado inmediatamente.

La solución de  Aclasta® no deberá estar en contacto con ninguna solución que contenga calcio o cualquier otra solución que contenga cationes divalentes.


PRESENTACIONES:


Caja con 1 frasco de 5 mg/100 mL