TRADERMA

UNGÜENTO
Tratamiento de la dermatitis atópica

SERRAL, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Tacrolimus.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada 100 g de TRADERMA® ungüento 0.1% contiene:

Tacrolimus ............. 0.1%

Vehículo ................ 100.0 g

Cada 100 g de TRADERMA® ungüento 0.03% contiene:

Tacrolimus ............. 0.03%

Vehículo ................ 100.0 g


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

TRADERMA® ungüento al 0.1% para adultos y de 0.03% para niños, de 2 a 15 años, está indicado como terapia de segunda línea a corto plazo o a largo plazo de forma intermitente en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica de moderada o severa; o en quienes el uso de la terapia convencional es inadmisible debido a su riesgo potencial, o la respuesta escasa de tratamiento.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Tacrolimus es un inmunosupresor aislado del hongo Streptomyces tsukubaensis. Tiene una fórmula de C44H69NO12·H2O y con un peso molecular de 822.03 Daltons.

El mecanismo de acción del Tacrolimus es mediante la inhibición de la activación de los linfocitos T y por lo tanto, de la producción de citocinas o interleucinas (IL's,) por la unión de Tacrolimus a la proteína-12 (FKBP-12) también denominada macrofilina 12 y forma un complejo que inhibe la actividad enzimática de la calcineurina, la cual requiere para su activación a un factor de transcripción (NFAT).

El Tacrolimus ingresa a la célula a través del receptor proteico macrofilina FKBP-12, y forman un complejo que inhibe a la calcineurina, bloqueando su actividad enzimática y la defosforilación del factor de transcripción NF-ATp y su translocación al núcleo, la cual es necesario para la activación de la región promotora de los genes para la síntesis de múltiples citocinas proinflamatorias como: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5. Así mismo, actúa en otras líneas célulares, como células de Langerhans, queratinocitos, mastocitos y basófilos.

Los resultados de dos estudios farmacocinéticos en 49 pacientes adultos con dermatitis atópica indicaron que Tacrolimus se absorbe después de la aplicación tópica. El rango de concentración de Tacrolimus en sangre fue de no detectable a 20 ng/ml, después de una o múltiples dosis de TRADERMA® Ungüento al 0.1%, en 45 de los 49 pacientes teniendo un pico de concentración de 5 ng/ml. En otro estudio farmacocinético de TRADERMA® ungüento 0.1% en 20 pacientes pediátricos con dermatitis atópica mostró un pico de concentración de 1.6 ng/ml en todos los pacientes.

No hay evidencias que Tacrolimus se acumule sistémicamente, esto basado en las concentraciones sanguíneas, bajo aplicación tópica periódica o intermitente de Tacrolimus por un periodo de 1 año. La biovariabilidad absoluta de Tacrolimus por aplicación tópica no se conoce.

Estudios clínicos: Se realizaron tres estudios aleatorios, doble ciego, controlados con vehículo, multicéntricos realizados para evaluar Tacrolimus ungüento en el tratamiento de la dermatitis atópica severa. Un estudio que incluye 351 pacientes de 2-15 años de edad, y otros dos estudios con 632 pacientes de 15-79 años de edad, cada uno. El 55% de los pacientes fueron mujeres y 27% fueron negros. Inicialmente el 58% de los pacientes presentaban enfermedad severa y un área de superficie corporal afectada del 46%. Aproximadamente el 80% de los pacientes presentaron dermatitis atópica en la cara y el cuello. En estos estudios, los pacientes se aplicaron Tacrolimus ungüento al 0.03%, y Tacrolimus ungüento al 0.1% o el vehículo dos veces al día en 10-100% del área afectada durante 12 semanas.

En el estudio pediátrico, el 90% de los pacientes (p < 0.001%) mejoraron basados en la evaluación clínica inicial, comparando el grupo que se aplicó Tacrolimus ungüento al 0.03% contra el grupo con placebo. La evaluación de Tacrolimus ungüento al 0.1% no tuvo mayor eficacia que Tacrolimus ungüento al 0.03%.

En ambos estudios, cerca del 90% de los pacientes mejoraron (p<0.01%), en referencia a la evaluación inicial. Comparando Tacrolimus ungüento al 0.01% y Tacrolimus ungüento al 0.03%, el primero mostró una mayor eficacia en pacientes adultos con dermatitis atópica severa, con una área afectada extensa.

Los resultados de estos estudios se compararon en la siguiente tabla:

Evaluación global de la respuesta clínica (% mejoría)

Estudio pediátrico

Estudio en adultos

Vehículo
n = 116

Tacrolimus
ungüento 0.03%
n = 117

Vehículo
n = 212

Tacrolimus ungüento 0.03%
n = 211

Tacrolimus ungüento 0.1%
n = 208

100%

4 (3%)

14 (12%)

2 (1%)

21 (10%)

20 (10%)

≥ 90%

8 (7%)

42 (36%)

14 (7%)

58 (28%)

77 (37%)

≥ 75%

18 (16%)

65 (56%)

30 (14%)

97 (4%)

117 (56%)

≥ 50%

31 (27%)

85 (73%)

42 (20%)

130 (62%)

152 (73%)

Una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes adultos con una mejoría mayor del 90% se observó después de la aplicación de 1 semana de tratamiento con Tacrolimus ungüento al 0.01% y aproximadamente 3 semanas para Tacrolimus ungüento al 0.03%. Una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes pediátricos con 90% de mejoría se realizó en 2 semanas con Tacrolimus ungüento al 0.03%.

De los pacientes adultos que mejoraron un 90% hasta el final del tratamiento, el 35% de estos fueron tratados con Tacrolimus ungüento al 0.03% y 41% con Tacrolimus ungüento al 0.1% ambos grupos mejoraron a las dos semanas después de iniciado el tratamiento. De los pacientes pediátricos que mejoraron un 90%, el 54% fueron tratados con Tacrolimus ungüento 0.03% continuaron mejorando después de 2 semanas de concluir el tratamiento.

En ambos grupos se observó una mejoría significativa comparando con el grupo con placebo.


CONTRAINDICACIONES:


TRADERMA® ungüento esta contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No se recomienda en niños menores de 2 años.


PRECAUCIONES GENERALES:


Hasta el momento, no se han evaluado la seguridad y la eficiencia de Tacrolimus ungüento en el tratamiento de dermatitis atópica infectada.

Dado los pacientes con dermatitis atópica presentan mayor riesgo de padecer infecciones superficiales incluyendo eccema herpético (erupción variceliforme de Kaposi), el tratamiento con Tacrolimus ungüento puede estar asociado con un mayor riesgo de infecciones virales como varicela zóster, infección por herpes simple, o eccema herpético. En la presencia de estas infecciones, se debe evaluar el riesgo y beneficio asociado con Tacrolimus ungüento.

En algunos estudios clínicos, se han reportado 33 casos de linfadenopatía (0.8%), pero se han relacionado a infecciones (principalmente cutáneas), la mayoría resueltas con antibióticos. De la mayoría de los 33 casos, la etiología fue conocida. En pacientes transplantados que recibieron un esquema inmunosupresivo (por ejemplo Tacrolimus sistémico) presentaron un mayor riesgo de desarrollar linfoma; por lo tanto, los pacientes que recibieron Tacrolimus ungüento y desarrollaron linfadenopatía la etiología es clara. En ausencia de una etiología clara de la linfoadenopatía, o en presencia de mononucleosis infecciosa, la descontinuación de Tacrolimus ungüento debe ser considerada. Los pacientes que desarrollaron linfadenopatía deben ser monitoreados hasta asegurar que la lifadenopatía sea resuelta.

En pacientes con dermatitis atópica, el uso de Tacrolimus ungüento pueden ocasionar síntomas locales como sensación de ardor, calor, dolor o prurito. Estos síntomas locales son más comunes durante los primeros días de tratamiento y mejoran, sin necesidad de descontinuación del mismo. Con TRADERMA® ungüento 0.1%, 90% de los eventos de ardor en la piel tienen una duración de entre 2 minutos y 3 horas (promedio 15 minutos), y el 90% de los eventos de prurito tienen una duración de entre 3 minutos y 10 horas (promedio 20 minutos).

No se recomienda el uso de TRADERMA® ungüento en pacientes con Síndrome de Netherton, debido a la absorción sistémica de Tacrolimus. La seguridad de Tacrolimus ungüento no se ha establecido en pacientes con eritema generalizado.

Información para los pacientes:


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


No existen estudios controlados de aplicación de TRADERMA® ungüento en mujeres embarazadas. El Tacrolimus atraviesa la membrana placentaria. El uso de Tacrolimus, de forma sistémica, está asociado con hipercalcemia neonata y disfunción renal. El tratamiento con TRADERMA® ungüento durante el embarazo debe realizarse evaluando los posibles riesgos beneficios para el feto.

Debido a que no se conoce si Tacrolimus es excretado en la leche materna y conociendo el riesgo que corren los infantes, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, de acuerdo a la importancia del fármaco en la madre.

Uso pediátrico: TRADERMA® ungüento al 0.03% puede ser usado en pacientes pediátricos de más de dos años. Algunos estudios en niños muestran la presencia de eritema y prurito (ver reacciones adversas). El uso de Tacrolimus en pacientes menores de 2 años no se recomienda, según la FDA.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


En un estudio realizado con 665 y 571 pacientes aplicando vehículo y TRADERMA® ungüento al 0.1% y 0.03%, se observaron las siguientes reacciones más significativas.

Estudios fase III, aleatorizado, doble ciego, 12 semanas porcentaje (%) de incidencia

Estudios abiertos (hasta un año) porcentaje de incidencia Tacrolimus ungüento al 0.1%

Adulto

Pediátrico

Adulto

Pediátrico

Vehículo
n = 212

Ungüento al 0.03%
n = 212

Ungüento al 0.03%
n = 209

Vehículo
n = 116

Ungüento al 0.03%
n = 118

n = 316

n = 255

Quemazón en piel*

26

46

58

29

43

47

26

Prurito

37

46

46

27

41

25

25

Síntomas de gripe

19

23

31

25

28

22

35

Reacción alérgica

8

12

6

8

4

22

15

Eritema cutáneo

20

25

28

13

12

12

9

Cefalea

11

20

19

8

5

10

18

Infección cutánea

11

12

5

14

10

11

11

Fiebre

4

4

1

13

21

2

18

Aumento de la tos

2

1

1

14

18

3

15

Asma

4

6

4

6

6

5

16

Herpes simple

4

4

4

2

0

12

5

Eczema herpético

0

1

1

0

2

2

0

Faringitis

3

3

4

11

6

5

10

Rash popular

2

3

4

3

2

6

8

Foliculitis

1

6

4

0

2

11

2

Rinitis

4

3

2

2

6

5

5

Otitis media

4

0

1

6

12

1

7

Sinusitis

1

4

2

8

3

3

7

Diarrea

3

3

4

2

5

4

6

Urticaria

3

3

6

1

1

5

5

Bronquitis

0

2

2

3

3

3

6

Vómitos

0

1

1

7

6

1

5

Rash maculopapular

2

2

2

3

0

4

3

Rash

1

5

2

4

2

2

5

Dolor abdominal

3

1

1

2

3

1

5

Gastroenteritis

1

2

2

3

0

4

2

Intolerancia al alcohol

0

3

7

0

0

6

0

Acné

2

4

7

1

0

2

4

Quemadura de sol

1

2

1

0

0

4

4

Trastornos en la piel

2

2

1

1

4

1

4

Conjuntivitis

0

2

2

2

1

4

2

Dolor

1

2

1

0

1

4

3

Rash vesículoampolloso

3

3

2

0

4

2

2

Linfadenopatía

2

2

1

0

3

2

3

Náuseas

4

3

2

0

1

1

2

Sensación de hormigueo en la piel

2

3

8

1

2

2

1

Edema de cara

2

2

1

2

1

3

1

Dispepsia

1

1

4

0

0

1

4

Piel seca

7

3

3

0

1

0

1

Hiperestesia

1

3

7

0

0

3

0

Neoplasia benigna de piel

1

1

1

0

0

2

3

Dolor de espalda

0

2

2

1

1

3

1

Edema periférico

2

4

2

0

0

2

1

Varicela zoster/herpes zoster

0

1

3

0

5

1

3

Dermatitis por contacto

1

3

3

3

4

1

1

Astenia

1

2

3

0

0

2

1

Neumonía

0

1

1

2

0

1

2

Eccema

2

2

2

0

0

3

0

Insomnio

3

4

3

1

1

1

0

Dermatitis exfoliativa

3

3

1

0

0

0

2

Dismenorrea

2

4

4

0

0

0

2

Absceso periodontal

1

0

1

0

0

3

0

Mialgia

0

3

2

0

0

1

0

Quistes

0

1

3

0

0

0

0

Puede estar relacionado con el uso de este medicamento.

* Cuatro casos de varicela en el estudio pediátrico de 12 semanas.

Un caso de “herpes labial” en el estudio de 12 semanas en adultos.

Siete casos de varicela y un caso de herpes en el estudio pediátrico abierto.

Dos casos de herpes zóster en el estudio abierto con adultos.

Generalmente verrugas.

Otros efectos adversos ocurridos en un grado de incidencia mayor que o igual que 1% fueron alopecia, incremento de ASAT y ALAT, reacción anafilactoide, angina pectoris, angioedema, anorexia, ansiedad, arritmia, altralgia, bilirrubinemia, dolor de cabeza, celulitis, accidente cerebro vascular entre otros.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Se carece de estudios formales de interacción entre Tacrolimus y otros medicamentos administrados por vía tópica. Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, por ello, cuando se ha realizado la cuantificación de los niveles sanguíneos son excepcionales, son mínimas o incluso indetectables.

La administración concomitante de TRADERMA® ungüento con fármacos inhibidores de CYP344 en pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada debe realizarse con precaución. Algunos ejemplos de tales fármacos son: eritromicina, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, cimetidina y bloqueadores de los canales de calcio.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


No se conocen hasta el momento.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Efectos teratogénicos:

Embarazo categoría C: No se han realizado estudios controlados de Tacrolimus tópico en mujeres embarazadas. La experiencia con Tacrolimus ungüento cuando se ha utilizado por mujeres embarazadas, es muy limitada para permitir una conclusión acerca de la seguridad de su uso durante el embarazo, por lo cual está contraindicado su uso durante este periodo.

Se realizaron estudios de reproducción con Tacrolimus administrado sistémicamente en ratas y conejos. Se observaron efectos adversos en fetos con dosis orales que resultaban tóxicas para las madres. El Tacrolimus administrado a conejos en dosis orales de 0.32 y 1.0 mg/kg (0.04X-1.12X que es la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal afectada) durante la organogénesis estuvo asociada con toxicidad materna, presentando aumento en la incidencia de abortos. Evaluando únicamente la dosis más alta aplicada, también se advirtió una mayor incidencia de malformaciones y variaciones en el desarrollo.

La administración de Tacrolimus en dosis orales de 3.2 mg/kg en ratas durante la organogénesis, se asoció con toxicidad materna y provocó una disminución de las crías que nacieron con vida, con bajo peso y viabilidad de estas ratas. No se observó ninguna evidencia de fertilidad en machos ni hembras.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


TRADERMA® 0.1% está indicado para adultos.

TRADERMA® 0.03% está indicado para niños (2 - 15 años) y adultos.

TRADERMA® al 0.03% ó 0.1% se debe aplicar en la piel afectada, en capa delgada y uniforme, dos veces al día, de preferencia con un intervalo de cada 12 horas. La mejoría es evidente desde la primera semana de iniciado el tratamiento. Este debe continuar una semana después de que los signos y síntomas de la dermatitis atópica hayan remitido.

TRADERMA® Ungüento bajo oclusión, puede favorecer su potencial absorción sistémica, no ha sido evaluado. Su uso bajo oclusión será a criterio del Médico.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


TRADERMA® ungüento no está indicado para uso oral. La ingestión oral de Tacrolimus ungüento, puede producir efectos adversos asociados con la administración sistémica, se debe solicitar atención médica.


PRESENTACIONES:


TRADERMA® Ungüento al 0.03%: Caja con tubo de 30, 60, 100 g.

TRADERMA® Ungüento al 0.1%: Caja con tubo de 30, 60 y 100 g.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento en el embarazo y la lactancia queda a criterio del médico. No se administre en niños menores de 2 años. El uso de este medicamento es de empleo delicado. Literatura exclusiva para médicos.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en México por:
Bonaplast, S.A. de C.V.
Km 19.5 Antigua Carretera México-Puebla
Acaquilpan Los Reyes La Paz
CP 56400 Edo. De México
Para:
Serral S.A. de C.V.
Adolfo Prieto 1009
Col. Del Valle
03100 México D.F.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 506M2005, SSA IV