La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es padecimiento genético infrecuente del sistema inmunitario que se desarrolla por inmunodeficiencia primaria de la fagocitosis. Se distingue por la incapacidad de destrucción de microorganismos debido a la deficiente producción de anión superóxido y de otras especies reactivas en los fagosomas de los neutrófilos, a pesar de realizar normalmente quimiotaxis, fagocitosis y degranulación.
Incidencia de EGC
EGC tiene incidencia de 1 por 250,000 recién nacidos vivos; 40% de los enfermos se ha registrado en América Latina y en México representa 14% de las inmunodeficiencias primarias. En 70% de los casos la enfermedad está ligada al cromosoma X, en los que la descendencia afectada dependerá del género del progenitor que porta la mutación, mientras que el resto se relaciona con enfermedad genética autosómica recesiva, en la que ambos padres son portadores de la mutación en uno de los dos alelos del cromosoma. Por tanto, hay 50% de probabilidad de que sus hijos sean portadores, mientras que hay riesgo de 25% para hijos que tienen la enfermedad y otro 25% no estarán afectados ni serán portadores.
Mutaciones y EGC
Esta enfermedad es originada principalmente por mutaciones en los genes que codifican 5 de las subunidades de NADPH oxidasa de los neutrófilos y provocan distintos efectos, dependiendo de la proteínas que se encuentran afectadas. Su forma más común es causada por cambios en el gen CYBB que codifica gp91 phox; en 66% de todos los casos es el resultado de mutaciones en el gen gp91phox ligado al cromosoma X (CYBB), seguido por las formas autosómicas recesivas de la enfermedad granulomatosa crónica, con defectos en el gen que codifica para p47phox (NCF-1), que representa 30% de todos los casos. Esto impedirá que NADPH actúe normalmente en la fagocitosis y defensa contra microorganismos como bacterias y hongos, los cuales provocan infecciones y lesiones granulomatosas entre otras manifestaciones clínicas.
Existen mutaciones en 5 subunidades diferentes dentro de los mecanismos en la formación de NADPH oxidasa. La subunidad más afectada es gp91, con 65% de los casos. Algunas de estas unidades también se relacionan con otro tipo de afectaciones, como enfermedad vascular o diabetes por parte de la subunidad gp20, o enfermedad de intestino irritable por la mutación en gp40.
A causa de estas mutaciones, los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen producción deficiente de sustancias que activan el mecanismo de la fagocitosis o que dificultan este proceso, lo cual genera escasa defensa y gran susceptibilidad contra distintos microorganismos comunes como bacterias u hongos que puede llevar a la muerte.
Los microorganismos que más afectan a estos pacientes son bacterias como Staphylococcus, Aspergillus y las especies de Salmonella, seguidos por infecciones micóticas por Candida, así como otros microorganismos, bacterias y parásitos, como Klebsiella, Serratia, Pseudomonas, Acine- tobacter, Nocardia, Streptococcus, Burkholderia, Enterobacter, Giardia, Leishmania, Citrobacter, Actinomyces y Entamoeba.
Pruebas diagnósticas
Un punto prioritario es preguntar acerca de los antecedentes familiares del paciente, sobre todo en los antecedentes familiares de los varones con infecciones graves o inusuales, pues pueden ser clave en el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica, en especial para diferenciar la presentación ligada al cromosoma X o autosómica dominante. También es importante saber si hubo dentro de la línea familiar consanguinidad entre padres, pues esto aumenta el riesgo de trastornos autosómico recesivos. Otro de los factores que deben tomarse en cuenta es si hubo reacción adversa a la vacuna BCG. Los cuadros clínicos de infecciones recurrentes, como abscesos hepáticos por S. aureus, granulomas o infecciones por microorganismos oportunistas pueden llevar también a inferir que se padece la enfermedad; sin embargo, puede haber manifestaciones clínicas en distintos aparatos y sistemas. Con frecuencia se hallan manifestaciones pulmonares, sobre todo cuando se padece neumonía, adenitis supurativa, quistes o abscesos en piel, abscesos en hígado, osteomielitis o sepsis. Por lo general, pueden ser concomitantes con manifestaciones autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico o discoide, púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis, artritis idiopática juvenil, síndrome antifosfolipídico, pericarditis idiopática recurrente, enfermedad inflamatoria intestinal o diabetes mellitus, por lo que se requiere la demostración de la actividad defectuosa de NADPH oxidasa de los neutrófilos por medio de pruebas diagnósticas.
Una de las pruebas con mayor sensibilidad que se considera patrón de referencia es la prueba 123-dihidrorodamina o DHR por medio de citometría de flujo, la cual evaluará la formación de especies reactivas de oxígeno, y la prueba de nitrobluetetrazolium o NBT, que permite valorar colorimétricamente la capacidad de los leucocitos de reducir un colorante.
El diagnóstico diferencial de la enfermedad granulomatosa crónica implica principalmente trastornos asociados con infecciones inusualmente graves, recurrentes y, en particular, las causadas por los patógenos comúnmente asociados con la enfermedad; sin embargo, por lo general es posible diferenciar entre estos padecimientos y la enfermedad granulomatosa crónica cuando todo el cuadro clínico se examina.
Tratamiento de EGC
Una vez que se ha detectado la enfermedad, es recomendable que se inicie terapia profiláctica contra las infecciones que pueden llegar a tener estos pacientes. El tratamiento es la combinación de trimetoprima/sulfametoxazol e itraconazol, los cuales inducen reducción significativa en las tasas y la gravedad de las infecciones; sin embargo, no pueden evitar la aparición de éstas. Algunos pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad a trimetoprima/sulfametoxazol, por lo que una alternativa es cambiar el tratamiento inicial a cefalosporinas o quinolonas en conjunto con itraconazol; en caso de alguna reacción adversa contra el antifúngico, se prescribirá posaconazol o variconazol.
En pacientes con enfermedad ligada al cromosoma X causada por mutaciones en la subunidad gp91phox de la NADPH oxidasa, la integración dirigida de un transgén gp91phox incrementa aproximadamente 15% la actividad oxidasa NADPH; además, puede ser ampliamente aplicable a la corrección de otras enfermedades monogénicas.
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