PRADAXAR

CAPSULAS
Prevención de la trombosis venosa

BOEHRINGER INGELHEIM MÉXICO, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Etexilato de dabigatrán.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:

Dabigatrán etexilato mesilato ..... 75mg
   equivalente a ....................... 110 mg
   de dabigatrán etexilato .......... 150mg

Excipiente cbp ........................ 1 cápsula

 


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

PRADAXAR® está indicado en la prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor.

Prevención de evento vascular cerebral (EVC), embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor oral directo de la trombina

Código ATC: B01 AE07 – etexilato de dabigatrán

Farmacodinamia: El etexilato de dabigatrán es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica.

Después de la administración oral, el etexilato de dabigatrán se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y es el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina durante la cascada de coagulación, su inhibición impide el desarrollo de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Los estudios in vivo y ex vivo realizados con animales han demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán después de la administración intravenosa, así como también posterior a la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

Existe una estrecha correlación entre las concentraciones de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante.

Dabigatrán prolonga TTPa, ECT, y TT:

Ensayos clínicos en prevención primaria de tromboembolismo venoso (TEV) después de una cirugía mayor de reemplazo de articulación: En 2 ensayos clínicos grandes, aleatorios, de grupos paralelos, doble ciego, y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (uno para cirugía de reemplazo de rodilla y uno para cirugía de reemplazo de cadera) recibieron etexilato de dabigatrán 75 mg ó 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después por 150 ó 220 mg una vez al día, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después una vez al día diariamente.

En el ensayo RE-MODEL (reemplazo de rodilla), el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RENOVATE (reemplazo de cadera), durante 28 – 35 días. Se trataron un total de 2076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera), respectivamente.

Los resultados del estudio de rodillas (RE-MODEL) con respecto al criterio de valoración primaria, total incluyendo TEV asintomático, más la mortalidad por cualquier causa mostraron que el efecto antitrombótico de ambas dosis de etexilato de dabigatrán fueron estadísticamente no inferiores al de enoxaparina.

De manera similar, el TEV total, incluyendo el asintomático y la mortalidad por cualquier causa constituyeron el criterio de valoración principal para el estudio de caderas (RE-NOVATE). Nuevamente el etexilato de dabigatrán en ambas dosis de una vez al día no fue estadísticamente inferior respecto a enoxaparina 40 mg al día.

Adicionalmente, en un tercer ensayo aleatorio, de grupos paralelos, doble ciego (RE-MOBILIZE), pacientes sometidos a cirugía electiva total de rodilla recibieron etexilato de dabigatrán 75 mg ó 110 mg en un lapso de 6-12 horas después de la cirugía seguidos posteriormente por 150 mg y 220 mg una vez al día. La duración del tratamiento fue de 12 – 15 días.

En total 2615 pacientes fueron escogidos aleatoriamente y 2596 fueron tratados. La dosificación de comparación de enoxaparina fue 30 mg dos veces al día de acuerdo con la etiqueta para los EEUU. En el ensayo RE-MOBILIZE no se estableció la no inferioridad. No hubo diferencias estadísticas en sangrado entre los comparadores.

Adicionalmente, se evaluó un estudio de fase II, aleatorio, de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo [42] en pacientes japoneses en el cual se administró etexilato de dabigatrán en dosis de 110 mg, 150 mg y 220 mg el día siguiente después de la cirugía electiva de reemplazo total de rodilla. El estudio japonés mostró una relación evidente de respuesta a la dosis en cuanto a la eficacia de etexilato de dabigatrán y un perfil de sangrado tipo placebo.

En el estudio RE-MODEL y el RE-NOVATE la aleatorización al medicamento de estudio respectivo se hizo antes de la cirugía y en RE-MOBILIZE y el ensayo japonés controlado con placebo, la aleatorización al medicamento de estudio respectivo se realizó después de la cirugía. Esto vale la pena observarse especialmente en la evaluación de seguridad de estos ensayos. Por esta razón, los ensayos se agrupan en ensayos aleatorios antes y después de la cirugía en la Tabla 1.

Los datos para el criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV y criterios de valoración principales de sangrado que fueron adjudicados se muestran en la Tabla 1 a continuación. TEV fue definido como la incidencia compuesta de trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar:

Tabla 1: Análisis de TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV durante el periodo de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo

Etexilato de
dabigatrán
220 mg

Etexilato de
dabigatrán
150 mg

Enoxaparina
40 mg

RE-NOVATE (cadera)1

N

909

888

917

Incidencias (%)

28 (3.1)

38 (4.3)

36 (3.9)

Diferencias en riesgo vs enoxaparina (%)

- 0.8

0,.4

 

IC 95%

- 2.5, 0.8

-1.5, 2.2

 

Razón de riesgo respecto a enoxaparina

0.78

1.09

 

IC 95%

0.48, 1.27

0.70, 1.70

 

RE-MODEL (rodilla)1

N

506

527

511

Incidencias (%)

13 (2.6 )

20 (3.8)

18 (3.5)

Diferencias en riesgo vs. enoxaparina (%)

-1.0

0.3

IC 95%

-3.1, 1.2

-2.0, 2.6

Razón de riesgo respecto a enoxaparina

0.73

1.08

IC 95%

0.36, 1.47

0.58, 2.01

RE-MOBILIZE (rodilla)2

Enoxaparina
60 mg

N

618

656

668

Incidencias (%)

21 (3.4)

20 (3.0)

15 (2.2)

Diferencias en riesgo vs. enoxaparina (%)

1.2

0.8

IC 95%

(-0.7, 3.0)

(-0.9, 2.5)

Razón de riesgo respecto a enoxaparina

1.51

1.36

IC 95%

(0.79, 2.91)

(0.70, 2.63)

Estudio japonés de rodilla2

Placebo

N

102

113

104

Incidencias (%)

0

2 (1.8)

6 (5.8)

Diferencias en riesgo vs. Placebo (%)

-5.8

-4.0

IC 95%

(-10.3, -1.3)

(-9.1, 1.1)

1 estudios de selección aleatoria pre-operatoria

2 estudios de selección aleatorio post-operatoria

Ensayos clinicos en prevencion de eventos vasculares cerebrales (EVC) y embolismo sistemico en pacientes con fibrilacion auricular: La evidencia clinica para la eficacia del etexilato de dabigatran se deriva del estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) [Evaluacion aleatoria de terapia anticoagulante a largo plazo] un estudio multicentrico, multi-nacional, aleatorio, de grupos paralelos que comparaba dos dosis cegadas de etexilato de dabigatran (110 mg dos veces al dia y 150 mg dos veces al dia) con warfarina en fase abierta en pacientes con fibrilacion auricular en riesgo moderado a elevado de evento vascular cerebral o embolismo sistemico. El principal objetivo en este estudio era determinar si el dabigatran era no-inferior a la warfarina para reducir la incidencia del criterio de valoracion compuesto, EVC y eventos embolicos sistemicos (EES)

En el estudio RE-LY, un total de 18113 pacientes fueron aleatorizados, con una media de edad de 71.5 anos y un puntaje medio de CHADS2 de 2.1. La poblacion tenia proporciones aproximadamente iguales de pacientes con puntaje de CHADS2 de 1, 2 y .3. La poblacion de pacientes era 64% de varones, 70% caucasicos y 16% asiaticos. RE-LY tuvo una mediana de tratamiento de 20 meses con etexilato de dabigatran administrado como dosis fija sin monitoreo de la coagulacion. Ademas de la fibrilacion auricular no valvular documentada (FA) por ejemplo FA persistente o paroxistica, los pacientes tenian uno de los siguientes factores adicionales de riesgo para EVC:

Las enfermedades concomitantes de los pacientes en este ensayo incluyeron hipertension 79%, diabetes 23% y EAC 28%. 50% de la poblacion de pacientes era virgen a antagonistas de la vitamina K (AVK), que se define como una exposicion total durante la vida menor a 2 meses. 32% de la poblacion nunca habia sido expuesta a AVK. Para aquellos pacientes aleatorizados a warfarina, el tiempo en el intervalo terapeutico (INR 2 a 3) para el ensayo fue una mediana del 67%. Los medicamentos concomitantes incluyeron la aspirina (25% de los sujetos la usaron al menos 50% del tiempo en estudio), clopidogrel (3.6%), AAS+clopidogrel (2%), AINEs (6.3%) beta- bloqueadores (63.4%), diureticos (53.9%), estatinas (46.4%), inhibidores de la ECA (44.6%), bloqueadores del receptor de la angiotensina (26.1%), hipoglucemiantes orales (17.5%), insulina (5.2%), digoxina (29.4%), amiodarona (11.3%) diltiazem (8.9%), verapamil (5.4%), e inhibidores de la bomba de protones (17.8%).

Para el criterio de valoracion principal, el EVC y el embolismo sistemico, no se identificaron subgrupos (es decir, edad, peso, genero, funcion renal, origen etnico, etc) con una razon de riesgo diferente en comparacion con la warfarina.

Este estudio demostro que el etexilato de dabigatran, en dosis de 110 mg dos veces al dia, no es inferior a la warfarina en la prevencion de EVC y el embolismo sistemico en sujetos con fibrilacion auricular, con una reduccion en el riesgo de hemorragia intracraneal y de sangrado total. La dosis mas elevada de 150 mg dos veces al dia, reduce significativamente el riesgo de eventos vasculares cerebrales isquemicos y hemorragicos, muerte vascular, hemorragia intracraneal y sangrado total en comparacion con la warfarina. La dosis menor de dabigatran tuvo un riesgo significativamente menor de sangrado mayor comparado con la warfarina.

La Figura 1 y las tablas 2-6 presentan los detalles de los resultados clave.

Tabla 2: Análisis del primer episodio de EVC o embolismo sistémico (criterio de valoración principal) durante el periodo del estudio en el RE-LY

Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día

Etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados.

6076

6015

6022

EVC y/o EES

Incidencias (%)

134 (1.11)

183 (1.54)

202(1.71)

Razón de riesgo instantáneo respecto a warfarina (IC 95%)

0.65 (0.52, 0.81)

0.90 (0.74, 1.10)

superioridad del valor

p < 0.0001

p = 0.2943

% se refiere a la tasa de eventos anuales.

Figura 1: Curva Kaplan-Mayer para el estimado de tiempo para el primer EVC o embolismo sistémico

Tabla 3: Análisis del primer episodio de EVC isquémico o hemorrágico durante el periodo de estudio en RE-LY

Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día

Etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

EVC

Incidencias (%)

122 (1.01)

171 (1.44)

186 (1.58)

Razón de riesgo instantáneo vs. warfarina (IC95%)

0.64 (0.51, 0.81)

0.91 (0.74, 1.12)

valor-p

0.0001

0.3828

EES

Incidencias (%)

13 (0.11)

15 (0.13)

21 (0.18)

Razón de riesgo instantáneo vs. warfarina (IC 95%)

0.61 (0.30, 1.21)

0.71 (0.37, 1.38)

valor-p

0.1582

0.3099

EVC isquémico

Incidencias (%)

103 (0.86)

152 (1.28)

134 (1.14)

Razón de riesgo instantáneo vs. warfarina (IC 95% )

0.75 (0.58, 0.97)

1.13 (0.89, 1.42)

valor-p

0.0296

0.3139

EVC hemorrágico

Incidencias (%)

12 (0.10)

14 (0.12)

45 (0.38)

Razón de riesgo instantáneo vs. warfarina (IC 95%)

0.26 (0.14, 0.49)

0.31 (0.17, 0.56)

valor-p

<0.001

<0.001

% se refiere a la tasa de eventos anuales.

Tabla 4: Análisis de supervivencia por todas las causas y cardiovasculares durante el periodo de estudio en el estudio RE-LY

Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día

Etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

Mortalidad por todas las causas

Incidencias (%)

438 (3.64)

446 (3.75)

487 (4.13)

Razón de riesgo instantáneo vs. Warfarina (IC 95% )

0.88 (0.77, 1.00)

0.91 (0.80, 1.03)

valor-p

0.0517

0.1308

Mortalidad vascular

Incidencias (%)

274 (2.28)

289 (2.43)

317 (2.69)

Razón de riesgo instantáneo vs. warfarina (IC 95% )

0.85 (0.72, 0.99)

0.90 (0.77, 1.06)

valor-p

0.0430

0.2081

% se refiera a la tasa de eventos anuales.

El beneficio clínico neto medido por el criterio de valoración clínico compuesto de EVC, embolismo sistémico, embolismo pulmonar (EP), infarto agudo al miocardio (IM), muertes vasculares y sangrados mayores fue valorado y se presenta como parte de la Tabla 5. Las tasas de eventos anuales para los grupos de etexilato de dabigatrán fueron menores comparadas con el grupo de warfarina. La reducción del riesgo para este criterio de valoración combinado fue del 8% y 10% para los grupos de tratamiento con etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día.

Otros componentes evaluados incluyeron todas las hospitalizaciones, las cuales tuvieron menos hospitalizaciones estadísticamente significativas con etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día comparadas con warfarina (reducción del riesgo de 7%, IC 95% 0.87, 0.99, p=0.021).

Tabla 5: Otras mediciones evaluadas

Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día

Etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6076

6015

6022

EVCl/EES/muerte

Incidencias (%)

520 (4.32)

577 (4.85)

613 (5.20)

Razón de riesgo instantáneo vs. Warfarina (IC 95%)

0.83 (0.74. 0.93)

0.93 (0.83, 1.045)

valor-p

0.0015

0.2206

EVC/EES/EP/IM/muerte/sangrado mayor (beneficio clínico neto) (BCN)

Incidencias (%)

848 (7.05)

863 (7.25)

925 (7.84)

Razón de riesgo instantáneo vs. Warfarina (IC 95%)

0.90 (0.82, 0.99)

0.92 (0.84, 1.01)

valor-p

0.0254

0.0852

Embolismo pulmonar (EP)

Incidencias (%)

18 (0.15)

14 (0.12)

12 (0.10)

Razón de riesgo instantáneo vs. Warfarina (IC 95%)

1.41 (0.71, 3.06)

1.16 (0.54, 2.51)

valor-p

0.2980

0.7076

Infarto al miocardio (IM)

Incidencias (%)

97 (0.81)

98 (0.82)

75 (0.64)

Razón de riesgo instantáneo vs. Warfarina (IC 95%)

1.27 (0.94, 1.71)

1.29 (0.96, 1.75)

valor-p

0.1240

0.0929

Tabla 6. Pruebas de función hepática
En el estudio RE-LY, las anomalías potenciales de las pruebas de función hepática (PFH) se presentaron con una incidencia comparable o menor en los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán vs. Warfarina

Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces al día
N (%)

Etexilato de dabigatrán

110 mg dos veces al día
N (%)

Warfarina
N (%)

Total tratados

6059 (100.0)

5983 (100.0)

5998 (100.0)

ALT o AST > 3xULN

106 (1.7)

118 (2.0)

125 (2.1)

ALT o AST > 5xULN

45 (0.7)

36 (0.6)

50 (0.8)

ALT o AST > 3xULN + Bilirrubina >2xULN

14 (0.2)

11 (0.2)

21 (0.4)

Farmacocinética: Después de la administración oral de etexilato de dabigatrán en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma está caracterizado por un incremento rápido en las concentraciones en plasma, alcanzando las concentraciones pico (Cmax) en un lapso de 0.5 y 2.0 horas después de la administración. La Cmax y el área bajo la curva tiempo-concentración plasmática (AUC) fueron proporcionales a la dosis. Después de la Cmax, las concentraciones en plasma de dabigatrán mostraron un descenso biexponencial con una vida media terminal promedio de aproximadamente 11 horas en sujetos ancianos sanos. Después de dosis múltiples, se observó una vida media terminal de aproximadamente 12-14 horas. [13, 14] La vida media fue independiente de la dosis. Sin embargo, la vida media se prolonga si la función renal está dañada, como se muestra a continuación, en la Tabla 7.

Tabla 7: Vida media de dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con deterioro en la función renal.

Tasa de filtración glomerular (depuración de creatinina)

gMedia (gCV%; intervalo) vida media

[mL/min]

[h]

> 80

13.4 (25.7%; 11.0-21.6)

>50- ≤ 80

15.3 (42.7%;11.7-34.1)

> 30 - ≤ 50

18.4 (18.5%;13.3-23.0)

≤ 30

27.2(15.3%; 21.6-35.0)

La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán después de la administración oral de etexilato de dabigatrán como cápsulas de HMPC fue aproximadamente 6.5%

Los alimentos no afectan la biodisponibiildad del etexilato de dabigatrán aunque retarda en 2 horas el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones pico en plasma.

La biodisponibilidad oral puede aumentar en alrededor de 1,8 veces (+75%) en comparación con la formulación de la cápsula de referencia cuando se toman los gránulos sin la cubierta de la cápsula de HPMC [53]. Por lo cual, siempre se deberá preservar la integridad de las cápsulas de HPMC en el uso clínico para evitar una biodisponibilidad aumentada involuntariamente del etexilato de dabigatrán. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no abran las cápsulas y tomen los gránulos solos (por ejemplo, espolvoreados sobre los alimentos o en las bebidas). (ver “dosis y vía de administración”)

Un estudio que evaluaba la absorción postoperatoria de etexilato de dabigatrán, que se realizó 1-3 horas después de la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, mostrando un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas pico elevadas. Las concentraciones pico en plasma se alcanzan a las 6 horas después de la administración, o entre 7 y 9 horas después de la cirugía (BISTRO 1b) [15]. Se observó, sin embargo, que factores influyentes, tales como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos significarán que una proporción de pacientes experimentará en retraso en la absorción independientemente de la formulación del fármaco oral. Aunque este estudio no predijo si el deterioro en la absorción persiste con dosis posteriores, se demostró en otro estudio, que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de la cirugía. En los días posteriores, la absorción del dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas pico se
alcanzan 2 horas después de la administración del fármaco.

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Después de una dosis intravenosa, la radioactividad derivada del dabigatrán fue eliminada principalmente en la orina (85%). La eliminación vía fecal representó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radiactividad total osciló entre el 88-94% de la dosis administrada a las 168 horas después de la administración.

Después de la administración oral, el etexilato de dabigatrán se convierte rápida y completamente a dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco etexilato de dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas al principio activo dabigatrán es la reacción metabólica predominante. El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucurónido, y cada uno representa menos del 10% del dabigatrán total en plasma. Sólo pudieron detectarse trazas de otros metabolitos usando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma intacta a través de la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que corresponde con la tasa de filtración glomerular.

Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34- 35%) [18]. El volumen de distribución de dabigatrán de 60-0 L superó el volumen de agua total de cuerpo, indicando una distribución tisular moderada del dabigatrán.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La exposición (AUC) al dabigatrán después de la administración oral del etexilato de dabigatrán en un estudio de fase I fue aproximadamente 3 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina entre 30-50 ml/min) que en aquellos que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina 10-30 ml/min), la exposición (AUC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones Dosis y vía de administración y Contraindicaciones).

La depuración de creatinina media en el RE-LY fue de 68,4 ml / min. Casi la mitad (45,8%) de los pacientes del RE-LY tenían una depuración de creatinina > 50 - <80 ml / min. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30-50 ml / min), tuvieron concentraciones plasmáticas, respectivamente en promedio, 2,29 veces y 1,81 veces más altos antes y después de la dosis de dabigatrán, en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal ( depuración de creatinina ≥ 80 ml / min).

Ancianos: Los estudios de farmacocinética específicos con ancianos en estudios de fase I mostraron un incremento de 1.4 a 1.6 veces ( +40 a 60%) en el AUC de no más de 1.25 veces ( +25% )en Cmax en comparación con sujetos jóvenes.

El AUCτ,ss y Cmax,ss en sujetos ancianos hombres y mujeres (>65 años) fueron aproximadamente 1.9 veces y 1.6 veces mayores para mujeres ancianas en comparación con mujeres jóvenes y 2.2 y 2.0 veces mayores para varones ancianos que en sujetos varones de 18-40 años de edad.

El incremento observado de exposición al dabigatrán guardó relación con la reducción de la depuración de la creatinina relacionada con la edad.

El efecto de la edad en la exposición al dabigatrán fue confirmado en el estudio RE-LY con una concentración mínima alrededor de 1.3 veces más alta (+31% ) para sujetos ≥ 75 años de edad y un nivel mínimo más bajo de aproximadamente 22% para sujetos de <65 años en comparación con sujetos cuyas edades estaban entre 65 y 75 años.

Insuficiencia hepática: No se apreció cambio alguno en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos en un estudio de fase I con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles.

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor: Pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (clasificación B y C de Child-Pugh) o enfermedad hepática que se espera tenga algún impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas ≥ 2 al límite superior normal (ULN, por sus siglas en inglés Upper Level of Normal) fueron excluidos en los ensayos clínicos.

Prevención de eventos vasculares cerebrales, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo aunque no limitado a la elevación persistente de las enzimas hepáticas ≥ 2 ULN o hepatitis A, B, o C fueron excluidos en los ensayos clínicos.

Peso corporal: Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron aproximadamente 20% más bajas en pacientes con un peso corporal >100 Kg. en comparación con 50-100 kg. La mayoría (80.8%) de los sujetos estaban en la categoría de ≥ 50 Kg. y < 100 Kg. sin detectar alguna diferencia evidente. Se dispone de información limitada para pacientes ≤ 50 kg.

Género: La exposición al fármaco en los estudios de prevención primaria de TEV fue alrededor de 1.4 a 1.5 veces ( +40% a 50%) mayor en pacientes femeninos. En la fibrilación auricular, los pacientes femeninos tuvieron un promedio de concentraciones mínimas y post-dosis 1.3 veces ( +30%) más elevadas. Este hallazgo no tuvo relevancia clínica.

Origen étnico: La farmacocinética del dabigatrán fue investigada en voluntarios caucásicos y japoneses después de dosis únicas y
múltiples. El origen étnico no afecta a la farmacocinética del dabigatrán de un modo clínicamente relevante.

Existe información farmacocinética limitada en pacientes negros, la cual sugiere diferencias no relevantes.

Interacciones farmacocinéticas: Los estudios de interacción in Vitro no mostraron alguna inhibición o inducción del citocromo P450.

Esto ha sido confirmado por estudios in vivo en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre el tratamiento con etexilato de dabigatrán y los siguientes fármacos: atorvastatina (CYP3A4) y diclofenaco (CYP2C9).

Atorvastatina: Cuando el etexilato de dabigatrán fue coadministrado con atorvastatina, un sustrato de CYP3A4, no hubo interacción ya que la exposición de atorvastatina, metabolitos de atorvastatina y de dabigatrán permanecieron sin cambios.

Diclofenaco: Cuando el etexilato de dabigatrán fue coadministrado con diclofenaco, un sustrato de CYP2C9, no hubo interacción ya que y la farmacocinética de ambos fármacos permaneció sin cambios.

Interacciones el inhibidor / inductor de la glicoproteina-P: El profármaco etexilato de dabigatrán aunque no el dabigatrán es un sustrato del transportador del flujo, la glicoproteína- P (gp-P ) Por lo tanto, co-medicación con inhibidores e inductores del transportador de la gp- P han sido investigados.

Medicación conjunta con inhibidores de la gp-P:

Amiodarona: Cuando el etexilato de dabigatrán fue administrado junto con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el alcance e índice de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA permanecieron básicamente intactos. El AUC y Cmax de dabigatrán se incrementaron en aproximadamente 1.6 y 1.5 veces (+60% y 50%), respectivamente. En la población del RE-LY, en los estudios farmacocinéticos no se observaron cambios importantes en los niveles de dabigatrán en los pacientes que recibieron amiodarona (véase la sección "Interacciones").

Verapamil: Cuando el etexilato de dabigatrán fue administrado conjuntamente con verapamil oral, la Cmax y el AUC del dabigatrán se incrementaron dependiendo del horario de la administración y de la formulación de verapamil.

La mayor elevación de la exposición al dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamil administrado una hora antes de la ingesta del etexilato de dabigatrán (incremento de la Cmax en aproximadamente 2.8 veces (+180%) y del AUC alrededor de 2.5 veces (+150%). El efecto se redujo progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmax en aproximadamente 1.9 veces ( +90%) y del AUC en aproximadamente 1.7 veces (+70%), o administración de múltiples dosis de verapamil (aumento de la Cmax en aproximadamente 1.6 veces (+60% ) y del AUC en aproximadamente 1.5 veces ( +50%). Esto puede explicarse por la inducción de la gp-P en el intestino por el tratamiento crónico con verapamil.

No se observó interacción significativa cuando el verapamil fue administrado 2 horas después del etexilato de dabigatrán (aumento de la Cmax en aproximadamente un 10% y del AUC en alrededor de 20%). Esto se explica por la absorción completa del dabigatrán después de 2 horas. (Ver dosificación y formas de administración).

No se dispone de información para la aplicación parenteral del verapamil; con base en el mecanismo de la interacción, no es de esperarse que haya interacción significativa.

En la población del RE-LY, en los estudios farmacocinéticos no se observaron cambios importantes en los niveles de dabigatrán en los pacientes que recibieron verapamilo (véase la sección "Interacciones").

Ketoconazol: El ketoconazol sistémico aumentó los valores totales de AUC0-∞ y Cmax de dabigatrán en 2.4 veces (+138% y 135%), respectivamente, después de una dosis única de 400 mg, y alrededor de 2.5 veces (+153% y 149%), respectivamente, después de dosis múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día. El tiempo para alcanzar el pico, vida media terminal y tiempo de residencia media no fueron afectados por el ketoconazol.

Claritromicina: Al administrar claritromicina, 500 mg dos veces al día, junto con etexilato de dabigatrán no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes clínicamente (aumento de la Cmax en aproximadamente un 15% y del AUC en alrededor del 19%).

Quinidina: La quinidina fue administrada como dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1000 mg. El etexilato de dabigatrán se administró dos veces al día durante 3 días consecutivos, al tercer día con o sin quinidina. El AUCτ,ss y Cmax,ss de dabigatrán aumentaron en promedio de 1.5 veces ( +53 y 56%,) respectivamente con quinidina concomitante.

Medicación conjunta con sustratos de la glicoproteína-P:

Digoxina: Cuando se administró conjuntamente etexilato y digoxina, un sustrato de la gp-P, no se observó interacción farmacocinética. Ni el dabigatrán, ni el profármaco etexilato de dabigatrán son inhibidores de la gp-P relevantes clínicamente.

Medicación conjunta con los inductores de la glicoproteína-P:

Rifampicina: la dosificación previa de la rifampicina, un inductor, en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días disminuyó el pico de dabigatrán total y la exposición total en un 65.5 y 67%, respectivamente. Se redujo el efecto inductor lo que dio como resultado una exposición al dabigatrán cercana a la referencia para el día 7 después de suspender el tratamiento con rifampicina. No se observó un incremento adicional en la biodisponibilidad después de otros 7 días.

Medicación conjunta con inhibidores plaquetarios:

Ácido acetilsalicílico (AAS): El efecto de la administración concomitante del etexilato de dabigatrán y el ácido acetilsalicílico (AAS) respecto al riesgo de sangrados fue estudiado en pacientes con fibrilación auricular en un estudio de fase II, en el cual se administró concomitantemente y aleatoriamente AAS. Con base en el análisis de regresión logística, la administración conjunta de AAS y 150 mg de etexilato de dabigatrán dos veces al día, puede incrementar el riesgo de cualquier sangrado de 12% a 18% y 24% con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente.

A partir de los datos recopilados en el estudio de fase III, RE-LY, se observó que la medicación conjunta de AAS o clopidogrel con etexilato de dabigatrán en dosis de 110 ó 150 mg dos veces al día puede incrementar el riesgo de sangrado mayor. La tasa más elevada de eventos de sangrado por medicaciones conjuntas con AAS o clopidogrel, sin embargo, también fue observada para warfarina.

AINEs administrados para analgesia perioperatoria de corto plazo han demostrado no estar asociados con incrementos en el riesgo de sangrado cuando se suministraron junto con etexilato de dabigatrán. Existe evidencia limitada respecto al uso de medicación regular con AINEs con vidas medias menores de 12 horas durante el tratamiento con etexilato de dabigatrán y esto no ha sugerido un riesgo de sangrado adicional.

AINEs aumenta el riesgo de sangrado en todos los grupos de tratamiento en el estudio RE-LY

Clopidogrel: En un estudio de fase I en voluntarios varones sanos jóvenes, la administración concomitante de etexilato de dabigatrán y clopidogrel no resultó en una prolongación adicional de los tiempos de hemorragia capilar (CBT, por sus siglas en inglés) comparada con la monoterapia con clopidogrel. Además, el AUCτ,ss y Cmax,ss de dabigatrán y las mediciones de coagulación para el efecto del dabigatrán, TTPa, ECT o TT (anti FIIa), o la inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) como medición del efecto del clopidogrel permanecieron esencialmente inalteradas en comparación con el tratamiento combinado y las respectivas monoterapias. Con una dosis de carga de 300 ó 600 mg de clopidogrel, el AUCτ,ss y Cmax,ss de dabigatrán se incrementaron en aproximadamente 1.3 a1.4veces (+30 a 40%). (ver en la subsección ASA).

Antiagregantes plaquetarios u otros anticoagulantes: El uso concomitante de dabigatrán y antiagregantes plaquetarios u otros anticoagulantes puede aumentar el riesgo de sangrado (ver Advertencias y precauciones especiales).

Co-medicación con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS):

ISRS en el estudio RE-LY aumentan el riesgo de sangrado en todos los grupos de tratamiento

Medicación conjunta con agentes que elevan el pH gástrico: Pantoprazol: Cuando el etexilato de dabigatrán se administró conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática de dabigatrán de aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones fueron administrados con etexilato de dabigatrán en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre el sangrado o la eficacia.

Ranitidina: La administración de ranitidina junto con el etexilato de dabigatrán no tuvo efecto significativo en el grado de absorción del dabigatrán.

Los cambios en la exposición al dabigatrán determinados por el análisis farmacocinético de la población causados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los antiácidos no fueron considerados clínicamente relevantes puesto que la magnitud del efecto fue menor (disminución fraccionaria en la biodisponibilidad no significativa para los antiácidos y 14.6% para los IBPs [51]. En el estudio de fase III, RE-LY, la medicación conjunta con IBP no resultó en niveles mínimos y en promedio, sólo concentraciones post-dosis ligeramente reducidas (-11%). En consecuencia, la medicación conjunta de IBP no pareció estar asociada con una mayor incidencia de evento vascular cerebral o EES, especialmente en comparación con la warfarina, y por ende, la reducida biodisponibilidad por la administración conjunta de pantoprazol pareció no tener relevancia clínica.

 


CONTRAINDICACIONES:



PRECAUCIONES GENERALES:


Riesgo hemorrágico: Al igual que con todos los anticoagulantes, PRADAXAR® deberá usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado. Puede ocurrir sangrado en cualquier lugar durante la terapia con PRADAXAR®. Una caída inexplicable en la hemoglobina y/o hematocrito o en la presión sanguínea pueden conducir a una búsqueda de un sitio de sangrado.

El tratamiento con PRADAXAR® no requiere monitoreo de la acción anticoagulante. La prueba INR no es confiable en los pacientes con PRADAXAR® se han reportado resultados falsos positivos (INR elevado). Por lo tanto, las pruebas de INR no se deben realizar.

Se disponen de pruebas de actividad anticoagulante, como el tiempo de trombina (TT), tiempo de coagulación de la ecarina (ECT) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) para detectar la actividad excesiva de dabigatrán.

La anticoagulación relacionada con el uso de dabigatrán puede ser evaluada por la ECT o TT. Si no están disponibles el ECT,y el TT la prueba de TTPa proporciona una aproximación de la actividad anticoagulante de PRADAXAR®.

En pacientes con fibrilación auricular en el estudio RE-LY un TTPa de más de 2,0 a 3,0 veces el límite normal se asoció con un mayor riesgo de hemorragia.

Estudios de farmacocinética demostraron un incremento en la exposición al fármaco en pacientes con función renal reducida incluyendo deterioro de la función renal relacionado con la edad. PRADAXAR® está contraindicado en casos de insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben suspender el uso de PRADAXAR®.

Factores como una disminución en la función renal (depuración de creatinina 30 – 50 ml/min), edad ≥ 75 años de edad o medicación conjunta con inhibidores potentes de la gp-P, están asociados con incremento en los niveles plasmáticos de dabigatrán. La presencia de uno o más de estos factores puede aumentar el riesgo de sangrado (ver dosificación y forma de administración).

El uso concomitante de PRADAXAR® con los siguientes tratamientos no ha sido estudiado y puede incrementar el riesgo de sangrado: heparinas no fraccionadas (excepto en dosis necesarias para mantener la permeabilidad del catéter arterial o venoso central) y derivados de la heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona, rivaroxaban, prasugrel, ticagrelor antagonistas de la vitamina K, y los inhibidores de la gp-P, itraconazol, tacrolimus, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir y saquinavir.

El uso concomitante de dronedarona aumenta la exposición a dabigatrán y no se recomienda

El riesgo de sangrado puede ser mayor en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS)

El uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del EVC isquémico agudo:

El uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento del EVC isquémico agudo se puede considerar si el paciente presenta un tiempo de trombina (TT), o tiempo de coagulación ecarina (ECT), o Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPa) no sobrepase el límite superior normal (LSN) en función del rango de referencia local

En condiciones donde existe un aumento en el riesgo de hemorragia (por ejemplo, biopsia reciente o traumatismo mayor, endocarditis bacteriana) se requiere por lo general, una observación estrecha (en busca de signos de sangrado o anemia).

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor: Los AINEs administrados para una analgesia perioperatoria a corto plazo han demostrado que no están asociados con un aumento en el riesgo de sangrado cuando se administran junto con PRADAXAR®. Existe evidencia limitada respecto al uso de medicación regular con AINEs con vidas medias de menos de 12 horas durante el tratamiento con PRADAXAR®, y dicha evidencia no ha sugerido riesgo de sangrado adicional.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La administración conjunta de antiplaquetarios orales (incluyendo la aspirina y clopidogrel) y los tratamientos con AINEs aumentan el riesgo de sangrado.

Interacción con inductores de la gp-P: El uso concomitante de PRADAXAR® con el potente inductor de la gp-P rifampicina, reduce las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Otros inductores de la gp-P, como la Hierba de San Juan o carbamazepina también se espera que reduzcan las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y deben ser administrados conjuntamente con cuidado (ver “interacciones” y “poblaciones especiales”).

Cirugía e intervenciones: Los pacientes que reciben PRADAXAR® que han sido sometidos a cirugía o a procedimientos invasivos tienen un mayor riesgo de sangrado. Por consiguiente, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir de la suspensión temporal de PRADAXAR® (ver también “Farmacocinética”).

Fase preoperatoria: Debido a un mayor riesgo de hemorragia PRADAXAR® puede ser suspendido temporalmente con antelación a un procedimiento invasivo o quirúrgico,. Si es posible, se debe suspender PRADAXAR® al menos 24 horas antes de un procedimiento invasivo o quirúrgico. En pacientes que presentan un riesgo de sangrado mayor o en una cirugía mayor en donde se requiera una hemostasia completa, puede considerar suspender PRADAXAR® de 2 a 4 días antes de la cirugía.

La depuración de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede tomar más tiempo. Esto debe considerarse antes de cualquier procedimiento (tabla 8 ver también “Farmacocinética”).

La Tabla 8 resume las reglas interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Función Renal (CrCL ml/min)

Vida media estimada (horas)

Suspender dabigatrán antes de la cirugía electiva

Riesgo elevado de sangrado o cirugía mayor

Riesgo estándar

≥ 80

~ 13*

2 días antes

24 hr antes

≥ 50-< 80

~ 15*

2-3 días antes

1-2 días antes

≥ 30-< 50

~ 18*

4 días antes

2-3 días antes (> 48 horas)

*Para más detalles, véase el tabla 7 Farmacocinética

PRADAXAR® está contraindicado en pacientes con disfunción renal severa (depuración de creatinina <30 ml/min) pero en caso de que esto ocurra, se debe suspender el uso de PRADAXAR® al menos 5 días antes de una cirugía mayor.

Si se requiere una intervención aguda, PRADAXAR® debe suspenderse temporalmente. Si es posible, la cirugía/intervención debe retrasarse al menos 12 horas después de la última dosis. Si no es posible retrasar la cirugía, entonces, el riesgo de sangrado puede aumentar. El riesgo de sangrado debe ser sopesado junto con la urgencia de la intervención.(Para cardioversión favor de revisar dosis y administración)

Anestesia espinal / anestesia epidural / punción lumbar: Los procedimientos como una anestesia espinal pueden requerir de una función hemostática completa.

El riesgo de hematoma espinal o epidural puede incrementarse en casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado de los catéteres epidurales. Después de remover un catéter, debe transcurrir un intervalo de cuando menos 1 hora antes de la administración de la primera dosis de PRADAXAR®. Estos pacientes requieren observación frecuente buscando signos y síntomas neurológicos de hematoma espinal o epidural.

Periodo posterior al procedimiento: Reanude el tratamiento una vez que se haya logrado la hemostasia completa.

Excipientes: El producto contiene el excipiente amarillo ocaso (E 110), el cual puede ocasionar reacciones alérgicas.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo: No se dispone de información clínica de exposición durante el embarazo. Se desconoce el riesgo potencial para humanos.

Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazarse durante el tratamiento con PRADAXAR® y si están embarazadas, no deben ser tratadas con PRADAXAR®, a menos que el beneficio esperado sea superior al riesgo.

Lactancia: No se cuenta con datos clínicos. Como precaución, se debe suspender la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Se ha evaluado la seguridad de PRADAXAR® en 22,687 pacientes.

En los estudios de prevención primaria de TEV después de una cirugía ortopédica mayor, un total de 10,596 pacientesfueron tratados en 5 estudios controlados con al menos una dosis del medicamento del estudio. De ellos, 5,674 fueron tratados con 150 mg ó 220 mg de etexilato de dabigatrán, una vez al día, mientras que 552 recibieron dosis inferiores a 150 mg una vez al día y 1,168 recibieron dosis superiores a 220 mg una vez al día.

En el estudio RE-LY que investigó la prevención de EVC y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular, un total de 12,091 pacientes fueron aleatorizados a etexilato de dabigatrán. De ellos, 6,076 fueron tratados con etexilato de dabigatrán 150 mg, dos veces al día, mientras que 6,015 recibieron dosis de 110 mg dos veces al día.

En total, alrededor de 9% de los pacientes tratados por cirugía electiva de cadera o rodilla (tratamiento a corto plazo hasta por 42 días) y 22% de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de EVC y embolismo sistémico (tratamiento a largo plazo, hasta por 3 años) experimentaron eventos adversos.

Sangrado: El sangrado es el efecto secundario más relevante de PRADAXAR®; dependiendo de la indicación, el sangrado de cualquier tipo o severidad se presentó en aproximadamente el 14% de los pacientes tratados a corto plazo, por cirugía de reemplazo electivo de cadera o rodilla y en el tratamiento a largo plazo anualmente en 16.5% de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de EVC y el embolismo sistémico.

El sangrado mayor o severo puede ocurrir, aunque es rara su frecuencia en estudios clínicos, e independientemente de su localización, puede producir discapacidad, poner en riesgo la vida o incluso producir desenlaces fatales.

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor.

En general las tasas de sangrado fueron similares entre los grupos de tratamiento y no fueron diferentes significativamente.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:

El sangrado mayor cumplió uno o más de los siguientes criterios:

Los sangrados mayores fueron clasificados como riesgosos para la vida si cumplían uno o más de los siguientes criterios:

Sangrado fatal; sangrado intracraneal sintomático; reducción en la hemoglobina de al menos 50 gramos por litro; transfusión de al menos 4 unidades de sangre o concentrado celular; un sangrado asociado con hipotensión que requiere el uso de agentes inotrópicos intravenosos; un sangrado que requirió intervención quirúrgica.

Los sujetos que fueron aleatorizados a etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de sangrados riesgosos para la vida, EVC hemorrágico y sangrado intracraneal en comparación con warfarina [p<0.05]. Ambas concentraciones de dosis de etexilato de dabigatrán también tuvieron una tasa de sangrado total más baja estadísticamente significativa. Los sujetos aleatorizados a etexilato de dabigatrán 110 mg dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de sangrados mayores comparados con warfarina (razón de riesgo 0.80, p=0.0026)

Efectos secundarios: Las reacciones adversas clasificadas por los términos preferidos según SOC y MedDRA, reportados de cualquier grupo de tratamiento por población de todos los estudios controlados, se presentan en los listados siguientes. La Tabla 8 enumera los efectos secundarios identificados aplicables a ambas indicaciones. La Tabla 9 enumera los efectos secundarios específicos para la indicación que fueron identificados.

Los efectos secundarios están asociados generalmente con el mecanismo de acción farmacológico del etexilato de dabigatrán y representan los eventos asociados de sangrado que pueden presentarse en las diferentes regiones anatómicas y órganos.

En pacientes tratados para la prevención de TEV después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, las incidencias observadas de efectos secundarios del etexilato de dabigatrán estuvieron dentro del rango de la enoxaparina.

Las incidencias observadas de efectos secundarios de etexilato de dabigatrán en pacientes tratados para la prevención de eventos vasculares cerebrales en pacientes con fibrilación auricular estuvieron dentro del rango de la warfarina excepto los trastornos gastrointestinales que aparecieron en una tasa superior en los brazos de etexilato de dabigatrán.

Tabla 8: Efectos secundarios identificados a partir de los estudios de prevención primaria de TEV después de un programa de cirugía ortopédica mayor y la Prevención de EVC tromboembólico y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Trastornos del sistema inmunológico.

Trastornos del sistema nervioso.

Trastornos vasculares.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales.

Trastornos gastrointestinales.

Trastornos hepatobiliares.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo.

Trastornos renales y urinarios.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Lesiones, intoxicaciones y complicación de los procedimientos.

Tabla 9: Efectos secundarios específicos adicionales identificados por indicación.

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor.

Trastornos vasculares.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos.

Procedimientos quirúrgicos y médicos.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Ninguno


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


El uso concomitante de PRADAXAR® con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o la coagulación incluyendo los antagonistas de la vitamina K pueden aumentar notablemente el riesgo de sangrado. (Ver precauciones generales).

El etexilato de dabigatrán y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 en humanos. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas relacionadas con el etexilato de dabigatrán ni con el dabigatrán (ver poblaciones especiales).

Interacciones con la glicoproteína-P:

Inhibidores de la glicoproteína-P: Dabigatrán etexilato es un sustrato para el transportador de flujo de gp- P. La administración concomitante de inhibidores de la Gp-P(por ejemplo, amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol sistémico y claritromicina) se espera que resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán

La administración concomitante de ketoconazol sistémico está contraindicado

Para los otros inhibidores de la gp-P antes mencionados no se requieren ajustes de PRADAXAR® en la indicación de "prevención de accidente cerebrovascular, embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular

Para el uso concomitante de inhibidores de la gp-P y PRADAXAR® en la indicación de "prevención del tromboembolismo venoso (ETV) en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor", por favor consulte la sección "de dosificación y administración" y "poblaciones especiales".

Amiodarona: La exposición al dabigatrán en sujetos sanos incrementó un 1.6 veces (+60%) en presencia de la amiodarona (ver poblaciones especiales).

En los pacientes del estudio RE-LY las concentraciones no se incrementaron más de 14% y no se observó un incremento mayor del riesgo de hemorragia

Verapamil: Cuando PRADAXAR® (150 mg) fue coadministrada con verapamil oral, la Cmax y AUC de dabigatrán aumentaron, aunque la magnitud de este cambio difiere, dependiendo del tiempo de administración y la formulación de verapamil (ver poblaciones especiales).

En los pacientes del estudio RE-LY las concentraciones no se incrementaron más de 21% y no se observó un incremento mayor del riesgo de hemorragia

Quinidina: La exposición al dabigatrán en sujetos sanos aumentó en 1.5 veces (+53%) en presencia de la quinidina (ver “poblaciones especiales”).

Claritromicina: La exposición al dabigatrán en sujetos sanos incrementó en aproximadamente un 19% en presencia de claritromicina, sin preocupación alguna respecto a la seguridad clínica (ver poblaciones especiales).

Ketoconazol: La exposición al dabigatrán aumentó un 2.5 veces (+150%) después de dosis únicas y múltiples de ketoconazol sistémico (ver contraindicaciones y poblaciones especiales).

Sustrato de la glicoproteina-P:

Digoxina: En un estudio realizado con 24 sujetos sanos, cuando PRADAXAR® fue coadministrada con digoxina, no se observaron cambios en la digoxina, ni cambios relevantes clínicos en la exposición al dabigatrán (ver poblaciones especiales).

Inductores de glicoproteína-P: Después de 7 días de tratamiento con 600 mg de rifampicina una vez al día el AUC0-∞ y la Cmax totales de dabigatrán fueron reducidos en un 67% y 66%, respectivamente, en comparación con el tratamiento de referencia.

El uso concomitante con inductores de la gp-P (por ejemplo, rifampicina) reduce la exposición a dabigatrán y debe ser evitado (ver precauciones generales y poblaciones especiales).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Han sido observados algunos cambios no significativos en los niveles de enzimas hepáticas (ver reacciones adversas).


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Fertilidad: No hay datos clínicos disponibles. Los estudios no clínicos de reproducción no mostraron efecto adverso sobre la fertilidad o el desarrollo postnatal del recién nacido

Se realizaron estudios de toxicidad oral aguda en ratas y ratones. En ambas especies, la dosis letal aproximada después de una administración oral única fue superior a 2000 mg/kg. En perros y monos Rhesus, la administración oral de 600 mg/Kg. de etexilato de dabigatrán no indujo ningún cambio toxicológicamente significativo.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas durante un máximo de 26 semanas en ratas y 52 semanas en monos Rhesus, se usaron dosificaciones hasta de 300 mg/Kg. (equivalente a base libre). Habitualmente, estas dosis fueron toleradas notablemente por ambos, ratas y monos Rhesus. Los problemas de sangrado se observaron en asociación con traumatismos (por ejemplo toma de muestras de sangre) durante las primeras 4-6 horas después de la administración y están directamente relacionados con la actividad farmacodinámica del dabigatrán.

Se llevaron a cabo estudios de teratología hasta con 200 mg/Kg. (equivalente a base libre) en ratas y conejos. Se observó un ligero efecto en la morfogénesis de los fetos en ratas a 200 mg/Kg. (equivalente a base libre). No se apreciaron efectos teratogénicos en conejos.

En el estudio de fertilidad en ratas, no se apreciaron hallazgos parenterales notables desde el punto de vista toxicológico.

Con respecto a los parámetros de la camada, una ligera disminución en el cuerpo lúteo y un incremento en la pérdida de pre-implantación llevaron a una reducción en el número medio de implantaciones en el grupo con dosis de 200 mg/Kg. (equivalente a base libre).

Estudios exhaustivos in Vitro e in vivo no revelaron evidencia de un potencial mutagénico.

En los estudios de toxicología de por vida en ratas y ratones, no hubo evidencia de un potencial tumorígeno de dabigatrán hasta dosis máximas de 200 mg/Kg. (equivalente a base libre).


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Vía de administración: Oral.

PRADAXAR® cápsulas debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

No abrir la cápsula.

Adultos:

Prevención de TEV en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor: La dosis recomendada de PRADAXAR® es 220 mg una vez al día administrada en 2 cápsulas de 110 mg. Los pacientes con daño renal moderado presentan un aumento en el riesgo de sangrado, para dichos pacientes, la dosis recomendada de PRADAXAR® es de 150 mg una vez al día, tomada como 2 cápsulas de 75 mg.

Prevención de TEV después de una cirugía de reemplazo de rodilla: el tratamiento con PRADAXAR® deberá iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la finalización de la cirugía con una cápsula única (110 mg) y continuarse con 2 cápsulas de 110mg una vez al día para un total de 10 días. Si no se puede garantizar la hemostasia, se deberá retrasar el inicio del tratamiento. Si no se comienza con el tratamiento el día de la cirugía, entonces éste deberá dar inicio con 2 cápsulas de 110mg una vez al día.

Prevención de TEV después de una cirugía de reemplazo de cadera: el tratamiento con PRADAXAR® deberá iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la finalización de la cirugía con una cápsula única (110 mg) y continuarse con 2 cápsulas de 110mg una vez al día para un total de 28 - 35 días. Si no se puede garantizar la hemostasia, se deberá retrasar el inicio del tratamiento. Si no se comienza con el tratamiento al día de la cirugía, entonces éste deberá dar inicio con 2 cápsulas de 100mg una vez al día.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La dosis diaria recomendada de PRADAXAR® es de 300 mg vía oral, tomada como una cápsula de 150 mg dos veces al día. La terapia debe continuar de por vida.

Niños: PRADAXAR® no ha sido investigado en pacientes menores de 18 años de edad. No se recomienda el tratamiento con PRADAXAR® en niños.

Insuficiencia renal: La función renal debe ser evaluada mediante el cálculo de la depuración de creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con PRADAXAR® para excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, depuración de creatinina <30ml/min) No se cuenta con información para respaldar el uso de PRADAXAR® en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina<30 ml/min). No se recomienda el tratamiento con PRADAXAR® para esta población (ver “Contraindicaciones”)

Mientras este en tratamiento la función renal debe ser evaluada en ciertas situaciones clínicas cuando se sospecha que la función renal podría disminuir o empeorar (como la hipovolemia, la deshidratación, y con ciertas medicaciones concomitantes, etc.)

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml / min) la función renal debe ser evaluada por lo menos una vez al año.

Prevención de TEV en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: La dosis deberá reducirse a 150 mg de PRADAXAR® tomados una vez al día en forma de 2 cápsulas de 75 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min).

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: No se requiere ajuste de dosis. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg vía oral, administrada como una cápsula de 150 mg dos veces al día.

Dabigatrán puede ser dializado; existe experiencia clínica limitada en los estudios clínicos para demostrar la utilidad de esta medida en los estudios clínicos.

Ancianos: Los estudios farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada demuestran un aumento en la exposición al fármaco en pacientes con disminución de la función renal relacionada con la edad. Como la insuficiencia renal puede ser frecuente en los ancianos (> 75 años), la función renal debe ser evaluada mediante el cálculo de la depuración de creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con PRADAXAR® para excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, depuración de creatinina <30 ml / min). La función renal también se debe evaluar al menos una vez al año en los pacientes tratados con PRADAXAR® o con mayor frecuencia como sea necesario en ciertas situaciones clínicas cuando se sospecha que la función renal podría disminuir o empeorar (como la hipovolemia, la deshidratación, y con cierta medicación concomitante, etc.) Véase también la dosis y la administración en pacientes con insuficiencia renal

Prevención de TEV en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: No se requiere ajustar la dosis. Los pacientes deberán ser tratados con 220 mg de PRADAXAR® tomados una vez al día en forma de 2 cápsulas de 110 mg.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los pacientes mayores de 80 años deben ser tratados con una dosis diaria de 220 mg por vía oral administrados como una cápsula de 110 mg dos veces al día

Peso: No se requiere ajustar la dosis.

Uso concomitante de PRADAXAR® con inhibidores potentes de la glicoproteína-P, es decir, amiodarona, quinidina o verapamil:

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: La dosis debe reducirse a 150 mg de PRADAXAR® tomados una vez al día en forma de 2 cápsulas de 75 mg en pacientes que reciben de manera simultánea PRADAXAR® y amiodarona, quinidina o verapamil (ver “Interacciones”).

Se debe evitar iniciar el tratamiento con verapamil en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor y que ya están siendo tratados con PRADAXAR®. También se debe evitar el inicio simultáneo de tratamiento con PRADAXAR® y verapamil.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: No se requiere ajuste de dosis, los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg vía oral, en cápsulas de 150 mg dos veces al día.

Pacientes con riesgo de hemorragia

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La presencia de los siguientes factores pueden aumentar el riesgo de sangrado: por ejemplo, edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml / min), el tratamiento concomitante con fuertes inhibidores de la gp- P (ver "poblaciones especiales"), o sangrado gastrointestinal previo (ver "Advertencias y precauciones especiales") . Para los pacientes con uno o más de uno de estos factores de riesgo, reducir la dosis diaria a 220 mg, administrada como 110 mg dos veces al día de acuerdo al criterio del médico tratante.

Cambio del tratamiento con PRADAXAR® a un anticoagulante parenteral:

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Espere 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de PRADAXAR® a un anticoagulante parenteral.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Espere 12 horas después de la última dosis, antes de cambiar de PRADAXAR® a un anticoagulante parenteral.

Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con PRADAXAR®: PRADAXAR® deberá ser administrada de 0-2 horas antes del momento previsto para la administración de la siguiente dosis de la terapia alternativa, o al momento de la interrupción, en caso de tratamiento continuo (por ejemplo HNF intravenosa).

Cambio de los antagonistas de la Vitamina K a PRADAXAR®:

Prevención de eventos vasculares cerebrales, embolismo sistémico y reducción de mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Se debe suspender el antagonista de la vitamina K. PRADAXAR® puede ser administrada tan pronto como el INR sea <2.0.

Cambio de PRADAXAR® a antagonistas de Vit. K

EL inicio de los AVK debe ajustarse de acuerdo con la depuración de creatinina del paciente de la siguiente manera:

Cardioversión:

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los pacientes pueden permanecer con PRADAXAR® mientras se lleva a cabo la cardioversión.

Si se salta una dosis

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Continúe con las dosis diarias restantes de PRADAXAR® a la misma hora, el día siguiente.

No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales saltadas.

Prevención de EVC, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Una dosis de PRADAXAR® que se olvidó puede todavía tomarse hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. A partir de las 6 horas previas a la siguiente dosis programada, se debe omitir la dosis saltada.

No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales saltadas.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


La sobredosis después de la administración de PRADAXAR®, puede conducir a complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No se dispone de un antídoto específico que contrarreste el efecto farmacodinámico de PRADAXAR®. Las dosis de PRADAXAR® superiores a las recomendadas, exponen al paciente a un aumento en el riesgo de sangrado. La anticoagulación excesiva puede requerir la suspensión de PRADAXAR®. En el caso de complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Dado que el dabigatrán se excreta principalmente por vía renal, se debe mantener una diuresis adecuada.

Se debe iniciar un tratamiento estándar adecuado, por ejemplo hemostasia quirúrgica según se indique y reemplazo del volumen sanguíneo. Además, se debe considerar el uso de sangre fresca o plasma fresco congelado. Puesto que la unión a proteínas es baja, el dabigatrán es dializable, sin embargo existe experiencia clínica limitada en el uso de diálisis en este entorno.

Se pueden considerar los concentrados de complejo de protrombina activada (por ejemplo FEIBA), o Factor VIIa recombinante o concentrados de los factores de coagulación II, IX o X. Existe alguna evidencia experimental para respaldar el papel de estos agentes para revertir el efecto anticoagulante del dabigatrán, aunque todavía no se ha demostrado de manera sistemática su utilidad en entornos clínicos. Se debe considerar la administración de concentrados plaquetarios en los casos donde esté presente la trombocitopenia o se hayan usado fármacos antiplaquetarios de acción prolongada. Todos los tratamientos sintomáticos deben ser administrados a juicio del médico.


PRESENTACIONES:


Caja envase con burbuja con 10, 30 o 60 cápsulas de 75 mg, 110mg o 150mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Envase de burbuja: Consérvese a temperatura no mayor de 25°C y en lugar seco.

Frasco: Consérvese a temperatura no mayor de 25°C y en lugar seco.

Una vez abierto el producto debe utilizarse dentro de los siguientes 30 días.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Literatura exclusiva para médicos.

Dosis, la que el médico señale.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. El frasco contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del envase. Este producto contiene Amarillo No. 6, el cual puede causar reacciones alérgicas.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en Alemania por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein, Alemania
Distribuido por:
Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V.
Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, C.P. 16090.
Delegación Xochimilco, México D.F:
ó
Hecho en Alemania por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss, Alemania
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Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, C.P. 16090.
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55216 Ingelheim am Rhein
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NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 358M2008, SSA IV
113300415D0415/IPPA