CRIAM

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA
Tratamiento de la epilepsia, el trastorno bipolar y la migraña

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Valproato de Magnesio.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Tabletas de liberación prolongada

Cada tableta  liberación prolongada contiene:

Valproato de magnesio       200 mg             400 mg             600 mg

Excipiente cbp                  1 Tableta          1 Tableta          1 Tableta


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

CRIAM® es un medicamento cuyo principio activo es valproato de magnesio  y su formulación es de liberación prolongada, este fármaco presenta un amplio espectro terapéutico anticonvulsivante. CRIAM® está indicado ya sea en monoterapia o combinado con otros fármacos anticonvulsivantes para el tratamiento de las epilepsias parciales, complejas y generalizadas tales como: ausencias simples y complejas, crisis tónico clónicas, atónicas, mioclonías y otros tipos de síndromes epilépticos como: síndrome de West, síndrome de Lennox – Gastaut, síndrome de Janz (epilepsia mioclónica juvenil), síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica severa).

CRIAM® también es eficaz en el tratamiento profiláctico de la migraña así como en los episodios de manía del trastorno afectivo bipolar y en combinación con antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria al empleo de monoterapia. CRIAM® es empleado en pacientes con trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDA/H)  para el control de las conductas agresivas. CRIAM® está indicado también para disminuir la sintomatología en el síndrome de abstinencia de sustancias.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

CRIAM® está desarrollado y diseñado con una forma farmacéutica de liberación prolongada que ofrece un efecto sostenido y con menores fluctuaciones terapéuticas en el control de la epilepsia. CRIAM® por sus diversas propiedades farmacológicas ofrece cualidades que lo distinguen y hacen diferente de otros antiepilépticos. Presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Por otra parte no tiene efecto depresor sobre el sistema nervioso central ya que no presenta en su estructura química radicales ureído.

Absorción: CRIAM® está integrado en una matriz polimérica que envuelve las partículas del fármaco permitiendo la liberación lenta y constante del principio activo. Después de la administración por oral de valproato de magnesio de liberación prolongada, el fármaco es rápidamente convertido en ácido varoico (ácido N-dipropilacético) en el estómago y absorbido casi completamente por el tracto gastrointestinal. La presencia de alimentos no altera su tasa final de absorción. La biodisponibilidad de valproato es cercana al 100%. El valproato de magnesio de liberación prolongada alcanza su máxima concentración plasmática (Cmáx) en un plazo aproximado de 7-14 horas. La vida media de valproato en sangre después de una dosis única es de 8 a 16 horas en los adultos sanos aunque existen estudios en los que se ha observado una vida media de 15 y 17 horas.

La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento.

El valproato de magnesio de liberación prolongada ofrece concentraciones plasmáticas bajas, lo cual se traduce en menores fluctuaciones de los niveles pico-valle séricos, que garantizan su acción terapéutica sostenida durante los intervalos entre una y otra dosis.

Después de una dosis única, los niveles séricos máximos de valproato de magnesio  (expresados en mcg/ml) correspondieron a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato de magnesio, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento.

Distribución: La distribución del valproato de magnesio se limita primeramente a líquido extracelular y a la circulación. Su incorporación a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 L/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato de magnesio similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8%  y 27.9% de los niveles plasmáticos.

El valproato de magnesio disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Se ha encontrado que el valproato de magnesio se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato de magnesio se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja.

La unión a las proteínas del valproato de magnesio se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato de magnesio libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de unión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina  en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El índice de concentración del fármaco en leche materna es de 0.01.

Metabolismo: El valproato de magnesio es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo y su biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal.

Este fármaco es metabolizados a través de dos fases: la oxidación, en la cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble, y la glucuronidación.

La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5mg por kg/día) se realiza la b* oxidación; la w* oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del valproato de magnesio que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el glucurónido de valproato, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tiene actividad equivalente a un 15% de la del ácido varoico.

La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico.

Excreción: Una vez conjugado el valproato de magnesio se excreta rápidamente por la orina. Cerca del 70% de la dosis administrada (1-3% inalterada) se elimina por esta vía.

Existe una considerable evidencia de los múltiples y complejos mecanismos de acción que ofrece el  valproato de magnesio mismos que pueden ser de importancia al intervenir en los procesos fisiopatológicos de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estudios recientes han demostrado que el VALPROATO es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica y presenta menos efectos secundarios. El ión magnesio produce acciones importantes sobre el sistema nervioso central, por lo que al ser adicionado al acido varoico y formar el valproato de magnesio, se obtienen resultados que mejoran los efectos del fármaco sobre la excitabilidad de la membrana neuronal como son: Atraviesa mejor la barrera hematoencefálica. No interfiere en el intercambio Na+/K+. Facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento.

En el tratamiento de la epilepsia el valproato de magnesio de liberación prolongada está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización en el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales debido a que logra una disminución neta del umbral convulsivo.

El valproato de magnesio ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica. Actúa sobre la neurona de un modo directo al incrementar y reforzar el efecto inhibitorio del GABA en los receptores postsinápticos a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor por medio de las siguientes acciones:

El valproato mejora el metabolismo cerebral al favorecer la expresión de factores protectores tróficos como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y proteínas antiapoptóticas como la BCL-2 por otra parte el valproato bloquea la presencia de factores atróficos como la GSK-3β (glucógeno quininógeno sintetasa ) esta es una quininasa cuya sobreexpresión potencia determinados procesos apoptóticos, como resultado de la participación del valproato en estos procesos, se ha confirmado una mejoría en la fisiología,  metabolismo y plasticidad neuronal (neurogénesis).

El mecanismo exacto de acción por el cual valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquéllos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también  están relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación esta disminución del ión es compensada con un fármaco como el valproato de magnesio.


CONTRAINDICACIONES:


CRIAM® no debe administrarse en pacientes con hipersensilidad al principio activo, así como en pacientes con enfermedad o disfunción hepática. Su uso durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, y la lactancia está contraindicado.


PRECAUCIONES GENERALES:


La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar las dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, deberá reducirse la dosis del barbitúrico (no debe exceder de 200 mg por día) debido a que el valproato de magnesio potencializa la acción del barbitúrico (ver interacciones).

En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a cada dos meses de iniciado.

La incidencia de hepatotoxicidad usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento y disminuye considerablemente con la edad. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito.

En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento, por lo que el valproato no ha sido la causa.

Se debe considerar la fuerte unión del valproato de magnesio a las proteínas plasmáticas, debido que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

Se han reportado casos de pancreatitis en pacientes que han recibido valproato. En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte.

Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe ser descontinuado.

La administración conjunta de valproato de magnesio con otros anticonvulsionantes en pacientes, puede producir niveles séricos máximos más rápidamente que en voluntarios sanos (ver interacciones).

Si se agrega valproato de magnesio  a la carbamazepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia. (Ver interacciones).

Así mismo, en algunos pacientes epilépticos puede ocurrir una pérdida del control de las crisis debido a que la vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales, por lo cual los pacientes deben ser vigilados estrechamente por la posible aparición de manifestaciones clínicas del padecimiento.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Clasificado como categoría D por la FDA.

No se use durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre de embarazo.

La administración conjunta de valproato de magnesio y fenitoína durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome fetohidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas.

Las concentraciones registradas de valproato en la leche materna son de 0.01% por lo cual se recomienda valorar el riesgo- beneficio para el lactante o suspender la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Los efectos adversos se deben al ácido varoico y no al magnesio, por lo que son comparables a los observados con el empleo de ácido varoico o valproato sódico. Como el fármaco frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, difícilmente es posible determinar el origen de algunas reacciones secundarias.

Frecuentes (>5%) Poco frecuentes (>1%) Raras (<1%)

Gastrointestinales (>5%): Se presentan generalmente al inicio del tratamiento y, rara vez, requieren la suspensión del tratamiento: náusea, vómito, diarrea, cólico abdominal, constipación, anorexia, pérdida o aumento de peso y incremento del apetito. Sistema nervioso central (>5%): Sedación (más común en tratamiento combinado), ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Dermatológicos (>5%): Pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito. Dermatológicos (<1%): Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Psiquiátricas (> 5%): Depresión,  agresividad, psicosis, hiperactividad. Hepáticas (<1%): Elevaciones menores de las transaminasas (relacionadas con la dosis): TGO,  TGP y DHL. pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Hematológicas (<1%): trombocitopenia,  alteración de la agregación plaquetaria, aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas, hemorragias, linfocitosis, hipofibrinogenemia; leucopenia,  eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea. Endocrinas (<1%): Ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida, galactorrea. Metabólicas (<1%): hiperamonemia (elevación de las cifras de amonio), hiponatremia, hiperglicinemia.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Acido acetilsalicílico

Precaución al coadministrar en pacientes pediátricos, la unión a proteínas y el metabolismo del valproato puede disminuir y su fracción libre aumentar

Amitriptilina

Valproato incrementa sus niveles séricos

Carbamazepina

Cambio en la concentración de CBZ o disminución del valproato de Mg. Se puede perder el control de las crisis

Clofibrato

Valproato de magnesio puede ser desplazado por competencia de su unión a proteínas

Clonazepam

Puede inducirse crisis de tipo ausencia

Clorpromacina

La vida media puede aumentar; el aclaramiento renal puede disminuir

Cimetidina

La vida media pueden aumentar; el aclaramiento renal puede disminuir

Depresores del SNC

Su empleo concomitante puede aumentar los efectos sobre el SNC

Diazepam

Valproato inhibe el metabolismo y desplaza al diazepam de su unión a proteínas plasmáticas

Eritromicina

Eritromicina puede incrementar las concentraciones plasmáticas valproato, produciendo toxicidad

Etosuximida

Valproato inhibe al metabolismo de etosuximida produciendo un descenso hasta del 53% de su nivel sérico.

Fenobarbital

El Valproato de Mg potencializa el efecto anticonvulsionante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato de magnesio o del fenobarbital hasta controlar la crisis. el fenobarbital aumenta el aclaramiento de valproato, disminuyendo su acción terapéutica

Fenitoína

Valproato aumenta el efecto y las fracciónes libres de fenitoína incrementando  el metabolismo del valproato de Mg y disminuyendo  su efecto terapéutico, pueden presentarse efectos tóxicos debidos a la fenitoína

fluoxetina

Valproato incrementa sus niveles séricos

Lamotrigina

La concentración plasmática del valproato de Mg  puede disminuir y aumentar los niveles de lamotrigina

Rifampicina

Rifampicina puede aumentar el aclaramiento oral de valproato

warfarina

Valproato inhibe su metabolismo produciendo disminución de su nivel sérico.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Pueden presentarse hiperamonemia (no importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del valproato de magnesio) y alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se han observado elevaciones de transaminasa glutamicoxalacética y glutamicopirúvica.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


El valproato de magnesio puede producir teratogenicidad, incrementa la aparición de defectos del tubo neural (riesgo de espina bífida 1 a 2 %) en el feto en madres que reciben el fármaco durante el primer trimestre. Este riesgo es similar a aquél de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida). Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo.

Carcinogénesis: En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido.

No existen reportes que señalen algún efecto del valproato de magnesio sobre la fertilidad.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Oral.

Dosis inicial en cualquier indicación terapéutica: 1 tableta de liberación prolongada de CRIAM®  cada 24 horas. En la mayoría de los casos, los pacientes se mantienen controlados con esta dosis, sin embargo, en caso necesario la dosis puede ser incrementada a la ingesta de 2 tabletas de CRIAM® al día.

Epilepsia: La dosis ponderal recomendada de valproato de magnesio tanto en niños como en adultos es de 10 - 15 mg/kg/día aumentando semanalmente a 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/día. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia y profilaxis de migraña, se mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 µg/ml)

Fase maniaca en el trastorno bipolar: Se recomienda administrar una tableta de CRIAM® al día. La dosis debe ser incrementada tan rápido como sea posible para alcanzar la mínima dosis terapéutica que produzca el efecto deseado o alcanzar las concentraciones plasmáticas de 50 a 100 µg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Trastorno bipolar: La dosis recomendada es de 600 a 1,200 mg/día estos últimos administrados en dos tomas.

Migraña: La dosis recomendada es de 600 a 1,200 mg/día administrados en 1 o 2 tomas. El tratamiento debe iniciarse en ausencia de la fase aguda o posterior a ésta y podrá ser hasta por seis meses como mínimo. Se sugiere iniciar el tratamiento con 200 mg dos veces al día hasta 600 mg al día e ir incrementando la dosis de acuerdo con la respuesta terapéutica.

En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento analgésico específico y no suspender el tratamiento con CRIAM®


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


La DL50 observada con este fármaco se ha calculado en 1,000 a 2,000 mg/kg. Cuando, por cualquier razón la ingesta del valproato de magnesio excede la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del S.N.C. manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Puede también presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente.

Cuando se administra valproato de magnesio con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis del valproato de magnesio (36g) tomado con fenobarbital (1g) y fenitoina (300mg) se ha reportado coma.

Tratamiento: Debido a que el valproato se absorbe rápidamente, la eficacia del lavado gástrico varía y depende del tiempo de ingesta del medicamento y lavado. Utilizar medidas generales de soporte y mantener cuidadosamente una excreción urinaria adecuada. Se han utilizado hemodiálisis y hemoperfusión. Naloxona ha revertido los efectos depresores sobre el SNC. Pudieran, en teoría, hacerse reversibles los efectos anticonvulsivos. Motivo por el cual se debe actuar con precaución.


PRESENTACIONES:


Caja con 20 tabletas de liberación prolongada de 200 o  400 mg

Caja con 2, 10, 20, 30 o 90 tabletas de liberación prolongada de 600 mg


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos positivas para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en México por:
PSICOFARMA, S.A. DE C.V.
Calz. de Tlalpan No.4369
Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan,
C.P. 14050 México, D. F.


NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 217M2000, SSA IV